2型糖尿病合并睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者的骨代謝變化

賈釗，胡希鑒，朱亦堃，武彩琴，靳晶

(山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)即多原因作用致使患者在睡眠時(shí)反復(fù)出現(xiàn)低通氣和呼吸中斷，引起間歇性血氧分壓及血氧飽和度下降，伴高碳酸血癥以及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，進(jìn)而出現(xiàn)全身多系統(tǒng)病理生理改變。已有研究表明，阻塞性睡眠呼吸暫停是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，特別多見于成年后起病的糖尿病患者，據(jù)報(bào)道合并有阻塞性睡眠呼吸暫停的患者約占77%。美國(guó)于2011年公布的糖尿病綜合治療方案的指南第一次明確了應(yīng)對(duì)糖尿病患者完善多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)篩查，及時(shí)對(duì)可能存在的阻塞性睡眠呼吸暫停行相關(guān)診療措施。近年來有關(guān) 2型糖尿病及阻塞性睡眠呼吸暫停的交互影響的研究越來越受到重視。糖尿病及OSAHS的患者均可出現(xiàn)骨代謝失衡，共同導(dǎo)致骨代謝紊亂的因素如缺氧狀態(tài)下的炎癥因子分泌、氧化應(yīng)激等，本文試通過闡述相關(guān)機(jī)制來對(duì)2型糖尿病合并OSAHS患者的骨代謝變化作一綜述。

1 2型糖尿病與OSAHS相互影響機(jī)制

目前國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明OSAHS是2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。睡眠呼吸紊亂可以影響患者的葡萄糖有效代謝、胰島B細(xì)胞正常的功能及胰島素敏感指數(shù)等。OSAHS患者均有程度不一的胰島素抵抗，臨床特征為空腹胰島素分泌增加、胰島素敏感指數(shù)下降。有數(shù)據(jù)表明，相對(duì)于正常人，輕度 OSAHS患者胰島素敏感性下降約26.7%、中度 OSAHS患者胰島素敏感性下降約36.5%、重度 OSAHS患者胰島素敏感性下降約43.7%[1]。 OSAHS患者碎片化睡眠及間斷性低氧血癥可導(dǎo)致或加重胰島素抵抗，進(jìn)而發(fā)展為2型糖尿病，其可能的機(jī)制有：a)間歇性缺氧。間歇性缺氧狀態(tài)下機(jī)體葡萄糖經(jīng)無氧氧化代謝增加，少量丙酮酸代謝成為乳酸進(jìn)入肝臟維持血糖在正常水平；同時(shí)缺氧也會(huì)造成外周組織胰島素受體敏感性降低，受體內(nèi)酪氨酸激酶活性下降，使葡萄糖的有效利用減少。 Liyori等[2]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將非肥胖的小鼠暴露于模擬OSAHS的間歇性缺氧環(huán)境中，其全身胰島素敏感性下降，肝糖原輸出沒有減少的情況下，肌肉組織對(duì)血清葡萄糖的攝取減少，表明機(jī)體在非超重情況下，間歇性低氧仍可造成胰島素抵抗。b) OSAHS時(shí)發(fā)生的低氧血癥，可短暫但重復(fù)性地刺激中樞和外周化學(xué)感受器，使交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增強(qiáng)，下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂，導(dǎo)致兒茶酚胺、皮質(zhì)醇等升糖激素水平升高，引起胰島素抵抗增強(qiáng)，導(dǎo)致空腹血糖及餐后血糖升高。Oltmanns等[3]實(shí)驗(yàn)證明，將健康受試者置于氧飽和度75%的環(huán)境30min后行高胰島素正葡萄糖鉗夾檢測(cè)，監(jiān)測(cè)維持穩(wěn)定血糖水平所需的葡萄糖濃度，通過測(cè)量?jī)翰璺影泛推べ|(zhì)醇濃度以及心血管參數(shù)來評(píng)估神經(jīng)激素應(yīng)激反應(yīng)。與正常氧濃度環(huán)境內(nèi)人群相比，受試者們?cè)谌毖蹰_始后的150min內(nèi)，葡萄糖注射率顯著下降，心率增快，血漿腎上腺素濃度增加，二者均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明交感神經(jīng)興奮，糖耐量受損。c)睡眠剝奪加重胰島素抵抗。OSAHS患者普遍存在微覺醒，引起睡眠質(zhì)量差、睡眠時(shí)間不足、睡眠過程碎片化等表現(xiàn)，這些因素能夠影響下丘腦-垂體-腎上腺軸，導(dǎo)致機(jī)體糖皮質(zhì)激素水平增加，使胰島β細(xì)胞功能異常，胰島素分泌減少，脂肪動(dòng)員增加，加重胰島素抵抗。Buxton等[4]的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，健康成年男性每晚睡眠時(shí)間為5h，相較于每晚睡眠時(shí)間為10 h時(shí)糖耐量會(huì)減低，胰島素敏感性減低。d)全身性炎性反應(yīng)加重胰島素抵抗。在OSAHS患者長(zhǎng)期處于反復(fù)的間歇性缺氧條件下，NF-κB途徑、低氧誘導(dǎo)因子-1(Hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)等通路激活，體內(nèi)炎癥因子如白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等釋放增加，炎癥因子通過影響脂類代謝、脂聯(lián)素代謝、骨骼肌對(duì)糖類的攝取等加重胰島素抵抗?？傊?，OSAHS可能通過上述機(jī)制引起、加重胰島素抵抗，參與2型糖尿病起病。

