黃芪注射液佐治新生兒缺氧缺血性腦病療效的系統(tǒng)評價

黃雄峰

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxie-ischemic encephalopathy,HIE)已經(jīng)成為危害新生兒生命健康的重大問題，全球每年仍有400萬新生兒死亡，其中與窒息相關(guān)者占23%，國內(nèi)窒息兒中7.5%～57.6%具有不同程度的腦損傷，嚴重者在新生兒早期即死亡，存活者中25%～30%可能留有腦性癱瘓、智力低下、癲癇、痙攣或共濟失調(diào)等永久性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。即使在歐美等發(fā)達國家，中高度新生兒HIE的死亡和嚴重傷殘率也高達53%～61%[1-2]。

新生兒HIE是由于各種圍生期因素引起的缺氧和腦血流減少或暫停所導(dǎo)致的腦缺血缺氧性損傷，是導(dǎo)致兒童神經(jīng)系統(tǒng)傷殘的主要原因之一。該病多是由于新生兒圍生期窒息引起的，并且病情危重、病死率高。新生兒HIE發(fā)病機制復(fù)雜，目前尚無理想的治療方法，長期以來僅限于支持和對癥治療，但該方案對腦損傷及預(yù)后的改善并不理想。因此，在今后相當長時間內(nèi)，如何對新生兒HIE進行防治以及改善其預(yù)后仍是新生兒醫(yī)學(xué)界所面臨的重要問題[3]。

現(xiàn)代藥理研究證明，黃芪注射液對各種神經(jīng)元損傷均具有一定的保護作用，是一種較為可靠的神經(jīng)保護劑，并且已在新生兒HIE的防治中取得了較好的療效。但多數(shù)臨床試驗研究存在樣本量小、設(shè)計不嚴謹?shù)炔蛔?，尚缺乏有力的科學(xué)依據(jù)證明該藥治療新生兒HIE的確切療效，需要足夠大樣本量的研究來準確表明黃芪注射液治療新生兒HIE的臨床效果。鑒于目前國內(nèi)尚缺乏相關(guān)的系統(tǒng)評價，本研究采用循證醫(yī)學(xué)(evidence-based medicine,EBM)方法，通過對當前可獲得的關(guān)于黃芪注射液治療新生兒HIE的研究進行系統(tǒng)評價和Meta分析，客觀評價其有效性、安全性及合理性，以期為臨床合理安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)或半隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象 符合新生兒HIE診斷標準且沒有其他并發(fā)癥的患兒，無胎齡、HIE分度限制，種族、國籍、性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組采用常規(guī)治療(保暖、吸氧、鎮(zhèn)靜、降顱壓及能量合劑等支持治療和對癥處理)，治療組在此基礎(chǔ)上加用黃芪注射液。

1.1.4 結(jié)局指標 新生兒行為神經(jīng)評分(neonatal behavioral neurological assessment,NBNA)、臨床癥狀消失時間、有效率以及藥品不良反應(yīng)等。

1.2 文獻排除標準 (1)設(shè)計不嚴謹?shù)难芯吭囼灒?2)從文獻中無法獲得相關(guān)的、可用的數(shù)據(jù)資料；(3)干預(yù)措施受到其他治療措施的干擾；(4)療效評價指標不規(guī)范或未說明；(5)數(shù)據(jù)結(jié)果有明顯錯誤。

1.3 文獻檢索 計算機全面檢索以下電子資料庫：外文數(shù)據(jù)庫為Cochrane Library、Medline/PubMed醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫和荷蘭醫(yī)學(xué)文摘(Embase)，檢索詞包括Astragalus injection、Huangqi injection、HIE、hypoxie-ischemic encephalopathy、hypoxic-ischemia、brain、RCT等；中文數(shù)據(jù)庫為中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)和萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫，檢索詞包括黃芪注射液、新生兒缺氧缺血性腦病、腦損傷、治療、隨機對照、盲法等。依據(jù)Cochrane Handbook[4]的檢索策略搜集隨機對照試驗，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的原則，運用布爾邏輯(AND、OR、NOT)進行組合檢索，并且用Google學(xué)術(shù)檢索可能遺漏的文獻。以上數(shù)據(jù)庫檢索時間范圍均從建庫起截止到2016年11月。

