消化道類癌的診治進(jìn)展

王飛，武健

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院胃腸外科，安徽 蕪湖 241001）

類癌（carcinoid）是一種生長(zhǎng)緩慢的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，在組織學(xué)上似癌的形態(tài)，但生長(zhǎng)緩慢，較少轉(zhuǎn)移，故又被稱為類癌瘤（carcinoid tumors）［1］。因其能分泌多種肽類和生物胺（如5-HT、組胺、緩激肽等），常能引起類癌綜合征，臨床表現(xiàn)與生物學(xué)特性因其發(fā)生部位而異。消化道是類癌的好發(fā)部位，近年來(lái)出現(xiàn)將其改稱為胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastrointestinalneuroendocrine neoplasms，GI-NENs）的趨勢(shì)，類癌作為GI-NENs的同義詞，仍被應(yīng)用［2］。近年來(lái)，類癌的發(fā)病率逐年升高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，人群中類癌的發(fā)病率為（1～4）/10萬(wàn)人［3］。從傳統(tǒng)的手術(shù)治療，到目前的內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD），消化道類癌的診治水平得到了顯著提高，本文就近年來(lái)消化道類癌的診治進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 消化道類癌的分類

消化道類癌可發(fā)生于消化道的各個(gè)部位，尤其以闌尾、直腸、回腸好發(fā)。當(dāng)前根據(jù)類癌的發(fā)生部位，可將類癌分為胃類癌、小腸類癌、結(jié)直腸類癌、闌尾類癌、胰腺類癌等；根據(jù)類癌的組織學(xué)特征，可將類癌分為典型類癌和非典型類癌［4］；根據(jù)分化程度的不同，可將消化道類癌分為高分化、中分化、低分化；根據(jù)是否具有激素綜合征的臨床表現(xiàn)，可將類癌分為功能性類癌和非功能性類癌［5］。

2 消化道類癌的診斷

目前消化道類癌的診斷主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡、病理學(xué)及免疫組化檢查。

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 對(duì)于考慮消化道類癌的患者，實(shí)驗(yàn)室檢查能為診斷消化道類癌提供重要依據(jù)。對(duì)于診斷消化道類癌最有意義的實(shí)驗(yàn)室檢查主要包括嗜鉻粒蛋白A（CgA）和5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）的檢測(cè)。CgA和5-HIAA水平也可以監(jiān)測(cè)消化道類癌的治療效果，并且可以預(yù)測(cè)患者的預(yù)后［6］。此外，對(duì)于不同的研究人群，CgA的靈敏度范圍為60%～90%，特異性＜50%，且在不同測(cè)定方法中CgA水平存在著一定的差異，因此CgA水平診斷類癌尚存在一定的局限性［7］。5-HIAA是一種血清素代謝產(chǎn)物，在尿液中排泄。在正常受試者中，大約有1%的膳食色氨酸轉(zhuǎn)化為5-羥色胺，然后代謝成5-HIAA。在類癌綜合征患者中，色氨酸轉(zhuǎn)化的5-羥色胺可以增加大約70%，導(dǎo)致尿5-HIAA排泄增加［8］。對(duì)于分泌激素的有癥狀的類癌患者，特殊的生化檢查如血清鈣、甲狀腺功能檢測(cè)（TFTs）、甲狀旁腺素（甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白）、降鈣素、催乳素、AFP、β-HCG等對(duì)診斷具有重要意義［9］。

2.2 影像學(xué)檢查 消化道類癌的影像學(xué)檢查具有多樣性。普通的消化道造影檢查能發(fā)現(xiàn)一些類癌伴有潰瘍的病變組織，其在X線上表現(xiàn)為充盈缺損及龕影。全腹部CT平掃和增強(qiáng)也能對(duì)類癌的診斷提供重要的參考價(jià)值，類癌在CT上表現(xiàn)多樣，往往缺乏特征性征象，可僅僅表現(xiàn)為局部增厚或軟組織腫塊影。對(duì)于早期類癌，CT平掃的平均敏感性為73%，對(duì)于類癌伴肝轉(zhuǎn)移患者，CT的敏感性為80%，肝轉(zhuǎn)移和肝外轉(zhuǎn)移的CT敏感性為75%［10］。CT能明確類癌分期，有助于治療方式的選擇。與腹部CT檢查比較，腹部MRI檢查對(duì)發(fā)現(xiàn)類癌伴肝轉(zhuǎn)移患者具有更高的敏感性和特異性。Dromain等［11］通過(guò)對(duì)64例類癌患者中40例肝轉(zhuǎn)移患者的研究發(fā)現(xiàn)，MRI較CT在發(fā)現(xiàn)類癌伴肝轉(zhuǎn)移患者上更具有優(yōu)勢(shì)。對(duì)于一些CT較難定性的病灶，MRI檢查有利于進(jìn)一步定性診斷。近年來(lái)，隨著DWI的應(yīng)用發(fā)展，DWI已廣泛應(yīng)用于腹部疾病的診斷，此外還可以判斷腫瘤的治療效果［12］。腹部超聲不適用于胃腸道或者腸系膜病變的檢查，現(xiàn)主要應(yīng)用于較固定的實(shí)質(zhì)臟器，如胰腺、肝臟類癌的檢出［13］。生長(zhǎng)抑素受體閃爍成像（somatostatin receptor scintigraphy，SRS）等新技術(shù)也逐漸用于類癌的檢查中［14］。正電子發(fā)射顯像（Positron Emission Tomography，PET）已經(jīng)成為核醫(yī)學(xué)中主要的成像方法之一，采用正電子發(fā)射體68Ga標(biāo)記各種生長(zhǎng)抑素類似物對(duì)于類癌的敏感度及特異性較高，對(duì)于類癌的早期發(fā)現(xiàn)具有重要意義［15］。

