自噬、氧化應(yīng)激與2型糖尿病的關(guān)系

于順，倪月秋

（1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2015級(jí)9班，遼寧 沈陽(yáng) 110034；2.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室）

細(xì)胞自噬是真核細(xì)胞中普遍而又重要的生命現(xiàn)象，在真核細(xì)胞中高度保守。自噬能感受細(xì)胞所處環(huán)境的各種信號(hào)，使細(xì)胞對(duì)應(yīng)激刺激做出應(yīng)激反應(yīng)，在不利條件下存活；同時(shí)，也能清除、降解自身受損的細(xì)胞器及細(xì)胞內(nèi)生物大分子，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)［1］。氧化應(yīng)激是指當(dāng)機(jī)體受到有害刺激時(shí)，體內(nèi)自由基的產(chǎn)生與抗氧化防御之間嚴(yán)重失衡，活性氧自由基蓄積引起組織細(xì)胞損傷的過(guò)程［2］。糖尿病是一種以高血糖為主要特征的代謝紊亂綜合征，而糖尿病中多以2型為主，占 90%以上［3］。2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的發(fā)病原因是胰島素分泌不足和胰島素抵抗（IR）合并存在。研究表明，自噬與氧化應(yīng)激參與了T2DM的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)，自噬與氧化應(yīng)激也有著密切的聯(lián)系。本文就自噬和氧化應(yīng)激與T2DM相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 自噬

1.1 自噬的分類 細(xì)胞自噬，又名Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡，是細(xì)胞內(nèi)的長(zhǎng)效大分子以及受損細(xì)胞器通過(guò)自噬途徑降解和回收利用，在維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)細(xì)胞在惡劣條件下生存和保持細(xì)胞健康過(guò)程中起重要作用［4］。自噬大致分為3種：巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。巨自噬的形態(tài)學(xué)特征是形成有獨(dú)特雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬體，自噬體包裹待降解的胞質(zhì)成分，最終與溶酶體融合。而微自噬不形成自噬體，由溶酶體內(nèi)陷，將部分胞質(zhì)吞入溶酶體并水解。分子伴侶介導(dǎo)的細(xì)胞自噬具有較強(qiáng)的選擇性，由熱激關(guān)聯(lián)蛋白70所介導(dǎo)。目前研究主要集中在巨自噬，本文所指的自噬均為巨自噬。另外，根據(jù)自噬發(fā)生的程度及細(xì)胞所處環(huán)境的不同，還可將自噬分為基礎(chǔ)自噬和誘導(dǎo)自噬?；A(chǔ)自噬在大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)持續(xù)發(fā)生，而水平較低，但對(duì)于維持蛋白質(zhì)代謝平衡及細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有關(guān)鍵性作用；誘導(dǎo)自噬相對(duì)于基礎(chǔ)自噬發(fā)生程度明顯強(qiáng)烈，是細(xì)胞應(yīng)對(duì)外界刺激的一種保護(hù)性反應(yīng)［5］。自噬對(duì)細(xì)胞的作用包括［6］：維持細(xì)胞的生存；維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)；參與部分組織重構(gòu)；誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。

1.2 調(diào)節(jié)自噬的信號(hào)通路 哺乳動(dòng)物西羅莫司靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），又名雷帕霉素靶蛋白，是一種非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，為磷脂酰肌醇激酶相關(guān)激酶蛋白家族成員［7］。mTOR主要通過(guò)磷酸化其下游靶蛋白40S核糖體S6蛋白激酶來(lái)調(diào)節(jié)下游蛋白翻譯，從而參與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖等過(guò)程。mTOR是調(diào)節(jié)自噬的關(guān)鍵酶，是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和自噬等上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的匯集點(diǎn)［8］。mTOR存在2種不同的復(fù)合物形式，分別是對(duì)雷帕霉素敏感的mTORC1和不敏感的mTORC2。前者主要在細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡和自噬中發(fā)揮作用；后者主要和細(xì)胞骨架蛋白重組和細(xì)胞存活有關(guān)，不直接調(diào)節(jié)自噬［9］。mTOR在細(xì)胞生長(zhǎng)中參與了多條信號(hào)通路的傳導(dǎo)，如PI3K/Akt通路、PKB/TSC/Rheb通路和LKB1-AMPK-TSC通路［10］等。

