尿路上皮癌干細(xì)胞及細(xì)胞表面特征性分子標(biāo)記的研究進(jìn)展

姜錫男 顧昌世 鐘思文 李登寶 石家齊 孫發(fā)

【摘要】目前越來(lái)越多的研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤中都存在有一類(lèi)具有自我更新且不斷增殖能力的類(lèi)干細(xì)胞功能的細(xì)胞，被稱(chēng)為腫瘤干細(xì)胞。在經(jīng)過(guò)不斷的研究中發(fā)現(xiàn)尿路上皮癌中也有這種類(lèi)似功能的細(xì)胞存在，該細(xì)胞與尿路上皮癌頻繁術(shù)后復(fù)發(fā)及對(duì)放化療抵抗有密切的聯(lián)系。為了更好的了解尿路上皮癌細(xì)胞及尿路上皮癌干細(xì)胞的特性，在此綜述中主要討論了什么是尿路上皮癌，尿路上皮癌干細(xì)胞的特征及針對(duì)性的治療方向。

【關(guān)鍵詞】尿路上皮癌;尿路上皮癌干細(xì)胞;分子標(biāo)記

尿路上皮癌是一種異質(zhì)性疾病，即可在同一個(gè)病人體內(nèi)出現(xiàn)多個(gè)病灶。單克?。炊鄠€(gè)腫瘤均來(lái)源于單個(gè)細(xì)胞的惡性化）及區(qū)域癌變理論可解釋該病的多發(fā)性特點(diǎn)[1]。Cheng和他的團(tuán)隊(duì)在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)尿路上皮腫瘤和區(qū)域癌變最終形成浸潤(rùn)性膀胱癌[2]。尿路上皮癌病變可以通過(guò)兩條不同的通路發(fā)展，l、形成非浸潤(rùn)性的乳頭狀瘤;2、形成浸潤(rùn)性膀胱癌[3]。膀胱乳頭狀瘤術(shù)后會(huì)頻繁復(fù)發(fā)（復(fù)發(fā)率可高達(dá)80%），但其疾病本身并不致命而且僅有15%的病例可能會(huì)轉(zhuǎn)化為浸潤(rùn)性膀胱癌或者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶[4，5]。

在乳頭狀瘤中的基因改變最常見(jiàn)的原因是基因的突變，其中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3和HRAS是最為常見(jiàn)的突變基因，這兩個(gè)基因在乳頭狀瘤的發(fā)生突變的概率率各為75%和30%[6，7]。與此不同的是，浸潤(rùn)性膀胱癌的發(fā)生主要是通過(guò)使腫瘤抑制通路TP53、RBI和PTEN失活。

其他可以在乳頭狀瘤和浸潤(rùn)型癌中觀測(cè)到的基因改變有，磷脂酰肌醇三激酶（PI3K），突變發(fā)生率>10%;腫瘤抑制因子（TSCl）的異常刪除，發(fā)生率大約10%; Pathched的異常刪除，發(fā)生率40%; CDKN2A和DBC1的異常刪除，發(fā)生率大約50%。

Chan和其團(tuán)隊(duì)在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了一小群細(xì)胞。這類(lèi)細(xì)胞的獨(dú)特之處在于它擁有類(lèi)似于尿路上皮癌干細(xì)胞/祖細(xì)胞的基因特性，這種基因特性在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中己被證明可以增強(qiáng)細(xì)胞轉(zhuǎn)移癌的能力。這種基因標(biāo)記如果得到推廣應(yīng)用，可以幫組我們區(qū)分淺表膀胱癌和浸潤(rùn)性膀胱癌。乳頭狀瘤和浸潤(rùn)性癌在細(xì)胞功能和細(xì)胞表面分子之間的不同可能與腫瘤中所含的間充質(zhì)干細(xì)胞、膀胱癌干細(xì)胞/祖細(xì)胞的多少有關(guān)。 這篇綜述將從生物學(xué)和分子學(xué)方面來(lái)描述膀胱癌的病理進(jìn)程，包括部分癌癥干細(xì)胞與上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)型之間的聯(lián)系。進(jìn)一步討論腫瘤干細(xì)胞和上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)型作為撿來(lái)癌癥治療的目標(biāo)的可行性。

1 尿路上皮干細(xì)胞及表達(dá)標(biāo)志

在尿路上皮腫瘤干細(xì)胞發(fā)現(xiàn)之后，研究者們認(rèn)為有著干細(xì)胞特性的異質(zhì)性尿路上皮細(xì)胞誘發(fā)了部分尿路上皮的癌變。之后出現(xiàn)的多發(fā)腫瘤灶則是基因突變、表觀遺傳修飾和腫瘤相關(guān)基質(zhì)相互作用的結(jié)果。

