孟魯司特治療支氣管擴(kuò)張癥急性期患者的臨床療效及其對(duì)氣道炎性反應(yīng)的影響

聶曉紅，周玲，谷琴，熊沿

支氣管擴(kuò)張癥是一種以反復(fù)咳嗽、咳膿痰、咯血為主要臨床表現(xiàn)的慢性支氣管破壞性疾病，主要由支氣管-肺臟反復(fù)感染及支氣管阻塞所致，臨床主要采用引流痰液、抗生素、祛痰藥及支氣管擴(kuò)張劑等治療［1-2］。既往研究表明，中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)及細(xì)胞因子在支氣管擴(kuò)張癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，故抗炎治療受到臨床廣泛關(guān)注［3］，其中吸入皮質(zhì)激素、長(zhǎng)期使用小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療支氣管擴(kuò)張癥的研究報(bào)道較多［3-4］。白三烯是一種強(qiáng)效的炎性遞質(zhì)，在氣道炎性反應(yīng)、哮喘發(fā)作中具有關(guān)鍵作用，目前白三烯受體調(diào)節(jié)劑已廣泛用于治療支氣管哮喘。本研究旨在觀察孟魯司特治療支氣管擴(kuò)張癥急性期患者的臨床療效，并探討其對(duì)氣道炎性反應(yīng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月—2016年9月在成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院·核工業(yè)四一六醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院治療的支氣管擴(kuò)張癥急性期患者84例，均有明確的支氣管擴(kuò)張癥病史或肺部高分辨率CT（HRCT）診斷為支氣管擴(kuò)張癥，且存在咳嗽、痰量增加或性質(zhì)改變、膿痰增加和/或喘息、氣急及發(fā)熱等急性加重表現(xiàn)［5］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器功能不全及腦功能損傷者；（2）合并肺結(jié)核、慢性肺膿腫、肺癌者；（3）合并呼吸衰竭并需長(zhǎng)期行無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣治療者；（4）近1個(gè)月內(nèi)有大咯血者［6］。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組42例。兩組患者性別、年齡及擴(kuò)張類型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1），具有可比性。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予常規(guī)治療，包括吸氧、體位引流、抗感染、祛痰、舒張支氣管、霧化5%高滲鹽水誘導(dǎo)痰等，咯血者給予藥物止血等。試驗(yàn)組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用孟魯司特鈉片（四川大冢制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：131101、150501）治療，10 mg/次，睡前服用，兩組患者均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者臨床療效，治療前后肺功能指標(biāo)、動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、呼出氣一氧化氮（FeNO）及誘導(dǎo)痰炎性細(xì)胞和炎性因子；并觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.1 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：治療后咳嗽、咳膿痰和肺部啰音基本消失，發(fā)熱消退，血常規(guī)檢查結(jié)果恢復(fù)正常，胸部CT檢查顯示炎性病灶吸收；有效：治療后咳嗽明顯減輕、咳痰量明顯減少，黃膿痰消失，發(fā)熱消退，肺部啰音明顯減少，胸部CT檢查顯示炎性病灶部分吸收；無(wú)效：治療后仍有大量膿痰，肺部啰音無(wú)明顯減少，體溫?zé)o明顯下降，胸部CT檢查顯示炎性病灶無(wú)吸收甚至出現(xiàn)惡化［7］。

1.3.2 肺功能指標(biāo) 采用德國(guó)MS-DIFFUSION耶格（Jaeger）肺功能儀檢測(cè)第1秒用力呼氣容積（FEV1）和用力肺活量（FVC），并計(jì)算第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%pred）及FEV1/FVC比值。

1.3.3 動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo) 采用美國(guó)雅培i-STAT300型血?dú)夥治鰞x檢測(cè)動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）和動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。1.3.4 hs-CRP和FeNO 采用BECKMAN COULTER AU2700全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)hs-CRP，試劑盒購(gòu)自北京九強(qiáng)生物技術(shù)有限公司；采用納庫(kù)侖一氧化氮分析儀檢測(cè)FeNO。

1.3.5 誘導(dǎo)痰炎性細(xì)胞和炎性因子 參照高滲鹽水霧化誘導(dǎo)痰炎性細(xì)胞檢測(cè)方法［8］，患者清潔口鼻后經(jīng)超聲霧化吸入5%氯化鈉溶液20 ml，用力咳出氣管深部痰液。收集的痰液在4 ℃冰箱中保存，并于3 h內(nèi)采用4倍體積的0.1%二硫蘇糖醇（美國(guó)Sigma公司生產(chǎn)）處理痰液。取1～2 ml痰液置于潔凈培養(yǎng)皿中，取1 ml痰液置于離心試管中，加入1%二硫蘇糖醇4 ml，渦旋震蕩5 min，4 ℃環(huán)境下2 500 r/min（離心半徑12.5 cm）離心10 min，取上清液并置于-20 ℃冰箱中保存待測(cè)。將合格的痰液在光鏡高倍視野下計(jì)數(shù)中性粒細(xì)胞，并計(jì)算中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)誘導(dǎo)痰白介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平。痰涂片革蘭染色光鏡檢查每低倍鏡視野鱗狀上皮細(xì)胞＜10個(gè)、白細(xì)胞＞25個(gè)或鱗狀上皮細(xì)胞/多形核白細(xì)胞＜1:2.5為合格標(biāo)本［9］，否則需重新留取痰液。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x ±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 兩組患者臨床療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=1.825，P＞0.05，見(jiàn)表 2）。