AMPK（AMP-activated protein kinase）為 AMP活化蛋白激酶，是細(xì)胞內(nèi)高度保守的能量感受器。當(dāng)細(xì)胞缺乏葡萄糖時(shí)，ATP/AMP比值降低，為獲取能量，細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)AMPK，AMPK活化后可通過(guò)磷酸化TSC 1/2復(fù)合體抑制mTOR激酶活性，或者直接由AMPK磷酸化mTOR抑制其活性，激活細(xì)胞自噬［11］。

磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）是真核細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)分子，依據(jù)其結(jié)構(gòu)可分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。PI3K-Ⅰ的組分包括Vps15、Atg6（Beclin1）、Vps34、Atg14 和Atg38。該復(fù)合體定位在PAS結(jié)構(gòu)或者哺乳動(dòng)物細(xì)胞的自噬前體上，可以結(jié)合膜組分，并將脂分子中的磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）轉(zhuǎn)化成 PI3P，而PI3P與 PDK-1協(xié)同激活A(yù)kt/PKB，從而活化mTOR，抑制自噬［12］。

2 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指機(jī)體氧化和抗氧化作用失衡，組織細(xì)胞內(nèi)自由基產(chǎn)生過(guò)多，超過(guò)內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)對(duì)其的清除能力，從而導(dǎo)致機(jī)體組織細(xì)胞損傷，造成細(xì)胞功能障礙或死亡。氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧自由基有活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）和活性氮簇。ROS包括超氧陰離子、羥自由基、過(guò)氧化氫和脂質(zhì)過(guò)氧化物等。T2DM時(shí)的高血糖狀態(tài)，ROS產(chǎn)生增多，而ROS引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)與糖尿病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［13］。有研究指出，氧化應(yīng)激參與了T2DM發(fā)生的2個(gè)重要環(huán)節(jié)，即胰島素分泌功能受損和IR［14］。

3 自噬、氧化應(yīng)激與T2DM

IR和胰島細(xì)胞功能受損是T2DM發(fā)病機(jī)制的2個(gè)中心環(huán)節(jié)，經(jīng)研究證實(shí)，二者均與細(xì)胞自噬和氧化應(yīng)激有著密切的聯(lián)系。

3.1 自噬、氧化應(yīng)激與IR IR是指胰島素的靶器官或靶組織對(duì)胰島素的敏感性及反應(yīng)性減弱，導(dǎo)致正常劑量胰島素所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)低于正常，是T2DM發(fā)病的主要機(jī)制之一。IR的機(jī)制尚未完全闡明，研究表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和自噬紊亂之間的復(fù)雜相互作用在IR中起重要作用［15］。這些通路均與c-Jun氨基末端激酶（c-junNH2-terminal kinase，JNK）信號(hào)通路的激活相關(guān)，JNK可磷酸化胰島素受體底物1（IRS1）的絲氨酸殘基，進(jìn)而抑制胰島素誘導(dǎo)的IRS1的酪氨酸磷酸化及下游信號(hào)分子，從而抑制胰島素信號(hào)途徑［16］。當(dāng)細(xì)胞受到內(nèi)外因素刺激時(shí)，可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂，誘發(fā)ERS，導(dǎo)致大量錯(cuò)誤折疊或未折疊蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中聚集，此即未折疊蛋白反應(yīng)（URP）［15］。在ERS條件下，一些URP介質(zhì)能通過(guò)激活若干絲氨酸/蘇氨酸激酶，間接促進(jìn)JNK的激活［16］。糖尿病患者長(zhǎng)期高血糖和高血脂狀態(tài)導(dǎo)致機(jī)體氧自由基產(chǎn)生，使細(xì)胞內(nèi)抗氧化能力失衡，導(dǎo)致氧化應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞損傷加重，線粒體功能破壞嚴(yán)重，ROS水平升高而ATP生成減少，從而損傷胰島β細(xì)胞；ROS還可通過(guò)激活I(lǐng)KKβ，進(jìn)而磷酸化IRS1的絲氨酸殘基，抑制胰島素信號(hào)途徑，引起IR［17］。氧化應(yīng)激可激活多種信號(hào)通路，如p38MAPK、JNK信號(hào)通路，從而抑制胰島素信號(hào)通路，引起 IR［18］。Iwakami等［19］用過(guò)氧化氫（H2O2）作為代表性ROS處理H4IIEC肝細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)高濃度H2O2（25～50 μmol/L）可降低胰島素誘導(dǎo)的Akt的磷酸化，并使JNK及其底物的磷酸化水平升高，而低濃度H2O2（5～10μmol/L）則促進(jìn)了Akt的磷酸化，結(jié)果提示細(xì)胞內(nèi)ROS的濃度大小可能是決定其是否抑制胰島素信號(hào)通路，產(chǎn)生IR的主要因素。自噬在維持細(xì)胞生存和內(nèi)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，Yang等［20］研究發(fā)現(xiàn)在基因和飲食肥胖模型中，均可觀察到肝臟自噬水平下調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致ERS增強(qiáng)和IR產(chǎn)生；恢復(fù)肥胖小鼠的自噬功能，可維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)、加強(qiáng)胰島素作用、改善ERS；結(jié)果表明自噬在胰島素信號(hào)途徑中發(fā)揮重要調(diào)控作用，自噬水平降低是產(chǎn)生IR的重要原因。