2.3 內(nèi)鏡檢查 隨著診療技術(shù)的進(jìn)步與內(nèi)鏡的發(fā)展，超聲內(nèi)鏡（EUS）、膠囊內(nèi)鏡（VCE）、NBI、雙氣囊或單氣囊小腸鏡（DBE/SBE）、共聚焦顯微內(nèi)鏡（CLE）等新型內(nèi)鏡方法或技術(shù)逐漸用于類癌的診斷中。常規(guī)的內(nèi)鏡及活檢有助于早期識(shí)別和診斷類癌，應(yīng)用于消化道類癌最多的內(nèi)鏡診斷方法是超聲內(nèi)鏡，較傳統(tǒng)的內(nèi)鏡檢查相比，超聲內(nèi)鏡對(duì)一些表面光滑平整的類癌的診斷更具有優(yōu)勢(shì)。超聲內(nèi)鏡有助于確定類癌浸潤(rùn)深度及局部淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移等，以此可明確類癌的分期，有助于手術(shù)方式的選擇。術(shù)前使用超聲內(nèi)鏡檢查也可同時(shí)判斷內(nèi)鏡下切除病變組織的可行性，從而避免不必要的外科手術(shù)治療［16］。小腸鏡雖然能檢出部分位于上段空腸的病變，但對(duì)整個(gè)小腸的檢查存在不足，此時(shí)可應(yīng)用膠囊內(nèi)鏡。膠囊內(nèi)鏡能彌補(bǔ)普通小腸鏡的缺陷，對(duì)于小腸疾病具有較好的診斷價(jià)值，對(duì)于診斷小腸腫瘤具有較高的敏感性［15］。因此對(duì)于小腸的類癌患者，選用膠囊內(nèi)鏡作為診斷方法也是可行的。

2.4 病理學(xué)檢查及免疫組化 病理學(xué)檢查及免疫組化是確診消化道類癌的方法。病理學(xué)診斷主要依據(jù)典型類癌具有的以下4 項(xiàng)特征［17］；（1）類癌的形態(tài)學(xué)依據(jù)；（2）核分裂象＜2/10 HPF，（3）缺少壞疽；（4）直徑≤0.5 cm；非典型類癌具有以下3項(xiàng)特征：（1）類癌的形態(tài)學(xué)依據(jù)；（2）核分裂象≥ 2/10 HPF，同時(shí)＜10/10 HPF；（3）區(qū)域性凝固性壞疽。對(duì)于有些類癌，如胃類癌，其內(nèi)鏡表現(xiàn)及臨床表現(xiàn)往往酷似胃癌，內(nèi)鏡檢查無(wú)法明確診斷，此時(shí)內(nèi)鏡活檢才是確診方法。類癌在光學(xué)顯微鏡下可見為圓形、卵圓形或多角型細(xì)胞，胞漿較豐富，染色質(zhì)分布均勻，核分裂象少，無(wú)明顯核仁，癌細(xì)胞呈島嶼樣、小梁狀、腺樣、條索樣、菊型團(tuán)樣、未分化型或混合型排列，部分類癌細(xì)胞成嗜銀染色［18］。Ki-67是反映細(xì)胞增殖的核抗原，與體內(nèi)多種腫瘤的組織分化及轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)有關(guān)，其反映腫瘤的預(yù)后［19］。Ki-67可通過(guò)免疫組化方法測(cè)得，國(guó)內(nèi)外對(duì)于Ki-67在消化道類癌的研究不多，Grimaldi等［20］研究表明，在直腸類癌的患者中，Ki-67水平與其預(yù)后密切相關(guān)，因此可通過(guò)免疫組化方法測(cè)得Ki-67水平作為判斷類癌預(yù)后的指標(biāo)。

