Warburg效應(yīng)與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系

李程，占克斌

葡萄糖作為一種重要的碳水化合物，不僅是細(xì)胞能量的主要來源，也是生物物質(zhì)合成中重要的供碳單位。在氧氣充足的環(huán)境下，機(jī)體通過吸收葡萄糖在細(xì)胞胞質(zhì)中經(jīng)過一系列糖代謝關(guān)鍵酶的催化生成丙酮酸，丙酮酸進(jìn)入線粒體并產(chǎn)生大量能量，這一過程稱為氧化磷酸化(oxidative phosphorylation，OxPhos)。20世紀(jì)20年代德國科學(xué)家Otto Warburg發(fā)現(xiàn)，在氧供充足的環(huán)境下，腫瘤細(xì)胞能夠大量攝取葡萄糖，但其產(chǎn)生的丙酮酸并不進(jìn)入線粒體內(nèi)氧化磷酸化，而是在細(xì)胞質(zhì)中酵解形成大量乳酸。這一有氧條件下進(jìn)行糖酵解的現(xiàn)象稱為Warburg效應(yīng)，亦稱有氧糖酵解(aerobic glycolysis)[1,2]。Warburg效應(yīng)是一種特有的糖酵解現(xiàn)象，涉及改變多種糖代謝關(guān)鍵酶的表達(dá)模式，調(diào)節(jié)物質(zhì)和能量代謝，并且參與調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路，最終改變細(xì)胞的生理功能[3,4]。在健康狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)糖代謝穩(wěn)態(tài)受到嚴(yán)格調(diào)控，并對(duì)環(huán)境和能量需求的變化作出適當(dāng)反應(yīng)。然而，隨著年齡的增長(zhǎng)，這種調(diào)節(jié)能力逐漸受損。這種損傷導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)年齡相關(guān)性的增加OxPhos，降低Warburg效應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展。因此，關(guān)于神經(jīng)退行性疾病中代謝調(diào)節(jié)酶和代謝途徑的研究可以揭示新的分子治療靶點(diǎn)，有利于糾正體內(nèi)代謝平衡。本文簡(jiǎn)要介紹促進(jìn)Warburg效應(yīng)進(jìn)行的關(guān)鍵調(diào)節(jié)步驟，以及Warburg效應(yīng)與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系。

1 Warburg效應(yīng)

1.1 神經(jīng)系統(tǒng)Warburg效應(yīng)

正常成人大腦中通過Warburg效應(yīng)供能占葡萄糖代謝的10%～12%[5]。但是這個(gè)數(shù)值并不是一成不變的，糖代謝模式隨著年齡的增長(zhǎng)而發(fā)生改變，在新生兒時(shí)期，Warburg效應(yīng)占比超過30%[6]；在成人期，隨著時(shí)間改變Warburg效應(yīng)占比也發(fā)生相應(yīng)的變化，早晨Warburg效應(yīng)占比約為11%，而晚上占比幾乎達(dá)到20%[7]。且Warburg效應(yīng)占比在腦區(qū)的分布也不相同，內(nèi)、外側(cè)頂葉和前額葉皮質(zhì)區(qū)Warburg效應(yīng)顯著升高，而小腦及內(nèi)側(cè)顳葉則明顯偏低[5]，這種年齡及分區(qū)的差異性對(duì)神經(jīng)退行性疾病的研究具有重要意義。