反之，近年來有學(xué)者認(rèn)為2型糖尿病誘發(fā)、加重 OSAHS可能與糖尿病神經(jīng)病變、微血管病變、胰島素抵抗、呼吸中樞損傷等有關(guān)。 a)肥胖致使患者咽喉部局部解剖結(jié)構(gòu)及代謝水平改變。2型糖尿病患者中約有80%存在超重或肥胖，兩者有可能通過肥胖相互關(guān)聯(lián)。患者的脂肪組織易在上下頜部堆積，氣道容易受到壓迫，進(jìn)而導(dǎo)致氣道上段狹窄塌陷；此外2型糖尿病患者多為中心型肥胖，存在脂肪異位分寸，腹部脂肪組織堆積，腹部壓力增高，膈肌向頭側(cè)移位致使肺活量下降，當(dāng)患者休息平臥時(shí)，氣道負(fù)荷進(jìn)一步加大，在睡眠期容易發(fā)生氣道阻塞事件。Alam等[5]研究表明，人類內(nèi)臟脂肪組織參與激素分泌及炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，如糖皮質(zhì)激素分泌、IL-6，TNF-α、脂聯(lián)素等，可能干擾胰島素信號(hào)的表達(dá)，下調(diào)PPAR-γ受體的表達(dá)，引起或加重OSAHS。 b)糖尿病神經(jīng)病變及微血管病變可加重呼吸運(yùn)動(dòng)異常。Bottini等[6]的實(shí)驗(yàn)證明，合并有神經(jīng)病變的2型糖尿病患者較無神經(jīng)病變的患者睡眠期間最低血氧含量更低，呼吸暫停指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)更高，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與支配上呼吸道外圍肌肉的自主神經(jīng)受損有關(guān)；Resnick 等[7]研究證明，糖尿病神經(jīng)病變可能與呼吸中樞功能紊亂有關(guān)；kabitz等[8]實(shí)驗(yàn)證明糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變與患者呼吸神經(jīng)肌肉功能損害有關(guān)；高血糖的糖毒性可導(dǎo)致腦細(xì)胞缺氧，損害呼吸中樞，進(jìn)而作用于呼吸運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)。 T2DM常見并發(fā)癥包括腦出血、腦動(dòng)脈硬化、腦梗死，均會(huì)損傷延髓內(nèi)呼吸中樞，使機(jī)體對(duì)于呼吸運(yùn)動(dòng)的調(diào)控收到影響，誘發(fā)和加重OSAHS。

2 2型糖尿病合并OSAHS對(duì)骨骼的作用

近年來大量研究表明2型糖尿病與OSAHS均可導(dǎo)致骨代謝失衡，這兩種疾病引起骨質(zhì)疏松或其他骨病的作用機(jī)制既相互獨(dú)立，又相互聯(lián)系?？赡芘c以下機(jī)制有關(guān)。