ROS與細(xì)胞自噬之間存在密切的關(guān)系，ROS過(guò)量累積導(dǎo)致氧化應(yīng)激和線粒體功能損傷，同時(shí)可誘導(dǎo)自噬，而自噬可通過(guò)吞噬和降解產(chǎn)生的氧化物來(lái)減少氧化損傷［21］。Wu等［22］利用果蠅作為動(dòng)物模型，研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)自噬的產(chǎn)生需要JNK信號(hào)通路的參與，JNK活化可誘導(dǎo)自噬相關(guān)基因的表達(dá)（ATG基因），這些基因是JNK信號(hào)通路發(fā)揮降低氧化損傷作用所必須的；而非氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的自噬則不依賴于JNK信號(hào)通路。Yan等［23］研究發(fā)現(xiàn)，非肥胖糖尿病GK大鼠的糖代謝受損、氧化應(yīng)激增加、線粒體功能下降，而這些功能紊亂與自噬途徑關(guān)鍵因子LC3B、Beclin1和DRP1的表達(dá)有關(guān)；高血糖導(dǎo)致的氧化應(yīng)激可通過(guò)上調(diào)ROS-ERK/JNK-p53途徑誘導(dǎo)自噬；用EGCG治療GK大鼠，可改善大鼠的葡萄糖穩(wěn)態(tài)、降低氧化應(yīng)激、改善線粒體功能，表明EGCG可作為潛在的自噬調(diào)節(jié)劑，用于治療IR。

3.2 自噬、氧化應(yīng)激與胰島β細(xì)胞 胰島β細(xì)胞，又名胰島B細(xì)胞，位于胰島中央部，是胰島細(xì)胞的一種，因其合成、分泌胰島素，對(duì)維持機(jī)體血糖的平衡至關(guān)重要。研究證實(shí)，氧化應(yīng)激可損壞胰島β細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，使胰島β細(xì)胞功能受損，進(jìn)而抑制胰島素的分泌［14］。而自噬是胰島β細(xì)胞的自我保護(hù)機(jī)制之一，對(duì)于維持胰島β細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、數(shù)量和功能方面都非常重要。