1.2 Warburg效應(yīng)關(guān)鍵調(diào)控酶

Warburg效應(yīng)受多種關(guān)鍵酶調(diào)控，不同調(diào)控酶對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮不同作用。第一個(gè)限速酶是將葡萄糖轉(zhuǎn)入細(xì)胞膜內(nèi)的葡萄糖轉(zhuǎn)移酶家族（the Glut-transport-family，Glut），在人體內(nèi)有14種不同類型的Glut，它們各自有特定的葡萄糖親和力。其中Glut-1和Glut-3在哺乳動(dòng)物大腦中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的胰島素敏感性穩(wěn)態(tài)中起重要作用。Glut-1主要表達(dá)于星形膠質(zhì)細(xì)胞和形成血腦屏障的毛細(xì)血管內(nèi)皮，而Glut-3是主要的神經(jīng)元葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體[8]。阿爾茨海默癥(Alzheimer‘s disease，AD)患者腦組織中Glut-1和Glut-3的表達(dá)被證實(shí)明顯下降[9]。當(dāng)葡萄糖通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后，在己糖激酶-2(hexokinase-2,Hk-2)作用下形成6-磷酸葡萄糖(glucose-6-phosphate，G6P)[10]。HK-2具有調(diào)控細(xì)胞增殖，拮抗線粒體損傷，調(diào)節(jié)自噬等作用[11]。有研究指出在AD患者及AD轉(zhuǎn)基因小鼠中HK-2的表達(dá)明顯下調(diào)，且其與線粒體外膜上的孔隙型電壓依賴型陰離子通道(pore-like voltage-dependent anion channel，VDAC)解離增加，導(dǎo)致VDAC及凋亡因子釋放增加[12]，VDAC的增加可加劇線粒體及突觸可塑性的損傷，加速AD的進(jìn)展[13]。丙酮酸激酶(pyruvate kinase)是Warburg效應(yīng)中糖酵解的最終代謝酶，它催化磷酸烯醇式丙酮(phosphoenolpyruvate，PEP)生成丙酮酸以及釋放ATP[14]，它有4種常見的同工酶，在腦組織中M2型丙酮酸激酶(pyruvate kinase M2,Pkm2)存在最多[15]，研究發(fā)現(xiàn)Pkm2可拮抗氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞凋亡，延緩衰老，減少活性氧（ROS）的釋放[16]，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控缺氧誘導(dǎo)因子1 α(hypoxia inducible factor 1α，Hif1α)的表達(dá)，因此調(diào)控Pkm2上調(diào)Warburg效應(yīng)是治療神經(jīng)退行性疾病可行性靶點(diǎn)。糖代謝類型選擇的關(guān)鍵是丙酮酸脫氫酶激酶(pyruvate dehydrogenase kinase，Pdk)調(diào)控丙酮酸的去向。Pdk1能夠在多個(gè)位點(diǎn)磷酸化丙酮酸脫氫酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）從而使其失活，抑制丙酮酸在線粒體中的氧化從而促進(jìn)反應(yīng)向Warburg效應(yīng)方向進(jìn)行[17]，Pdk2/Pdk4涉及痛性糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生機(jī)制[18]。Warburg反應(yīng)最后一步是增加乳酸脫氫酶A(lactate dehydrogenase A，Ldha)的表達(dá)使得丙酮酸生成乳酸這一可逆反應(yīng)傾向乳酸生成方向，最終堆積大量乳酸[19]。

1.3 Warburg效應(yīng)調(diào)節(jié)通路

無翅基因（Wingless/Int，WNT)信號(hào)通路在胚胎期主要作用于神經(jīng)發(fā)育，而在成人期則參與維持神經(jīng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，具有調(diào)節(jié)突觸可塑性及突觸功能的作用。Wnt信號(hào)通路從細(xì)胞外到細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)途徑為:Wnt蛋白，Wnt受體蛋白，β-連環(huán)蛋白（β-catenin），APC復(fù)合蛋白（一種是GSK-3β激酶，另一種是axin或conductin），Lef/Tcf轉(zhuǎn)錄因子家族等。WNT/β-catenin通路障礙涉及多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生[20,21]。WNT/β-catenin通路上調(diào)PDK1,下調(diào)PDH，促進(jìn)糖代謝向Warburg反應(yīng)方向進(jìn)行。且上調(diào)WNT/β-catenin通路，能夠激活磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI3k)/蛋白激酶 B(protein kinase B，Akt)通路，穩(wěn)定Hif1α的表達(dá)[22]，Hif1α具有上調(diào)Glut1、Glut3、HK2、Pkm2、LDHA等多種糖酵解關(guān)鍵酶的表達(dá)作用，因此，細(xì)胞在有氧條件下才能激活糖酵解[23]。Hif1α本身也具有抗β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積保護(hù)神經(jīng)作用[24]。

