氟伐他汀聯(lián)合貝那普利對老年慢性心力衰竭患者的影響

王芙蕊，牛炳英，李博，武江濤，黃曉莉

慢性心力衰竭是多種心臟疾病的終末期表現(xiàn)，主要由心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力降低所致，常見臨床表現(xiàn)有呼吸困難、乏力、體液潴留等［1］，老年人群高發(fā)［2］。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）是目前各國心力衰竭相關(guān)指南推薦的治療心力衰竭的首選（基礎(chǔ)）藥物之一，也是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較充分的抗心力衰竭藥物，對無ACEI禁忌證的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低的慢性心力衰竭患者建議終身服用ACEI（Ⅰ類推薦）［3-4］。貝那普利屬典型ACEI，臨床應(yīng)用較為廣泛。

對于慢性心力衰竭患者而言，他汀類藥物目前被認(rèn)為是有爭議、正在研究或療效尚不能肯定的藥物［5］。CORONA試驗(yàn)和GISSI-HF試驗(yàn)結(jié)果顯示，他汀類藥物治療慢性心力衰竭的療效均為中性結(jié)果，因此《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》［3］不推薦他汀類藥物治療慢性心力衰竭。近年研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭患者存在脂代謝異常，因此關(guān)于他汀類藥物對慢性心力衰竭的治療作用等成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)［6］。本研究旨在探討氟伐他汀聯(lián)合貝那普利對老年慢性心力衰竭患者的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年2月—2017年1月石家莊市鹿泉人民醫(yī)院收治的老年慢性心力衰竭患者156例，均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》［3］中的慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥65歲；（2）無貝那普利、氟伐他汀治療史或過敏史；（3）入組前2周內(nèi)未接受其他ACEI或他汀類藥物治療；（4）精神、意識正常，能理解醫(yī)護(hù)人員關(guān)于各項(xiàng)測試的解釋并配合完成各項(xiàng)評估。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有ACEI、氯伐他丁禁忌證或過敏史者；（2）伴有血管性水腫者；（3）伴有雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄者；（4）同時(shí)參加其他臨床試驗(yàn)者。所有患者按照就診順序編號，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組78例。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 治療方法 兩組患者均參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》［3］給予標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療，并積極去除或糾正導(dǎo)致心力衰竭加重的誘因，如感染、心肌梗死、心律失常、電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡、貧血、腎功能損傷、鹽過量攝入、過度靜脈補(bǔ)液等；每日檢測體質(zhì)量以評估尿潴留情況并指導(dǎo)利尿劑的應(yīng)用；指導(dǎo)患者調(diào)整生活方式，如限鈉、限水、低脂飲食、戒煙、減重等，適當(dāng)予以心理干預(yù)。對照組患者在上述治療基礎(chǔ)上給予貝那普利（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20000292）治療，初始劑量為5 mg/d，連續(xù)治療1周，若患者無不適則將劑量增加至目標(biāo)劑量（10～20 mg/d）；觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用氟伐他汀鈉膠囊（海正輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20030514）治療，初始劑量20 mg/d，晚餐時(shí)或睡前吞服，之后根據(jù)患者血脂指標(biāo)酌情增加劑量至40 mg/d。兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 6分鐘步行距離 由經(jīng)過培訓(xùn)的經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師記錄兩組患者治療前后6分鐘步行距離。

1.3.2 美國紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級 比較兩組患者治療前后NYHA分級，NYHA分級標(biāo)準(zhǔn)：活動(dòng)不受限、日?；顒?dòng)不引起氣促或心悸為Ⅰ級，活動(dòng)輕度受限、休息時(shí)無癥狀、日?；顒?dòng)可引起明顯氣促或心悸為Ⅱ級，活動(dòng)明顯受限且休息后無緩解、輕于日常活動(dòng)即可引起氣促或心悸為Ⅲ級，任何體力活動(dòng)均可引起氣促或心悸、甚至出現(xiàn)休克為Ⅳ級。

1.3.3 心功能指標(biāo) 分別于治療前后采用GE醫(yī)療全身超聲機(jī)“晶準(zhǔn)E9”（LOGIQ E9 XD Clearn2.0）進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，包括LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）。

1.3.4 血漿同型半胱氨酸（Hcy）、N末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）、瘦素（Leptin）水平 分別于治療前后采集兩組患者清晨空腹靜脈血3 ml并置于抗凝管中，室溫靜置30 min后3 000 r/min離心5 min（離心半徑3 cm），取上層清液并置于-20 ℃環(huán)境下保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測血漿Hcy、NT-proBNP、Leptin水平，試劑盒購自南京建成生物工程研究所，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x ±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 6分鐘步行距離、NYHA分級 治療前后兩組患者6分鐘步行距離及NYHA分級比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