Ebato等［24］研究發(fā)現(xiàn)，T2DM db/db小鼠的胰島β細(xì)胞內(nèi)存在活化的自噬體；還發(fā)現(xiàn)自噬相關(guān)基因Atg7缺陷的Atg7f/f：Cre小鼠，其胰島功能退化，并含有多個(gè)囊狀結(jié)構(gòu)，這些囊狀結(jié)構(gòu)可能與Caspase-3陽(yáng)性的凋亡細(xì)胞有關(guān)，在退化胰島周邊存在腫脹的“氣球樣”細(xì)胞，這些細(xì)胞即是退化的胰島β細(xì)胞，這些細(xì)胞含有包涵體、異常同心膜結(jié)構(gòu)和異常的線粒體結(jié)構(gòu)，還發(fā)現(xiàn)有泛素化蛋白和LC3結(jié)合蛋白p62的聚積；胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致了細(xì)胞功能的改變，降低胰島素分泌水平；給予Atg7βf/f：Cre小鼠高脂飲食，發(fā)現(xiàn)胰島β細(xì)胞凋亡數(shù)量增加，代償性增殖能力受損。Jung等［25］同樣用Atg7突變的小鼠模型研究自噬在T2DM中的作用，研究發(fā)現(xiàn)，Atg7突變小鼠的細(xì)胞數(shù)量和胰島素含量顯著降低，胰島β細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)了許多異常的超微結(jié)構(gòu)，如腫脹的線粒體、膨脹的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體等，胰島素分泌功能也嚴(yán)重受損，結(jié)果表明自噬對(duì)維持胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)、數(shù)量、功能是必需的。Marsh等［26］對(duì)胰島素功能失調(diào)的Rab3A-/-突變小鼠研究發(fā)現(xiàn)，盡管突變小鼠出現(xiàn)胰島素產(chǎn)生超過(guò)分泌的異常失衡，但由于細(xì)胞內(nèi)β顆粒降解增加，使胰島素儲(chǔ)存水平得以維持，這是由細(xì)胞內(nèi)自噬水平上調(diào)導(dǎo)致的；并且自噬水平上調(diào)與溶酶體相關(guān)性膜蛋白-2（lysosome-associated membrane protein-2，LAMP-2）表達(dá)水平降低有關(guān)，而LAMP-2是自噬的負(fù)調(diào)控蛋白，結(jié)果表明自噬在維持胰島素正常水平中發(fā)揮重要作用。

Shin等［27］利用8-羥基鳥嘌呤（8-OHG）作為生物標(biāo)記物探究T2DM患者的氧化損傷，發(fā)現(xiàn)T2DM患者血清8-OHG水平顯著高于非T2DM者，結(jié)果證實(shí)T2DM患者長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)可產(chǎn)生氧化應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體氧化損傷。Sakai等［28］研究發(fā)現(xiàn)高糖處理15min后，胰島β細(xì)胞內(nèi)ROS增加；用ROS代表性分子H2O2處理可抑制高糖誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞胰島素的分泌。氧化應(yīng)激和ERS在胰島β細(xì)胞功能損傷中是相互關(guān)聯(lián)的，URP可誘導(dǎo)產(chǎn)生ROS，而氧化應(yīng)激又可干擾內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的氧化還原狀態(tài)［29］。Laybutt等［30］研究發(fā)現(xiàn)，棕櫚酸酯處理胰島素分泌細(xì)胞MIN6可誘發(fā)ERS，并使ERS的相關(guān)標(biāo)志分子表達(dá)上調(diào)，同時(shí)使細(xì)胞凋亡數(shù)量顯著增加，結(jié)果表明T2DM的高脂狀態(tài)可誘發(fā)ERS，促進(jìn)胰島β細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞數(shù)量減少，胰島素分泌不足。如上所述，ROS與細(xì)胞自噬之間存在著密切關(guān)系，氧化應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生的ROS能誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，自噬可通過(guò)吞噬和降解產(chǎn)生的氧化物來(lái)減少氧化損傷，維持胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)、數(shù)量、功能［25］。

綜上所述，IR和胰島β細(xì)胞功能受損是T2DM發(fā)病機(jī)制的兩個(gè)中心環(huán)節(jié)，氧化應(yīng)激可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能紊亂，引起IR，進(jìn)而導(dǎo)致T2DM的發(fā)生。自噬作為真核細(xì)胞的一種重要保護(hù)機(jī)制，可通過(guò)吞噬和降解產(chǎn)生的氧化物來(lái)減少氧化損傷，對(duì)維持胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)、數(shù)量、功能，以及降低IR是至關(guān)重要的，通過(guò)調(diào)節(jié)自噬來(lái)保護(hù)胰島β細(xì)胞免受內(nèi)外環(huán)境所致的損傷對(duì)于治療糖尿病有重要的意義。但是，自噬是否直接參與T2DM的發(fā)生發(fā)展及其具體分子機(jī)制和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程仍不十分清楚，在應(yīng)激刺激時(shí)細(xì)胞如何精密調(diào)節(jié)自噬仍有待進(jìn)一步研究。因此，研究者應(yīng)對(duì)自噬和氧化應(yīng)激在T2DM發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮的作用及其分子機(jī)制與信號(hào)通路進(jìn)行深入研究，明確自噬與T2DM的關(guān)系，以期研制出以自噬相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)的新藥物治療T2DM。

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