缺鐵及補鐵治療對動脈性肺動脈高壓患者影響的研究進展

禹雪，柳志紅，羅勤，趙智慧，趙青

鐵是人體必需微量元素之一，含鐵蛋白通過多種途徑參與維持人體正常生理功能，包括氧運輸、線粒體呼吸、中間代謝、DNA合成及修復(fù)等，因此缺鐵能從多個方面影響人體正常功能或參與疾病的發(fā)生發(fā)展［1］。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)缺鐵人口數(shù)量約為40億，其中一半合并貧血，尤其以慢性疾病患者常見［2］。關(guān)于缺鐵的早期研究發(fā)現(xiàn)，不管有無貧血，缺鐵與慢性心力衰竭患者預(yù)后相關(guān)，靜脈內(nèi)補鐵治療能有效改善慢性心力衰竭患者運動耐量、提高存活率［3］。

肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是一種臨床轉(zhuǎn)歸及預(yù)后極差的慢性致死性疾病，近年研究表明，缺鐵在動脈性肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）較常見，缺鐵可導(dǎo)致PAH患者運動耐量降低、預(yù)后不良［4］。本文綜述了鐵穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)機制、缺鐵及補鐵治療對PAH患者的影響，旨在為PAH患者的有效補鐵治療提供參考。

1 PH的診斷及分類

PH是一種由多種原因引起的病理生理綜合征，以肺血管重塑導(dǎo)致肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）持續(xù)升高、右心室后負荷增加導(dǎo)致右心衰竭為主要特征，預(yù)后極差［5］。PH缺乏特異性臨床表現(xiàn)，早期診斷較困難，經(jīng)超聲心動圖檢測右房室瓣峰值反流速度估測肺動脈收縮壓可作為PH初步篩選手段，但存在高估或低估肺動脈壓的可能［6］。右心導(dǎo)管檢查是目前臨床診斷PH的“金標準”，靜息狀態(tài)下右心導(dǎo)管測得平均肺動脈壓≥25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）則定義為PH。

2015年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）/歐洲呼吸學(xué)會（ERS）發(fā)布的PH診療指南［7］中將PH分為5類，分別為PAH、左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓、肺疾病或低氧相關(guān)性肺動脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）及原因未明的多種因素導(dǎo)致的PH，其中以PAH較常見，包括特發(fā)性肺動脈高壓（IPAH）、遺傳性肺動脈高壓（HPAH）、先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓（CHD-PAH）、結(jié)締組織疾病相關(guān)性肺動脈高壓（CTD-PAH）等。

2 鐵穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)機制

鐵穩(wěn)態(tài)對于維持機體各器官正常功能具有重要作用，生理狀態(tài)下機體通過調(diào)節(jié)鐵的攝入、循環(huán)利用、鐵轉(zhuǎn)運、鐵儲存而維持鐵穩(wěn)態(tài)，缺鐵或鐵負荷過重均會對機體產(chǎn)生一定損傷［8-9］。正常人體鐵含量約為4 g［10］，食物是主要的外源性鐵來源，大部分鐵在十二指腸和空腸上段腸上皮細胞頂端膜以Fe2+形式吸收，繼而通過基底膜上鐵轉(zhuǎn)運蛋白將腸道吸收的Fe2+轉(zhuǎn)出細胞外，并在銅藍蛋白作用下被氧化為Fe3+［11-12］。轉(zhuǎn)鐵蛋白（TF）含有與Fe3+具有高度親和力的兩個位點，而與TF結(jié)合的Fe3+稱為血清鐵［13］，因此腸上皮細胞轉(zhuǎn)出的Fe2+最終以血清鐵的形式進入體循環(huán)進行合成利用及貯存。正常認為每天新生約2×1011個紅細胞，平均壽命為120 d，而約有65%的鐵用于紅細胞生成［14］；血清鐵與紅細胞表面轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TFR1）結(jié)合后以內(nèi)吞形式進入紅細胞，繼而參與血紅蛋白的合成［15］。研究表明，人體每天飲食來源的鐵攝入量為1～2 mg，并經(jīng)由上皮細胞代謝、頭發(fā)脫落、月經(jīng)、汗液等丟失殆盡，因此通過飲食攝入的鐵并不能滿足紅細胞生成對鐵的需求量（20～25 mg），鐵的回收利用就顯得尤為重要［16-17］。肝、脾中單核-巨噬細胞通過吞噬衰老紅細胞而將鐵從含鐵血紅素中釋放處理，繼而進行循環(huán)利用［18］，如合成血紅蛋白、肌紅蛋白等；此外，還有一小部分以鐵蛋白的形式貯存于細胞內(nèi)［19］，機體缺鐵時，細胞內(nèi)貯存鐵能再次進入循環(huán)利用以維持機體鐵穩(wěn)態(tài)。

