基因確診肯尼迪病1例

趙志剛，李潤輝

（沈陽醫(yī)學院附屬中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 沈陽 110024）

患者，男，54歲，以“漸進性雙下肢無力3年，加重伴言語不清2年”為主訴于2017年2月28日入院。患者于3年前無明顯誘因自覺雙下肢無力，走路有踩棉花感，蹲起費力，之后上述癥狀逐漸加重，蹲起困難，尚能走路，可自理。2年前患者出現(xiàn)言語不清，能聽懂他人問話，能正確回答，偶有飲水嗆咳。于當?shù)蒯t(yī)院就診，行心肌酶譜檢測示：肌酸激酶（CK）略高于正常，肌電圖檢查不除外肌源性損害，未系統(tǒng)治療。為求進一步診治來我院就診。患者曾確診過梅毒，并按醫(yī)囑治療（具體不詳），否認其他疾病史。已婚，無子女。其表兄于50歲前亦出現(xiàn)過類似癥狀，表現(xiàn)為雙下肢無力，肌肉萎縮，未診治，現(xiàn)尚可行走。

查體：神清，言語不清，構音障礙，問答合理，雙側瞳孔等大正圓，雙眼球各方向運動充分，無面癱，雙側面部肌肉輕度萎縮，軟腭上舉有力，伸舌居中，可見舌肌萎縮及肌束震顫；雙上肢肌力基本正常，雙下肢肌力Ⅳ級，四肢肌張力基本正常；雙上肢輕度肌肉萎縮，雙下肢肌肉萎縮，未見肌束震顫（自訴平素有肉跳感覺）。雙側感覺對稱正常。四肢腱反射減弱，以雙下肢明顯，肱二頭肌、肱三頭肌腱反射減弱。男性乳房發(fā)育。

實驗室檢查：心肌酶譜：CK 728 U/L（40～200 U/L），肌酸激酶同工酶（CK-MB）27 U/L（0～25 U/L），乳酸脫氫酶（LDH）166 U/L（120～250 U/L）?？崭寡?.36mmol/L（3.9～6.11mmol/L），糖化血紅蛋白6.1%（4%～6%）。梅毒血清TPPA試驗（+），梅毒快速血漿反應素（-）。性激素：正常。

影像學檢查：頭部MRI：雙側腦室旁白質(zhì)小缺血灶；雙側腦室輕度擴張。頸椎MRI：C3-6間盤突出，頸椎退行性變。腰椎MRI：L4-S1間盤突出，雙側腰大肌改變。肺CT：雙肺間質(zhì)性改變；雙肺局限性肺氣腫；心包積液（少量）；雙側胸膜局限性增厚。

腰椎穿刺：腦脊液壓力150 mmH2O；無色透明；蛋白定性（-）；細胞數(shù)：紅細胞0，白細胞2×106/L。生化：蛋白 0.22 g/L；糖 3.2 mmol/L；氯 125 mmol/L；墨汁染色（-）；結核桿菌涂片（-）；腫瘤細胞（-）。心臟及肝、膽、脾、胰、雙腎超聲未見明顯異常。肌電圖：（1）左右腓總神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度正常；左右脛神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度正常，遠端潛伏期延長；（2）左脛后神經(jīng)感覺神經(jīng)誘發(fā)電位未引出；左右腓腸神經(jīng)、右腓淺神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導速度減慢；右尺神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導速度減慢；右正中神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導速度正常。

基因檢測：Xq11-12雄激素受體（AR）基因第一外顯子的CAG片段重復次數(shù)為48次。

該患者診斷為肯尼迪?。↘ennedy's disease，KD），并給予甲鈷胺、維生素B1、B12等營養(yǎng)神經(jīng)治療，給予康復訓練，治療效果不佳，囑其定期隨訪。