2.1 高血糖對(duì)骨代謝的影響 2型糖尿病高血糖對(duì)于骨代謝的影響，可能通過以下機(jī)制實(shí)現(xiàn)：a)高血糖對(duì)破骨細(xì)胞的作用：在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)+高脂飲食的糖尿病大鼠模型中，可見大鼠體內(nèi)破骨細(xì)胞樣細(xì)胞數(shù)量增多，破骨細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子，例如TNF、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，MCSF)、核因子κB受體活化因子配體(receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A(vascular endothelial growth factor A，VEGFA)等表達(dá)升高，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化[9-11]。b)高血糖對(duì)成骨細(xì)胞的影響：最近一項(xiàng)體外研究表明，高血糖一方面能夠顯著抑制成骨細(xì)胞樣 MG-63細(xì)胞的生長(zhǎng)，降低骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG) mRNA表達(dá)；另一方面改變成骨細(xì)胞骨礦化進(jìn)程，表達(dá)多種成骨細(xì)胞相關(guān)標(biāo)記物，如 runt-相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子-2(runt-related transcription factor 2，RunX-2)、1型膠原蛋白等，降低人骨肉瘤細(xì)胞MG-63對(duì)甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)和活性維生素D的反應(yīng)性[12]，使過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ)、抵抗素mRNA表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)骨髓脂肪聚集，使骨髓內(nèi)成骨細(xì)胞優(yōu)勢(shì)性轉(zhuǎn)變?yōu)橹炯?xì)胞優(yōu)勢(shì)性，使得骨髓內(nèi)分化成熟的成骨細(xì)胞數(shù)量減少，影響骨形成[13，14]。c)晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycationend end products，AGEs)對(duì)骨代謝的影響：AGEs是過量的糖和蛋白質(zhì)結(jié)合的產(chǎn)物。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)AGEs增加與骨密度和骨強(qiáng)度呈負(fù)相關(guān)[15，16]。與破骨細(xì)胞表面的非酶糖化終產(chǎn)物受體結(jié)合，介導(dǎo)產(chǎn)生IL-1、IL-6、TNF等，這些物質(zhì)可刺激破骨細(xì)胞，使骨表面吸收陷窩的面積擴(kuò)大，數(shù)目增加，破骨增強(qiáng)；AGEs使骨膠原糖基化，對(duì)生長(zhǎng)因子促骨原始細(xì)胞分化有負(fù)面影響，成骨作用受損。

2.2 低氧血癥對(duì)骨代謝影響 低氧血癥一方面能夠作用于成骨細(xì)胞的增殖、凋亡，同時(shí)可以誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的生成，參與破骨細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)[17-18]。研究表明，慢性缺氧能夠抑制成骨細(xì)胞分化，促進(jìn)破骨細(xì)胞活性，從而加快骨吸收[19-20]。反復(fù)發(fā)作低氧血癥會(huì)導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，產(chǎn)生過多的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，進(jìn)而對(duì)骨代謝產(chǎn)出不利影響[21]。此外，OSAHS患者大部分存在炎癥介質(zhì)如IL-6、TNF-α和 C反應(yīng)蛋白(C-Reactive protein，CRP)分泌增多的現(xiàn)象，這也是骨量丟失的重要危險(xiǎn)因素之一。因長(zhǎng)期低氧血癥所致酸中毒及炎癥反應(yīng)，也對(duì)骨骼造成不良影響。在動(dòng)物模型中，酸中毒可激活破骨細(xì)胞，抑制骨礦鹽沉積[22-23]。缺氧環(huán)境對(duì)骨細(xì)胞有較明顯影響，低氧血癥促進(jìn)小鼠成骨細(xì)胞分化為骨細(xì)胞[24]，降低大鼠骨硬化蛋白表達(dá)[25]。在人類中，炎癥與骨折有關(guān)[26-27]。在阻塞性睡眠呼吸暫?；颊咧谐霈F(xiàn)的間歇性夜間缺氧會(huì)導(dǎo)致骨骼表面局部的反復(fù)性的缺血損傷，炎癥因子釋放增加，酸性微環(huán)境形成。

2.3 交感神經(jīng)對(duì)骨代謝的影響 2型糖尿病合并OSAHS患者常有交感神經(jīng)興奮性增加。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可見小鼠成骨細(xì)胞上表達(dá)腎上腺素能受體，長(zhǎng)期緩慢的超出生理濃度的去甲腎上腺素能物質(zhì)通過抑制骨形成和增加骨吸收導(dǎo)致骨量丟失[28]。在慢性應(yīng)激中，神經(jīng)肽-Y(neuropeptide Y，NPY)的釋放能夠抑制促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)和兒茶酚胺來保護(hù)骨骼，而正常生理情況下NPY則有很強(qiáng)的相反的效果，因此，交感神經(jīng)興奮性對(duì)骨質(zhì)的影響可能取決于它的病程長(zhǎng)短。當(dāng)交感神經(jīng)興奮性較低時(shí)，骨標(biāo)志物值常常達(dá)到頂峰。OSAHS的交感神經(jīng)張力可能會(huì)擾亂正常的夜間骨重塑高峰，從而導(dǎo)致骨結(jié)構(gòu)、密度和強(qiáng)度均受到影響。