在尿路上皮癌中，研究者們推測(cè)腫瘤干細(xì)胞擁有多個(gè)不同的分子表達(dá)，這些細(xì)胞表達(dá)面分子同時(shí)也能在正常的尿路上皮干細(xì)胞上表達(dá)。在尿路上皮的組織結(jié)構(gòu)中，通常認(rèn)為附著于基質(zhì)的基底細(xì)胞中含有尿路上皮干細(xì)胞，這類(lèi)細(xì)胞可分化為中間尿路上皮細(xì)胞層的過(guò)渡擴(kuò)增細(xì)胞。這種細(xì)胞將會(huì)依次的分化為傘狀細(xì)胞。而傘狀細(xì)胞組成了膀胱壁的最內(nèi)層，形成一層屏障將其他細(xì)胞與尿液內(nèi)的有毒物質(zhì)隔絕開(kāi)。尿路上皮細(xì)胞的增值能力在隨著細(xì)胞向上皮細(xì)胞分化的工程中逐漸減弱。根據(jù)尿路上皮細(xì)胞在功能上的不同，不同的細(xì)胞種類(lèi)表達(dá)不同的細(xì)胞表面分子。這個(gè)特點(diǎn)是了解傘狀細(xì)胞是由基底細(xì)胞、過(guò)度擴(kuò)增細(xì)胞還是直接分化而來(lái)是極為重要的標(biāo)志。根據(jù)以上的分化來(lái)路，有研究者提出尿路上皮干細(xì)胞/祖細(xì)胞可以分化出兩個(gè)細(xì)胞系，即基底細(xì)胞和傘狀細(xì)胞。

在一些研究中，研究者更多的是致力于鑒定尿路上皮癌干細(xì)胞的特殊表面分子表達(dá)，這對(duì)于今后對(duì)于尿路上皮癌的診斷和靶向治療具有深遠(yuǎn)意義。在對(duì)于膀胱癌細(xì)胞系進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，類(lèi)干細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞也表達(dá)CD44V6+，而且這類(lèi)細(xì)胞具有很強(qiáng)的克隆能力。

CD44的表達(dá)也被認(rèn)為是尿路上皮癌干細(xì)胞的標(biāo)志之一。在表達(dá)模式上的不同可以將尿路上皮癌干細(xì)胞與其他的腫瘤細(xì)胞區(qū)分開(kāi)。在免疫缺陷小鼠身上進(jìn)行的異種瘤體形成實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與CD44‘細(xì)胞相比較，CD44+細(xì)胞的瘤形成能力強(qiáng)最少20倍。這類(lèi)細(xì)胞同時(shí)也表達(dá)KRT5，這個(gè)因子與CD44在同一種細(xì)胞中共同表達(dá)說(shuō)明該細(xì)胞具有基底細(xì)胞表型。此外，在這類(lèi)表達(dá)CD44的細(xì)胞中有幾個(gè)致癌基因出現(xiàn)表達(dá)上調(diào)，這些致癌基因與該細(xì)胞的自我更新通路有關(guān)，如C TNNBl、BMI1、STAT3、GLII、POU5Fl（Oct4）和NANOG[8]。根據(jù)Chan和其研究團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果，如果以CD47作為藥物的靶向目標(biāo)，抑制其表達(dá)即可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)于腫瘤起始細(xì)胞的吞噬作用[8]。

除了細(xì)胞表面的分子，細(xì)胞內(nèi)存在一些與自我更新和抗藥性相關(guān)的蛋白，這些蛋白與尿路上皮腫瘤干細(xì)胞相關(guān)。因?yàn)榕咛ジ杉?xì)胞也有一些和腫瘤干細(xì)胞相同的特點(diǎn)，包括不對(duì)稱(chēng)分裂增殖，遷徙性，侵襲性和藥物抗性。所以一些胚胎干細(xì)胞所表達(dá)的標(biāo)記的出現(xiàn)也許膀胱腫瘤干細(xì)胞亞群也同樣表達(dá)。此外，在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)POU5FI的表達(dá)會(huì)增強(qiáng)膀胱癌細(xì)胞的遷徙和侵襲能力。

2 總結(jié)

定位靶向腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物是清除腫瘤干細(xì)胞最可靠的方法。雖然腫瘤干細(xì)胞的相關(guān)表達(dá)標(biāo)志物和信號(hào)通路是極為有意義的治療靶向目標(biāo)，但由于腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)志物有一部分是與普通干細(xì)胞的標(biāo)志物是一致的，所以在應(yīng)用這類(lèi)治療的時(shí)候一定要慎重。

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