3 缺鐵的代謝指標與鐵調(diào)素

臨床上常用的鐵代謝指標包括TF、血清鐵、不飽和鐵結(jié)合力、總鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）、鐵蛋白，其中TF負責(zé)轉(zhuǎn)運鐵，血清鐵是指與TF結(jié)合的Fe3+，不飽和鐵結(jié)合力指未與Fe3+結(jié)合的TF對外源性鐵的結(jié)合能力，血清鐵與不飽和鐵結(jié)合力合稱為總鐵結(jié)合力，血清鐵占總鐵結(jié)合力的百分比即為TSAT，鐵蛋白可反映細胞鐵貯存量，但也有很少一部分鐵蛋白存在于血清中［20］。研究表明，機體缺鐵時血清鐵、TSAT、鐵蛋白降低，TF、不飽和鐵結(jié)合力、總鐵結(jié)合力升高，而由于血清鐵和鐵蛋白易受多種因素影響，因此臨床多將不易受炎癥及慢性疾病影響的TSAT和TF作為機體鐵代謝的參考指標［21］。

鐵調(diào)素是由肝臟分泌的鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)因子，在調(diào)節(jié)機體鐵穩(wěn)態(tài)中具有關(guān)鍵作用［22］。研究表明，鐵調(diào)素主要通過與哺乳動物細胞唯一的鐵輸出蛋白—鐵轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合而使其內(nèi)化、降解，但高水平的鐵調(diào)素可導(dǎo)致細胞內(nèi)鐵轉(zhuǎn)出功能損傷并引發(fā)一系列不良后果［23］：首先，腸道吸收的鐵不能進入循環(huán)利用，導(dǎo)致腸上皮細胞中的鐵隨糞便而流失；其次，肝細胞和巨噬細胞鐵轉(zhuǎn)運蛋白降解導(dǎo)致細胞內(nèi)貯存鐵不能進入循環(huán)利用，可造成血清鐵降低及細胞內(nèi)鐵超負荷，繼而引起過氧化反應(yīng)等。生理條件下，鐵調(diào)素通過抑制腸道吸收鐵及細胞中貯存鐵的釋放而降低血清鐵水平，其表達水平與血清鐵含量、細胞中鐵貯存量、紅細胞生成、炎癥及低氧等有關(guān)［24］，缺鐵、紅細胞生成增加及低氧均可抑制鐵調(diào)素的表達，通過增加腸道鐵吸收和貯存鐵的釋放而增加血清鐵水平，而鐵過多、炎癥則可促進鐵調(diào)素的表達［25］。

4 缺鐵對PAH患者的影響

研究表明，PAH患者缺鐵發(fā)生率較高，2015年歐洲心臟病學(xué)會/歐洲呼吸病學(xué)會（ESC/ERS）發(fā)布的PH診療指南［7］首次提出對缺鐵的PAH患者進行鐵替代治療，此后補鐵治療逐漸應(yīng)用于PAH患者。

RUITER等［26］進行的一項調(diào)查結(jié)果顯示，IPAH患者缺鐵發(fā)生率約為43%（30/70），鐵代謝指標與6分鐘步行距離、右心導(dǎo)管所測的血流動力學(xué)指標相關(guān)，缺鐵的IPAH患者6分鐘步行距離〔（390±138）m〕明顯短于非缺鐵的IPAH患者〔（460±143）m〕（P＜0.05）；18例缺鐵的IPAH患者采用口服鐵劑治療4周后僅有8例患者鐵蛋白輕度升高，研究者分析認為，升高的鐵調(diào)素降低了IPAH患者腸道鐵吸收率，因而口服鐵劑治療效果不明顯。SOON等［4］進行的一項調(diào)查結(jié)果顯示，絕經(jīng)前女性IPAH患者缺鐵發(fā)生率（50%）高于CTEPH患者（8%）（P＜0.05），絕經(jīng)后女性IPAH患者缺鐵發(fā)病率（14%）高于CTEPH患者（6%）（P=0.16），男性IPAH患者缺鐵發(fā)生率（28%）高于CTEPH患者（2%）（P=0.002），表明IPAH患者缺鐵發(fā)生風(fēng)險較CTEPH患者高；HPAH患者缺鐵發(fā)生率約為60%。RHODES等［27］研究結(jié)果顯示，IPAH患者缺鐵發(fā)生率約為63%（62/98），且缺鐵與IPAH嚴重程度和預(yù)后有關(guān)。RUITER等［28］研究結(jié)果顯示，發(fā)生PAH的系統(tǒng)性硬化癥患者缺鐵發(fā)生率（46.1%）高于未發(fā)生PAH者（16.4%）（P＜0.001），6分鐘步行距離短于未發(fā)生PAH者，心肺運動峰值功率低于未發(fā)生PAH者（P＜0.01），提示發(fā)生PAH的系統(tǒng)性硬化癥患者缺鐵發(fā)生率較高，運動耐量降低伴缺鐵者運動耐量進一步降低；發(fā)生PAH的系統(tǒng)性硬化癥患者中伴缺鐵者4年生存率低于不伴缺鐵者〔HR=0.34，95%CI（0.14，0.82），P＜0.05〕，提示發(fā)生PAH并伴缺鐵的系統(tǒng)性硬化癥患者存活率較低。RUITER等［28］研究還發(fā)現(xiàn)，IPAH患者血液循環(huán)中鐵調(diào)素水平明顯升高，與RUITER等［26］研究結(jié)果一致。