3 治療

3.1 手術(shù)治療 由于類癌對(duì)放化療不敏感，手術(shù)

是消化道類癌根治的主要治療方法。手術(shù)多用于直徑大于2 cm的類癌，手術(shù)方式與消化道類癌的發(fā)病部位有關(guān)。手術(shù)方法可分為3類［21］：以姑息性切除為主要目的手術(shù)；區(qū)域性或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性外科手術(shù)；以解除患者臨床癥狀為主的手術(shù)。然而，根治性手術(shù)通常是不可行的，因?yàn)橛幸话氲幕颊咴诿鞔_診斷時(shí)，已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移性疾病，在這些患者中，往往需行姑息性手術(shù)切除或切除原發(fā)腫瘤，但是腫瘤的位置及其是否侵犯周圍組織對(duì)于治療方案的選擇同樣具有重要的參考意義。通常至少90%的腫瘤切除需要達(dá)到癥狀控制，這可能會(huì)減少生物活性物質(zhì)的分泌［22］。然而，大約60%的患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的癥狀，其5年生存率或局部或區(qū)域轉(zhuǎn)移率可達(dá)35%～80%［23］。Coan等［24］通過(guò)對(duì)4 853例轉(zhuǎn)移性類癌患者中的33%的患者行手術(shù)治療，19%行原發(fā)灶切除術(shù)，6%行轉(zhuǎn)移灶切除，8%行原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移性同時(shí)性切除；研究發(fā)現(xiàn)沒有手術(shù)的患者的5年生存率為5%，行原發(fā)灶切除術(shù)或行轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的5年生存率為28%，同時(shí)行原發(fā)灶切除及轉(zhuǎn)移灶切除的5年生存率為46%。由此可見，對(duì)于轉(zhuǎn)移性消化道類癌，手術(shù)切除能夠明顯延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。根據(jù)2016年中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識(shí)，對(duì)于伴有肝臟轉(zhuǎn)移的消化道類癌的治療，若為單葉或者局限性肝轉(zhuǎn)移患者，可行局限性切除術(shù)，若存在明顯手術(shù)禁忌證，可行射頻消融術(shù)（RFA）或TACE術(shù)；對(duì)于雙葉復(fù)雜的肝轉(zhuǎn)移患者，則可分期行肝切除術(shù)，若存在明顯手術(shù)禁忌證，則可行TACE治療；對(duì)于彌漫的肝轉(zhuǎn)移類癌患者，可使用SSA（IFN）等化療，或使用舒尼替尼、依維莫司、PRRT等藥物；對(duì)于特殊篩選的患者，有條件者可行肝移植術(shù)［25］。

3.2 內(nèi)鏡治療 近年來(lái)，消化道類癌的內(nèi)鏡治療發(fā)展迅速。從傳統(tǒng)的普通圈套器電切術(shù)到新近的內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)（EMR）、內(nèi)鏡下多環(huán)套扎黏膜切除術(shù)（EMR-L）、透明帽負(fù)壓吸引切除（EMRC）、分片黏膜切除術(shù)（EPMR）和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）。ESD是在內(nèi)鏡黏膜切除的基礎(chǔ)上使用內(nèi)鏡下專用高頻電刀及其他輔助設(shè)備對(duì)消化道早期腫瘤進(jìn)行切割、剝離的一項(xiàng)新技術(shù)。EMR最初為黏膜剝脫活檢術(shù)，主要是對(duì)常規(guī)活檢難以確診的病變進(jìn)行大塊活檢的方法，后來(lái)逐漸運(yùn)用于消化道早期腫瘤的切除［26］。較ESD相比，EMR具有操作簡(jiǎn)單、風(fēng)險(xiǎn)小、時(shí)間短、術(shù)后并發(fā)癥少等特點(diǎn)，能切除直徑小于1.5 cm的病灶。對(duì)于胃類癌，其發(fā)生多侵犯胃的黏膜下層，傳統(tǒng)的EMR難以完整切除病變組織，Sato等［27］選取了1998年至2011年間的12例胃類癌患者，共有13處病變組織，1處病灶侵犯黏膜層，12處病灶侵犯黏膜下層，其中6處使用EMR治療，7處使用了ESD切除，所有的病灶在組織學(xué)上分級(jí)都是G1（即為分化好的類癌），結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有組織在使用內(nèi)鏡切除后，水平切緣未見腫瘤殘留；然而，在使用EMR治療類癌后，有4例患者出現(xiàn)切除組織的縱切緣見類癌殘留，使用ESD切除治療組并未出現(xiàn)類癌殘留的現(xiàn)象。傳統(tǒng)EMR的內(nèi)鏡治療是直腸類癌的首選，然而，組織學(xué)上直腸類癌多分布于黏膜下層，EMR不能完整將其切除，ESD較EMR在治療直腸類癌上更具有優(yōu)勢(shì)［28］。Zhong等［29］對(duì)ESD和EMR的療效和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和Meta分析，研究發(fā)現(xiàn)ESD比EMR在完整切除率上更加有效（OR=0.29，95%CI：0.14～0.58，P=0.000），因此ESD是治療直腸類癌更好的方法。Niimi等［30］也認(rèn)為ESD在完整切除率上較其他的內(nèi)鏡更具有優(yōu)勢(shì)。