繼8月哈弗F系發(fā)布，9月哈弗F5入市后，11月6日晚，哈弗F7在上海以《蒙面唱將》的節(jié)目形式發(fā)布上市。作為哈弗F系旗艦車型，AI智能網(wǎng)聯(lián)SUV—哈弗F7推出1.5GDIT、2.0GDIT兩種版本，共6款車型，官方指導(dǎo)價(jià)10.9萬元到14.9萬元。

1.4 乳酸代謝流

乳酸是腦細(xì)胞的能量基礎(chǔ)，但因血液中的乳酸無法通過血腦屏障，致使血液中的乳酸在腦內(nèi)無法起作用[25]。腦內(nèi)的乳酸主要依靠星形膠質(zhì)細(xì)胞通過Warburg效應(yīng)產(chǎn)生堆積，再向周圍神經(jīng)元釋放，形成乳酸代謝流[26]。乳酸的積聚具有以下益處：①乳酸形成過程中產(chǎn)生NAD+，維持NADH/NAD+氧化還原平衡，并促進(jìn)糖酵解和生物合成的進(jìn)行。②能量從線粒體呼吸鏈轉(zhuǎn)移到乳酸堆積減少ROS的生成和防止氧化應(yīng)激引起的神經(jīng)元凋亡。③目前越來越多的證據(jù)表明乳酸是腦內(nèi)一個(gè)新穎的信號(hào)分子[27]。它可通過促進(jìn)神經(jīng)元突觸可塑性相關(guān)基因(如Egr-1、c-FOS、Arc、C/EBP)的表達(dá)而改善突觸可塑性[28]，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生[29]。乳酸的釋放可以促進(jìn)長(zhǎng)時(shí)程記憶的形成[30,31]。

2 Warburg效應(yīng)與神經(jīng)系統(tǒng)

2.1 Warburg效應(yīng)與突觸

葡萄糖代謝中OxPhos比Warburg效應(yīng)產(chǎn)生的ATP多15倍。盡管如此，有氧糖酵解仍是大腦中普遍存在的代謝途徑。大量實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，這一途徑為大腦的發(fā)育發(fā)展提供了必要的分子基礎(chǔ)。Warburg效應(yīng)是出生后腦神經(jīng)早期發(fā)育的主要代謝途徑，參與軸突伸長(zhǎng)、突觸發(fā)生和髓鞘化過程[32]。此外，Warburg效應(yīng)在成年期提供生物分子對(duì)神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)組成部分的突觸和更新的活動(dòng)相關(guān)的變化。OxPhos主要存在于樹突棘上，而Warburg效應(yīng)主要在胞質(zhì)中進(jìn)行，于突觸而言是更重要的能量來源。Warburg效應(yīng)介導(dǎo)了突觸活動(dòng)的增加,促進(jìn)線粒體穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)保護(hù)[32]。能量代謝的缺陷可導(dǎo)致突觸傳遞相關(guān)的離子梯度的維持和恢復(fù)障礙。

2.2 Warburg效應(yīng)與衰老

細(xì)胞內(nèi)呼吸作用產(chǎn)生的ROS損傷了線粒體被認(rèn)為是衰老的關(guān)鍵促進(jìn)因素，線粒體損傷是細(xì)胞衰老的標(biāo)志，促進(jìn)了神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展。在AD患者中，Aβ寡聚物可以在線粒體基質(zhì)內(nèi)聚集，以阻礙電子傳遞，引起氧自由基增加，導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加細(xì)胞凋亡。而Warburg效應(yīng)可減少ROS的產(chǎn)生[33]，且有證據(jù)表明Warburg效應(yīng)通過改善代謝及氧化應(yīng)激延長(zhǎng)腦部壽命[34]，這對(duì)于神經(jīng)退行性疾病及神經(jīng)元的損傷具有重要保護(hù)作用。