目前，是PAH導(dǎo)致缺鐵的發(fā)生還是缺鐵參與了PH的發(fā)生發(fā)展尚不明確。研究表明，PAH可通過多種旁路上調(diào)鐵調(diào)素的表達，進而導(dǎo)致缺鐵［29］；骨形成蛋白-6/蠕蟲果蠅母抗同源蛋白（BMP-6/SMAD）信號通路在調(diào)節(jié)鐵調(diào)素表達方面具有重要作用，BMP-6基因突變或敲除該基因可導(dǎo)致鐵調(diào)素缺乏和血色素沉著?。?0］；約70%的HPAH患者、20%的IPAH患者存在骨形成蛋白受體-2基因突變，繼而導(dǎo)致骨形成蛋白受體-2表達降低并通過某種未知旁路增強BMP-6/SMAD信號通路，誘導(dǎo)鐵調(diào)素的表達［31-32］，這在一定程度上可以解釋PAH患者的缺鐵機制。此外，PAH患者的慢性炎性狀態(tài)還可導(dǎo)致血漿白介素6（IL-6）水平升高，并通過IL-6/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激活轉(zhuǎn)錄因子3（STAT-3）通路誘導(dǎo)鐵調(diào)素的表達［33-34］。

5 補鐵治療對PAH患者的影響

大量臨床試驗表明，補鐵治療可有效改善慢性心力衰竭伴缺鐵患者運動耐量、心功能及預(yù)后［35-36］，但目前關(guān)于補鐵治療對PAH患者的影響研究報道尚不多見。VIETHEN等［37］進行的一項開放性非隨機非對照臨床試驗結(jié)果顯示，20例伴缺鐵的PAH患者經(jīng)靜脈補鐵治療2個月后缺鐵狀況明顯改善，血清鐵水平由（5.7±0.4）μmol/L升高到（11.1±1.1）μmol/L，TSAT由（7.5±0.7）%升高到（19.3±2.3）%，鐵蛋白含量由（29.3±6.3）μg/L升高到（145.2±25.4）μg/L，6分鐘步行距離由（346.5±28.3）m升高到（374.0±25.5）m（P＜0.05）；20例不伴缺鐵的PAH患者未給予靜脈補鐵治療，2個月后6分鐘步行距離為（389.9±25.3）m，與治療前的（379.6±26.2）m相比無明顯差異（P＞0.05），表明合理的補鐵治療能有效改善伴缺鐵的PAH患者缺鐵狀況及運動耐量。

HOWARD等［38］進行的一項Ⅱ期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉臨床試驗將60例IPAH患者按照1:1比例進行隨機分配，分別接受12周的鐵劑羧甲基三氧化二鐵注射液和安慰劑治療，之后兩組進行交叉試驗，結(jié)果顯示治療12周后采用鐵劑羧甲基三氧化二鐵注射液治療的患者右心導(dǎo)管測得的肺血管阻力明顯降低，表明鐵劑羧甲基三氧化二鐵注射液可在一定程度上降低IPAH患者肺血管阻力，但仍需進一步行Ⅲ期臨床試驗證實。

6 小結(jié)

鐵穩(wěn)態(tài)對于維持機體正常生理功能具有重要作用，缺鐵在PAH患者中較常見，且缺鐵與PAH患者運動耐量下降、病情嚴重程度及預(yù)后密切相關(guān)；鐵調(diào)素作為鐵穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子參與了缺鐵的發(fā)生，補鐵治療可改善PAH患者運動耐量、心功能及預(yù)后，但目前關(guān)于補鐵治療對PAH患者影響的文獻報道較少，且缺乏PAH患者補鐵治療安全性的相關(guān)研究，有待于今后進一步深入研究。