3.3 藥物治療 近年來(lái)，隨著類癌研究的不斷深入，更多的新藥應(yīng)用于消化道類癌的治療，包括對(duì)類癌綜合征的治療。2017年2月美國(guó)FDA已通過(guò)telotristat ethyl（特羅司他乙酯）新藥申請(qǐng)，telotristatethyl是首個(gè)被批準(zhǔn)用于類癌綜合征的口服治療藥物。對(duì)于消化道類癌，尤其是胃腸胰的類癌，目前新興的治療方案包括生長(zhǎng)抑素類似物、放射性標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物、mTOR抑制劑依維莫司（Everolimus）、酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼等［31］。（1）生長(zhǎng)抑素類似物：生長(zhǎng)抑素類似物具有多種作用，應(yīng)用于消化道類癌主要是由于其具有抗腫瘤及改善臨床癥狀的作用。臨床上常用的生長(zhǎng)抑素類似物主要是奧曲肽長(zhǎng)效制劑（Octreotide LAR）和蘭瑞肽（Lanreotide）。奧曲肽長(zhǎng)效制劑能明顯改善消化道類癌引起的臨床癥狀，包括皮膚潮紅、腹瀉、心臟癥狀及哮喘等，當(dāng)然在應(yīng)用生長(zhǎng)抑素類似物治療類癌綜合征的同時(shí)，會(huì)出現(xiàn)各種副作用，如腹脹惡心、腹部不適、痙攣、稀便、輕度脂肪痢和胃腸脹氣，但這些副作用往往在第一周內(nèi)可自行消退［32］。有研究表明，蘭瑞肽可顯著延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性GI-NENs的無(wú)進(jìn)展生存期［33］。對(duì)于一般耐受性良好患者，奧曲肽可用于治療類癌綜合征［34］。（2）靶向治療：近年來(lái)，消化道類癌的靶向治療方案主要包括使用依維莫司以及依維莫司和奧曲肽的聯(lián)合使用。有研究表明，依維莫司聯(lián)合奧曲肽使用，與安慰劑（placebo）聯(lián)合奧曲肽相比，改善了與類癌綜合征相關(guān)的晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存期［35］。mTOR通路可調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、代謝以及血管生成［36］。依維莫司作為mTOR抑制劑的代表藥物，通過(guò)抑制mTOR通路的激活來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，達(dá)到治療消化道類癌的目的。

4 預(yù)后

有研究認(rèn)為消化道類癌的預(yù)后取決于類癌大小及是否出現(xiàn)轉(zhuǎn)移；一般來(lái)說(shuō)，直徑＜1 cm的類癌很少轉(zhuǎn)移，僅約2%；1～2 cm者有50%發(fā)生轉(zhuǎn)移［37］；大于2 cm且有肝轉(zhuǎn)移的患者，5年生存率為43%［38-40］。對(duì)類癌的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，相同位置的類癌較腺癌的預(yù)后更好，在某些國(guó)家，闌尾是女性類癌最好發(fā)的部位，5年生存率最高的類癌發(fā)病部位是直腸和闌尾，但是發(fā)生于小腸和胰腺的類癌患者的生存率較低［41］。

綜上所述，消化道類癌的確診主要依靠?jī)?nèi)鏡檢查及病理診斷，手術(shù)是治療類癌的主要方法，對(duì)于伴有肝轉(zhuǎn)移的類癌患者，TACE及射頻消融也是可行的治療方法。隨著對(duì)靶向藥物的研究，依維莫司等藥物逐漸用于消化道類癌的治療中。隨著對(duì)消化道類癌研究的不斷深入，更多更有效新藥也將逐漸用于消化道類癌的治療。同時(shí)，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)明確遺傳及環(huán)境因素對(duì)于消化道類癌的預(yù)后是否有直接影響。

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