2.2 心功能指標(biāo) 治療前兩組患者LVEF、LVEDD、LVESD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者LVEF高于對照組，LVEDD、LVESD短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 血漿Hcy、NT-proBNP、Leptin水平 治療前兩組患者血漿Hcy、NT-proBNP、Leptin水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血漿Hcy、NT-proBNP、Leptin水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 不良反應(yīng) 治療期間，對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為9.1%，觀察組為11.7%；兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.102，P=0.057，見表5）。

表2 兩組患者治療前后6分鐘步行距離、NYHA分級比較Table 2 Comparison of 6-minute walking distance and NYHA grade between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（x±s）Table 3 Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后血漿Hcy、NT-proBNP、Leptin水平比較（x±s）Table 4 Comparison of plasma levels of Hcy，NT-proBNP and Leptin between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n（%）〕Table 5 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

3 討論

近年研究表明，心肌病理性重構(gòu)是導(dǎo)致慢性心力衰竭的主要原因，并與心肌細(xì)胞凋亡、神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活密切相關(guān)，其中心肌細(xì)胞凋亡主要與急性心肌梗死、重癥心肌炎等導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺氧缺血有關(guān)［7］，神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活主要由腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮所致。因此，慢性心力衰竭的治療應(yīng)以抑制心肌細(xì)胞凋亡、神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活為主，以有效抑制心肌病理性重構(gòu)，臨床以藥物治療為主，其中ACEI應(yīng)用較廣泛。貝那普利屬典型ACEI，可有效抑制RAAS，減少血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ的轉(zhuǎn)化，擴(kuò)張血管，降低血壓，減輕患者心臟液體潴留所致心室負(fù)荷加重，穩(wěn)定心率，抑制左心室肥厚，最終有效降低慢性心力衰竭患者病死率與住院率［8-9］。

近年研究發(fā)現(xiàn)，冠心病、高血壓是慢性心力衰竭的主要危險(xiǎn)因素［10］，而冠心病、高血壓與血脂代謝異常、動(dòng)脈粥樣硬化等密切相關(guān)。他汀類藥物可通過降脂、抗炎等機(jī)制穩(wěn)定粥樣硬化斑塊，是臨床治療冠心病、高血壓的重要藥物。氟伐他汀是一種羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，可通過競爭性抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶轉(zhuǎn)化為3-甲基-3，5-二羥戊酸而阻斷膽固醇合成途徑，繼而有效抑制內(nèi)源性膽固醇合成、降低肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量、刺激低密度脂蛋白受體合成、提高低密度脂蛋白微粒攝取能力，最終降低總膽固醇。

本研究結(jié)果顯示，治療前后兩組患者6分鐘步行距離及NYHA分級間無差異，表明氟伐他汀聯(lián)合貝那普利對老年慢性心力衰竭患者運(yùn)動(dòng)耐量及心力衰竭嚴(yán)重程度的改善作用有限；治療后觀察組患者LVEF高于對照組，LVEDD、LVESD短于對照組，表明氟伐他汀聯(lián)合貝那普利可有效改善老年慢性心力衰竭患者心功能，增強(qiáng)患者心臟泵血功能，與既往研究結(jié)果一致［11］；治療后觀察組患者血漿Hcy、NT-proBNP、Leptin水平低于對照組，表明氟伐他汀聯(lián)合貝那普利可有效降低老年慢性心力衰竭患者血漿Hcy、NT-proBNP、Leptin水平，分析其原因與氟伐他汀可有效降低肝臟合成膽固醇含量、調(diào)節(jié)血脂代謝、增強(qiáng)RAAS穩(wěn)定性、抑制交感神經(jīng)興奮有關(guān)［12］。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無差異，表明氟伐他汀未增加老年慢性心力衰竭患者代謝負(fù)擔(dān)，安全性較高。

綜上所述，氟伐他汀聯(lián)合貝那普利對老年慢性心力衰竭患者運(yùn)動(dòng)耐量及心力衰竭嚴(yán)重程度的改善作用有限，但可有效改善患者心功能，降低血漿Hcy、NT-proBNP、Leptin水平，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用；本研究為單中心研究且樣本量較小，代表性有限，結(jié)果結(jié)論仍有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。