2.2 肺功能指標(biāo)、動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)及hs-CRP 兩組患者治療前后FEV1%pred、FEV1/FVC比值、PaO2、PaCO2及hs-CRP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表3）。

2.3 FeNO及誘導(dǎo)痰炎性細(xì)胞和炎性因子 兩組患者治療前FeNO及誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)、IL-8、TNF-α比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組患者治療后FeNO及誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、IL-8、TNF-α低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療后誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表4）。

表3 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)、動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)及hs-CRP比較（x±s）Table 3 Comparison of index of pulmonary function，arterial blood-gas analysis results and hs-CRP between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后FeNO及誘導(dǎo)痰炎性細(xì)胞和炎性因子比較（x±s）Table 4 Comparison of FeNO，induced sputum inflammatory cells and cytokines between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者臨床療效比較（例）Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

2.4 不良反應(yīng) 試驗(yàn)組患者對(duì)孟魯司特均能耐受，兩組患者治療期間均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

支氣管擴(kuò)張癥的主要臨床特征是氣道管腔內(nèi)中性粒細(xì)胞募集和肺組織內(nèi)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，炎性反應(yīng)可引起支氣管黏膜腫脹、黏液分泌增多，加重支氣管堵塞；而受損的支氣管黏膜存在纖毛運(yùn)動(dòng)障礙，使分泌的黏液不能有效排出體外；二者均利于細(xì)菌滋生，加重局部感染，形成惡性循環(huán)［10-11］。

孟魯司特是一種口服的白三烯受體拮抗劑，能特異性抑制氣道中半胱氨酰白三烯受體，并競(jìng)爭(zhēng)性地與白三烯受體結(jié)合，進(jìn)而阻斷白三烯的生理效應(yīng)，如抑制氣道炎性細(xì)胞黏附、聚集和增殖，影響細(xì)胞因子和炎性遞質(zhì)釋放，降低氣道高反應(yīng)及減少氣道黏液分泌等，從而有效減輕氣道慢性炎性反應(yīng)［12］。目前有研究結(jié)果顯示，白三烯受體調(diào)節(jié)劑可有效改善支氣管擴(kuò)張癥患者臨床癥狀，減少急性加重入院次數(shù)、痰液量，降低痰液中TNF-α、IL-8水平［13-14］。本研究結(jié)果顯示，兩組患者臨床療效及治療前后FEV1%pred、FEV1/FVC比值、PaO2、PaCO2、hs-CRP間無(wú)差異，提示孟魯司特對(duì)支氣管擴(kuò)張癥急性期患者臨床療效、肺功能、動(dòng)脈血?dú)夥治黾把仔苑磻?yīng)無(wú)明顯影響，與官宇男［7］研究結(jié)果不同，分析原因可能與孟魯司特對(duì)全身炎癥反應(yīng)的抑制作用有限及本研究對(duì)象觀察時(shí)間較短有關(guān)。

FeNO是目前較有應(yīng)用前景的氣道炎性標(biāo)志物之一［15］。翟琳等［16］研究結(jié)果顯示，支氣管擴(kuò)張癥急性期患者FeNO水平明顯升高，且其升高程度與病變范圍有關(guān)。支氣管擴(kuò)張癥屬于慢性氣道炎性疾病，急性加重時(shí)氣道炎性反應(yīng)以急性化膿性感染為主，痰液量增多并呈膿性，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)可在一定程度上反映氣道炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度。肺部IL-8是由肺泡巨噬細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生的具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，故痰液及支氣管肺泡灌洗液IL-8水平可在一定程度上反映氣道炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度，而TNF-α釋放的趨化因子可促進(jìn)IL-8的表達(dá)［17］。既往研究結(jié)果顯示，支氣管擴(kuò)張癥急性期及穩(wěn)定期患者誘導(dǎo)痰TNF-α、IL-8水平均高于健康對(duì)照者［13］。本研究結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組患者FeNO及誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、IL-8、TNF-α低于對(duì)照組，提示孟魯司特能有效減輕支氣管擴(kuò)張癥急性期患者氣道炎性反應(yīng)；但兩組患者治療后中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)間無(wú)差異，究其原因可能與孟魯司特還抑制氣道分泌物中單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞等有關(guān)，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果還顯示，試驗(yàn)組患者對(duì)孟魯司特均能耐受，兩組患者治療期間均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，提示孟魯司特治療支氣管擴(kuò)張癥急性期患者的安全性較高。

綜上所述，孟魯司特對(duì)支氣管擴(kuò)張癥急性期患者的臨床療效、肺功能、動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)等無(wú)明顯改善作用，但其可有效減輕患者氣道炎性反應(yīng)，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。