3 Warburg效應(yīng)與神經(jīng)退行性疾病

3.1 Warburg效應(yīng)與AD

AD是一種認(rèn)知相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病,有文獻(xiàn)表明散發(fā)形式的AD是一種年齡相關(guān)的代謝損傷性疾病[35,36]。除經(jīng)典的Aβ沉積（一種神經(jīng)元-中樞機(jī)制）假說外，近期有研究提出逆Warburg效應(yīng)（一種神經(jīng)元-星型膠質(zhì)細(xì)胞機(jī)制）假說。該假說理論認(rèn)為：大腦能量代謝既存在于神經(jīng)元也存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，神經(jīng)元因缺乏糖酵解相關(guān)調(diào)節(jié)酶，僅能依靠OxPhos進(jìn)行糖代謝；而星形膠質(zhì)細(xì)胞則通過上調(diào)Warburg效應(yīng)釋放乳酸進(jìn)行代謝。因此當(dāng)一些神經(jīng)元的線粒體功能受損時(shí)，能量的需求將增加，這將導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞中的Warburg效應(yīng)增加，這種糖代謝的重編程使乳酸產(chǎn)物增加堆積，接下來未受損的神經(jīng)元消耗堆積的乳酸上調(diào)OxPhos供給能量，這個(gè)過程稱為逆Warburg效應(yīng)。病理性衰老誘發(fā)能量代謝失衡，而這種失衡上調(diào)了神經(jīng)元中OxPhos，其誘發(fā)的氧化應(yīng)激增加損傷了神經(jīng)元中的線粒體，造成供能障礙，營(yíng)養(yǎng)短缺，神經(jīng)元凋亡，最終造成癡呆。比較Aβ學(xué)說及逆Warburg效應(yīng)學(xué)說在AD疾病過程中差異：①神經(jīng)元選擇易損性：Aβ學(xué)說認(rèn)為神經(jīng)元損傷歸因于Aβ的毒性作用，對(duì)于各種類型的神經(jīng)元而言這種毒性作用均是隨機(jī)非選擇性的，這與AD發(fā)生的神經(jīng)元選擇易損性是相悖的；但逆Warburg效應(yīng)學(xué)說認(rèn)為代償性上調(diào)OxPhos致氧化應(yīng)激增加損傷神經(jīng)元，其易損性依賴于神經(jīng)元對(duì)能量代謝的需求，從內(nèi)嗅皮質(zhì)到齒狀回、錐體細(xì)胞的能量需求更大，所以更具有易損性，從而表現(xiàn)為神經(jīng)元選擇易損性。②年齡特異性發(fā)病率：Aβ學(xué)說認(rèn)為AD是基因遺傳病，年齡被認(rèn)為是達(dá)到一定毒性濃度所需的時(shí)間，該病的年齡特異性由人口種群及環(huán)境因素等影響遺傳結(jié)構(gòu)而決定，所以其年齡特異性發(fā)病率呈鐘型分布；而逆Warburg效應(yīng)認(rèn)為散發(fā)型AD是一種由線粒體損傷增加的代謝性疾病，年齡在這種模型中是通過增加分子功能紊亂，損傷分子保真度，以及降低代謝率致病，因此該年齡特異性發(fā)病率呈指數(shù)上升符合AD年齡特異性發(fā)病率分布趨勢(shì)。③逆癌癥發(fā)?。毫餍胁W(xué)上癌癥與AD年齡發(fā)病率具有類似的統(tǒng)計(jì)學(xué)分布，在生物學(xué)上，癌癥與AD糖代謝相關(guān)酶表現(xiàn)為同向調(diào)節(jié)，而二者具有反向的代謝效應(yīng)，那么診斷這兩種疾病的概率為負(fù)相關(guān)。雖然Aβ學(xué)說在生物學(xué)上與逆癌癥發(fā)病率一致，但在流行病發(fā)病分布趨勢(shì)上不一致；而逆Warburg效應(yīng)學(xué)說在這兩方面卻是一致的。逆Warburg效應(yīng)學(xué)說的提出為AD的治療提出了新思路：①通過不同的治療方法上調(diào)Warburg效應(yīng)，如：通過激活星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的離子通道型谷氨酸受體被證實(shí)能上調(diào)糖酵解增加乳酸[37]；抑制增加Warburg效應(yīng)的星型膠質(zhì)細(xì)胞中的脯氨酸羥化酶能夠上調(diào)Warburg效應(yīng)中關(guān)鍵酶，及穩(wěn)定Hif1α的表達(dá)[38]；生酮飲食可促進(jìn)乳酸生成且被證實(shí)對(duì)AD治療有改善作用[39]。②調(diào)節(jié)ROS：體內(nèi)過高或過低的ROS均有害，過高的ROS可通過上調(diào)抗氧化酶來調(diào)節(jié)，ROS過低時(shí)治療的重點(diǎn)是維持ROS，而不是一味降低ROS。