2.4 NF-κB通路的激活 2型糖尿病合并OSAHS患者缺氧狀態(tài)增強(qiáng)了機(jī)體的氧化應(yīng)激，可激活骨保護(hù)素/核因子κB受體激活因子/核因子κB受體活化因子配體(OPG/RANK/RANKL)通路，這是破骨細(xì)胞分化中的一個(gè)重要信號(hào)傳導(dǎo)通路。OPG和RANKL結(jié)構(gòu)相似，均為RANK的配體，能夠競(jìng)爭(zhēng)性的與RANK結(jié)合，調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的活性；RANKL與破骨細(xì)胞表面的RANK結(jié)合后，最終可以促進(jìn)破骨細(xì)胞的活化；而OPG與RANK結(jié)合能夠抑制破骨細(xì)胞的分化和成熟。黃海濤等[29]認(rèn)為，當(dāng)體內(nèi)氧自由基增多時(shí)會(huì)引起RANKLE表達(dá)增多，OPG表達(dá)減少，從而是促進(jìn)破骨細(xì)胞分化、成熟，最終造成骨組織損傷。在模擬缺氧環(huán)境下的小鼠，氧化應(yīng)激與骨吸收增高、骨量減少有關(guān)。Melhus等[30-33]認(rèn)為低抗氧化水平與骨質(zhì)疏松癥和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

3 2型糖尿病合并OSAHS的干預(yù)治療

3.1 胰島素強(qiáng)化降糖治療 楊歡等[34]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在對(duì)2型糖尿病合并OSAHS的患者采用胰島素強(qiáng)化降糖治療(諾R+諾N)4周后，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組患者的呼吸暫停及紊亂指數(shù)有所降低，特別是在超重的人群中，改善更為明顯。可能的原因是胰島素強(qiáng)化治療后迅速將血糖水平控制在達(dá)標(biāo)水平，減少了高血糖的毒性作用，阻斷2型糖尿病與OSAHS之間相互作用的共同通路，呼吸暫停及呼吸紊亂得以改善。本實(shí)驗(yàn)樣本量較小，臨床上胰島素強(qiáng)化降糖治療對(duì)改善OSAHS患者的呼吸功能的療效仍需進(jìn)一步證實(shí)。

3.2 口服藥降糖治療 服用噻唑烷二酮類降糖藥的患者骨折概率明顯高于對(duì)照組。糖尿病進(jìn)展試驗(yàn)(adiabetes outcome progression trial，ADOPT)研究顯示，在女性糖尿病患者中，服用羅格列酮發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)是服用二甲雙胍的1.9倍，是服用磺脲類藥物的患者的2.3倍。二甲雙胍則與噻唑烷二酮類相反，可以使成骨細(xì)胞生成增加，促進(jìn)骨骼形成及修復(fù)，發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)有所降低[35]。合并有OSAHS的T2DM患者血糖波動(dòng)較大，使用降糖藥時(shí)應(yīng)規(guī)律監(jiān)測(cè)血糖，避免低血糖反應(yīng)，特別是夜間低血糖時(shí)間的發(fā)生。

3.3 持續(xù)正壓通氣治療(Continuous Positive Airway Pressure，CPAP) CPAP是目前治療中重度OSAHS方案的首選，它的原理是通過氣道內(nèi)持續(xù)正壓送氣，使上呼吸道持續(xù)充盈擴(kuò)張，能夠明顯的改善夜間鼾癥、提升睡眠質(zhì)量、改善睡眠結(jié)構(gòu)、糾正夜間缺氧。對(duì)于CPAP能否改善胰島素抵抗，是否能夠降低糖化血紅蛋白，目前學(xué)界看法并不一致。Dawson等[36]對(duì)OSAHS患者實(shí)行CPAP治療，動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)可見夜間血糖水平及變異性均降低，HbAlc在治療前后無下降；West等[37]進(jìn)行的研究表明，接受CPAP治療組的糖化血紅蛋白和胰島素抵抗情況并沒有得到改善。研究結(jié)果的差異可能與兩組實(shí)驗(yàn)中患者接受治療時(shí)間較短、樣本量較少、觀察時(shí)間較短有關(guān)。

3.4 外科手術(shù)治療改善OSAHS 當(dāng)患者存在先天性的氣道狹窄、鼻甲肥厚、鼻中隔偏曲等生理結(jié)構(gòu)異常時(shí)，在控制血糖的基礎(chǔ)上，可請(qǐng)耳鼻喉科行相關(guān)整形手術(shù)，包括鼻中隔成形術(shù)、懸雍垂顎咽成形術(shù)、Repose系統(tǒng)骨螺釘舌根(骨)懸吊術(shù)等，恢復(fù)正常上氣道結(jié)構(gòu)，達(dá)到緩解病情的目的。

OSAHS是易累及多系統(tǒng)的睡眠呼吸疾病，也是T2DM患者中較為常見的并發(fā)癥之一，近年來在糖尿病的診療過程中越來越受到重視。T2DM合并OSAHS患者骨代謝研究尚未有大規(guī)模系統(tǒng)性臨床研究資料，仍需要不同科室醫(yī)務(wù)人員加深認(rèn)識(shí)，在流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、干預(yù)治療等方面加大合作，進(jìn)行更深層次的研究工作。