討論 KD也稱做脊髓延髓肌肉萎縮癥（spinaland bulbarmuscular atrophy，SBMA），是一種少見的X染色體連鎖隱性遺傳的下運動神經(jīng)元變性疾病，其發(fā)病率為1/50 000～1/40 000。KD最早是由 Kennedy［1］在 1968 年提出的。1991 年，La Spada等［2］提出其病因是由位于Xq11-12區(qū)域的雄激素受體（AR）基因的第一個外顯子N′端的一段CAG重復序列數(shù)目異常增多所致。新的歐洲神經(jīng)科學聯(lián)合會指南將患者CAG重復序列數(shù)目≥35次定為診斷KD的依據(jù)［3］。

KD的發(fā)病機制尚未明確，但大量的動物實驗和臨床試驗證實，KD的致病主要在于配體依賴的AR毒性作用，AR蛋白只有與配體睪酮結合后才能異位至核內(nèi)，導致其在核內(nèi)積聚，最終因其降解異常及毒性作用導致神經(jīng)元變性死亡。因脊髓和腦干的運動神經(jīng)元細胞中高表達睪酮代謝酶（5α還原酶），該酶可以降低睪酮轉變?yōu)楣δ苄孕奂に亍p氫睪酮，從而導致睪酮積聚，與AR結合后導致運動神經(jīng)元變性死亡，這也是KD主要累及運動神經(jīng)元的原因［4］。

KD的臨床特征：核心癥狀為四肢及延髓肌群的進行性肌無力、肌肉萎縮，以及雄激素功能低下，進展緩慢，發(fā)病年齡多在40～50歲。一般首發(fā)癥狀多為下肢近端肌無力和萎縮，約6.7%的KD患者在起病時損傷延髓下運動神經(jīng)元［5］，約三分之一的患者在疾病的進展中出現(xiàn)延髓下運動神經(jīng)元損傷［6-8］，表現(xiàn)為吞咽障礙、構音障礙、舌肌萎縮。而雄激素功能低下的癥狀，則表現(xiàn)為男性乳房發(fā)育、勃起功能障礙等。結合本例患者的臨床表現(xiàn)、基因檢測結果、實驗室檢查：CK及雄激素升高、肌電圖示神經(jīng)源性損害等可基本確診為KD。另有報道說明部分KD患者合并血糖異常［9-10］，本例患者空腹血糖亦升高。

在臨床中，KD應主要與肌萎縮側索硬化（ALS）、脊肌萎縮癥（SMA）、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。–IDP）、頸椎病或腰椎病相鑒別。ALS患者上下運動神經(jīng)元同時受累，表現(xiàn)為肌無力、肌萎縮和椎體束征。SMA為常染色體隱性遺傳病，可通過基因檢測鑒別。CIDP的腰穿結果多伴有腦脊液蛋白-細胞分離。頸椎病或腰椎病的肌萎縮常局限于上肢或下肢，無延髓麻痹癥狀，CT或MRI有助于鑒別。該患者既往有明確的梅毒病史并經(jīng)過治療，盡管患者有踩棉花感等類似于脊髓癆后索或周圍神經(jīng)受累的表現(xiàn)，但不支持點更多：（1）腰穿基本正常。（2）梅毒少有選擇性地累及下運動神經(jīng)元。（3）其表兄出現(xiàn)類似癥狀不能用梅毒解釋。（4）SBMA也可以累及周圍神經(jīng)，故可排除。

目前關于KD的治療尚無有效的方法。有研究顯示使用亮丙瑞林可通過抑制KD的病理過程來延緩患者運動功能的惡化［11］。江子楊等［12］的研究表明ASC-J9很有希望成為治療KD的一種新藥物。有學者提出肌肉導向療法也可能成為KD的有效治療方法［13］。未來，隨著人們對KD發(fā)病機制研究的不斷深入，相信將會有大量的藥物出現(xiàn)，對KD的治療產(chǎn)生全新的突破，為患者帶來福音。

［1］ Kennedy WR，Alter M，Sung JH.Progressive proximal spinal and bulbarmuscular atrophy of late onset.A sex-linked recessive trait［J］.Neurology，1968，18（7）：671-680.

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