3.2 Warburg效應(yīng)與肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）

ALS是在脊髓前角和大腦皮質(zhì)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元萎縮的退行性神經(jīng)病變。這些神經(jīng)元的功能障礙和過早凋亡引起痙攣、反射亢進(jìn)、肌肉萎縮和全身麻痹。ALS患者及ALS老鼠模型中WNT/β-catenin通路被證實(shí)明顯上調(diào)，Warburg效應(yīng)關(guān)鍵酶Pdk，LDHA的表達(dá)亦明顯增加，在這些因素下Warburg效應(yīng)明顯上調(diào)，Warburg效應(yīng)的上調(diào)抑制了OxPhos[40]。ALS患者表現(xiàn)這種糖代謝的異常，且有證據(jù)表明能量代謝異常促進(jìn)了ALS的進(jìn)展[41]。20%的家族遺傳發(fā)病的ALS患者存在抗氧化酶SOD1基因的突變，在能量代謝異常的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞中，過表達(dá)突變的SOD1基因(如G39A-SOD1)，這種基因突變導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞選擇性凋亡[42]。正常的SOD1通過增加葡萄糖代謝，協(xié)調(diào)促進(jìn)抗氧化應(yīng)激和氨基酸消耗/ER應(yīng)激的代謝重編程。在突變的SOD1的存在下，該重編程無法啟動(dòng)并轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性。這種細(xì)胞毒性可造成線粒體功能障礙，這種缺陷限制了ATP對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織和肌肉的供能，這種能量代謝的失衡加速了ALS疾病進(jìn)展[43]。因此，以WNT/β-catenin通路作為潛在治療靶點(diǎn)是治療ALS的新思路。

3.3 Warburg效應(yīng)與亨廷頓病(Huntington's disease,HD)

HD是一種罕見的漸進(jìn)性神經(jīng)退行性疾病，伴有不自主運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)遲緩、僵硬、肌張力障礙、認(rèn)知障礙、抑郁、易怒和其他精神癥狀[44]。這種疾病是由擴(kuò)張重復(fù)的CAG序列在外顯子1的亨廷頓基因編碼亨廷頓蛋白(Htt)。亨廷頓基因突變(mHtt)涉及多種細(xì)胞功能障礙，特別是線粒體功能的障礙[45]。在重復(fù)CAG序列作用下ATP/ADP比的明顯下降[46]，表明在HD疾病進(jìn)展中OxPhos的降低，轉(zhuǎn)化為Warburg效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)HD患者中PI3K/Akt通路激活上調(diào)，調(diào)節(jié)參與糖代謝的蛋白質(zhì)的表達(dá)[47]，PI3K/Akt通路的激活增加了YAC128小鼠及HD患者的乳酸/丙酮酸比例[48,49]，上調(diào)了Warburg效應(yīng)。這種能量代謝障礙加速了細(xì)胞凋亡，加快了HD病程發(fā)展。因此，抑制PI3K/Akt通路是治療HD的新思路。

4 總結(jié)

雖然近年來已在一些神經(jīng)退行性疾病的分子機(jī)制方面取得一定進(jìn)展，但是對(duì)于很多神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制目前仍不明確。在神經(jīng)發(fā)育過程中Warburg效應(yīng)的異常往往和認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)功能等退行性疾病密切相關(guān)，因此在神經(jīng)退行性疾病中對(duì)Warburg效應(yīng)的研究有助于了解這些疾病的發(fā)病機(jī)制。此外，作為腫瘤的一個(gè)標(biāo)志，Warburg效應(yīng)對(duì)于星形膠質(zhì)細(xì)胞癌、腦膜瘤等神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的治療和研究也非常重要?？傊?，了解神經(jīng)退行性疾病中的Warburg效應(yīng)有助于揭示神經(jīng)退行性疾病的病理機(jī)制，對(duì)代謝紊亂相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的研究及防治具有重要意義。

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