手工檢索相關(guān)專業(yè)雜志、學(xué)術(shù)會議論文集、專題論文集、近期出版的中英文期刊資料、國際國內(nèi)的臨床試驗資料庫以及在研的和未公開發(fā)表的研究。并且從相關(guān)文章的參考文獻中查找可能符合納入標準的文獻，以收集更全面的文獻。

1.4 文獻質(zhì)量評價與資料提取 由2名經(jīng)過培訓(xùn)的人員獨立根據(jù)預(yù)定的納入和排除標準篩選文獻，然后進行質(zhì)量評價與資料提取，如遇分歧則提請第三方加入經(jīng)過討論解決。本研究采用Cochrane風(fēng)險偏倚評價工具5.1.0版[4]對納入的RCT進行評價，評價內(nèi)容包括：隨機分配是否正確、分配方案是否隱藏、盲法是否完善、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否有選擇性報告結(jié)果等。

根據(jù)預(yù)先設(shè)計好的表格進行資料提取，包括文獻基本信息、患兒基本特征、干預(yù)和對照措施、藥物療效、不良反應(yīng)、患兒癥狀恢復(fù)情況、隨訪情況等，若納入文獻資料信息提供不全，則與該文獻第一作者或通訊作者聯(lián)系獲取。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析，首先采用χ2檢驗及I2檢驗評估納入研究間的異質(zhì)性。按照I2值將異質(zhì)性大小劃分如下：0～25%，無異質(zhì)性；25%～50%，中度異質(zhì)性；50%～75%，異質(zhì)性很大；75%～100%，異質(zhì)性極大。若研究間無異質(zhì)性或異質(zhì)性可以接受(P>0.1，I2<50%)就采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)；若存在異質(zhì)性，則尋找異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，并根據(jù)其異質(zhì)性來源進行亞組分析，或者采用隨機效應(yīng)模型(random effect model)；若研究間異質(zhì)性相當大，則只進行定性分析。分類變量資料采用相對危險度(risk ratio,RR)表示療效分析統(tǒng)計量，計量資料則采用均數(shù)差(mean difference,MD)或標準化均數(shù)差(standardised mean difference,SMD)進行療效分析，各統(tǒng)計量均以95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。若有可能，對潛在的發(fā)表偏倚采用漏斗圖進行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及納入研究的基本特征 根據(jù)檢索策略初步搜集到文獻共481篇，嚴格按照納入及排除標準對所得文獻進行篩選，最終納入6篇[5-10]符合標準的文獻。未檢索到符合納入標準的外文文獻，故6篇文獻均為中文文獻，共納入受試者390例，其中治療組220例，對照組170例。見表1。

表1 納入研究的基本特征

注：①NBNA評分；②癥狀和體征的平均恢復(fù)時間；③有效率；④原始反射異常、肌張力異常和意識障礙消失時間；⑤不良反應(yīng)。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價 納入的6個研究中均提及隨機分組，其中有2項[5,8]研究未說明具體的實施方法，無法判斷隨機方法是否正確；另有2項[7,10]研究根據(jù)住院號進行隨機分組，隨機方法不正確；所納入的研究均未提及分配隱藏；4項[5,8-10]研究未描述是否采用盲法，其余2項[6-7]盲法實施正確；所納入研究均未進行隨訪，風(fēng)險偏倚的評價結(jié)果見表2和圖1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床癥狀的平均恢復(fù)時間 2個研究[7-8]進行了臨床癥狀平均恢復(fù)時間比較，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間具有同質(zhì)性(χ2=0.03，P=0.87，I2=0%)，因此采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示黃芪注射液治療新生兒HIE組的平均恢復(fù)時間短于對照組[MD=-1.40；95%CI(-1.66，-1.15)]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 01)，見圖2。

2.3.2 神經(jīng)行為評分 有2個研究[5,7]比較了治療后NBNA評分，分別于治療7 d后與治療14 d后實施。各研究間存在異質(zhì)性(χ2=96.17，P<0.000 01，I2=97%)，因此采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示兩次NBNA評分對比，治療組評分均顯著高于對照組[MD=3.61；95%CI(1.86，5.36)]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 1)，見圖3。

2.3.3 原始反射異常、肌張力異常及意識障礙消失時間 2個研究[9-10]對原始反射異常、肌張力異常及意識障礙的消失時間進行了比較，對其進行Meta分析，各研究資料具有同質(zhì)性，合并效應(yīng)量MD采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示治療組和對照組以上各項癥狀的消失時間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖4。

表2 納入研究的風(fēng)險偏倚評價結(jié)果

圖1 偏倚風(fēng)險評價結(jié)果比例圖

圖2 黃芪注射液治療組與對照組臨床癥狀平均恢復(fù)時間比較的Meta分析結(jié)果

圖3 黃芪注射液治療組與對照組神經(jīng)行為評分比較的Meta分析結(jié)果

2.4 安全性評價 3篇研究[6-8]報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，均指出未見明顯副作用。

2.5 發(fā)表偏倚分析 本研究最終納入分析的文獻只有6篇，研究個數(shù)較少，故未作漏斗圖進行偏倚分析，待有更多高質(zhì)量RCT研究可以再做更新評價。

3 討論

新生兒HIE是新生兒期常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，嚴重威脅著我國新生兒的生命，而且幸存者常會留下不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，給家庭和社會帶來沉重的負擔(dān)。HIE的發(fā)病機制較復(fù)雜，目前尚未完全闡明，多數(shù)學(xué)者認為是多種機制綜合作用的結(jié)果?，F(xiàn)有研究結(jié)果表明新生兒HIE腦損傷的發(fā)生與能量衰竭、炎癥反應(yīng)、鈣離子超載、氧化應(yīng)激損傷[11]、興奮性氨基酸的毒性作用以及細胞凋亡[12]等多方面作用有關(guān)[13]。

對于新生兒HIE的治療至今尚無完整統(tǒng)一的方案，但是對于臨床基本治療已經(jīng)達成共識，即三個維持、三個對癥。三維持:(1)維持良好的通氣和換氣功能；(2)維持各器官的良好灌注；(3)維持正常血糖及電解質(zhì)平衡。三對癥：(1)控制驚厥；(2)降低顱內(nèi)壓；(3)控制及緩解腦干癥狀。但是，單純的對癥支持治療不能從根本上改善患兒的腦損傷和遠期預(yù)后。

黃芪是傳統(tǒng)中藥，具有健腦、安神和增強記憶力等功效。黃芪注射液主要成分為多糖、皂甙、黃酮等，臨床多用于心、腦血管疾病的治療，是一種較為可靠的神經(jīng)保護劑?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪注射液能顯著降低腦血流阻力，改善腦內(nèi)微循環(huán)和腦血流自動調(diào)節(jié)機制，減少局部血管痙攣及血管炎癥所致繼發(fā)性腦缺血。腦損傷后腦組織內(nèi)興奮性氨基酸異常增多，產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致神經(jīng)細胞損傷，黃芪可降低興奮性氨基酸含量，減輕興奮性氨基酸的毒性作用，并且具有很強的自由基清除作用，能有效減輕氧化應(yīng)激所致的腦損傷[14]。

圖4 原始反射異常、肌張力異常及意識障礙消失時間比較的Meta分析結(jié)果

本研究Meta分析結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用黃芪注射液可縮短新生兒HIE臨床癥狀的平均恢復(fù)時間，而且在原始反射異常、肌張力異常及意識障礙消失時間的比較上治療組均優(yōu)于對照組，治療組的NBNA評分結(jié)果也更好。但本研究自身也存在一定的局限性，由于所納入的文獻均為中文文獻，總體質(zhì)量不高，在方法學(xué)設(shè)計及報道上存在一些不足；缺少陰性結(jié)果的研究，可能存在發(fā)表偏倚；研究的樣本量較小，隨機分組的方法不明確或不正確，而且均未說明是否實施分配隱藏；所納入文獻都未提及隨訪情況和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生情況，只評價了短期療效，而未描述遠期療效，不能全面反映患兒是否確實受益于黃芪注射液的治療。

綜上所述，有限的證據(jù)表明常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用黃芪注射液治療新生兒HIE可以提高臨床療效，改善患兒癥狀。但由于所納入研究質(zhì)量偏低，論證強度較弱，可能會產(chǎn)生結(jié)果偏倚，因此需要更多設(shè)計良好、規(guī)模較大的隨機對照試驗研究進一步加以驗證。

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