早產(chǎn)兒高膽紅素血癥的影響因素

穆懷鑫， 李娟

早產(chǎn)兒與足月兒相比存在明顯的發(fā)病危險(xiǎn)，高膽紅素血癥的危險(xiǎn)因素之一即為早產(chǎn)兒[1]。高膽紅素血癥是因膽紅素代謝不平衡所致的血清膽紅素升高的臨床常見(jiàn)癥狀[2]。約60%足月兒在生后早期出現(xiàn)高膽紅素血癥，而早產(chǎn)兒的發(fā)生率可達(dá)80%[3]。未結(jié)合膽紅素具有脂溶性，可透過(guò)血腦屏障產(chǎn)生膽紅素介導(dǎo)的神經(jīng)功能障礙，影響新生兒健康并危及生命。疾病或藥物可改變膽紅素與白蛋白結(jié)合的能力，使膽紅素介導(dǎo)的神經(jīng)功能障礙發(fā)生率增加[4]，及早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)治療早產(chǎn)兒高膽紅素血癥有助于改善生存質(zhì)量。為了解我國(guó)北方地區(qū)早產(chǎn)兒高膽紅素血癥的現(xiàn)狀，現(xiàn)分析本院高膽紅素血癥早產(chǎn)兒的臨床資料，探討其影響因素，為早期干預(yù)、合理治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年6月至2016年12月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院新生兒科收治的胎齡<37周、診斷為高膽紅素血癥經(jīng)光照等治療的早產(chǎn)兒237例為觀察組，其中男142例，女95例。選擇同期住院、非高膽紅素血癥的早產(chǎn)兒142例作為對(duì)照組，其中男77例，女65例。兩組早產(chǎn)兒在性別方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 由于目前尚無(wú)診斷早產(chǎn)兒高膽紅素血癥的指南性文獻(xiàn)，Maisels等[5]依據(jù)專家共識(shí)制定了胎齡35周以下不同胎齡早產(chǎn)兒膽紅素水平光照治療的標(biāo)準(zhǔn)，即：胎齡<28周早產(chǎn)兒開(kāi)始光療的血清總膽紅素水平為50～60 mg/L；28～29周者為60～80 mg/L；30～31周者為80～100 mg/L；32～33周者為100～120 mg/L；34周及以上胎齡者為120～140 mg/L。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合高膽紅素血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)胎齡<37周；(3)患兒家屬知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)直接膽紅素增高性疾病如膽道或消化道畸形；(2)入院不足24 h死亡或放棄治療者。

1.5 方法 收集母孕期資料、早產(chǎn)兒資料及早產(chǎn)兒疾病情況，匯總后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。入院后抽取動(dòng)脈血2 mL，采用奧林巴斯400 600 2700全自動(dòng)分析儀，釩酸鹽法測(cè)定膽紅素。

2 結(jié)果

2.1 兩組母孕期及新生兒情況比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組母孕期及新生兒因素比較

表1結(jié)果表明，觀察組剖宮分娩率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組胎齡、出生體質(zhì)量、1 min Apgar評(píng)分低于對(duì)照組，血紅蛋白平均值均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組首次胃腸喂養(yǎng)時(shí)間、第一次排胎便時(shí)間顯著晚于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組患兒酸中毒、新生兒敗血癥(早發(fā)+晚發(fā))、新生兒溶血病、化膿性腦膜炎發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 早產(chǎn)兒高膽紅素血癥的影響因素 將表1兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目進(jìn)行多因素Logistic逐步回歸分析(向前步進(jìn)：似然比LR)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1 min Apgar評(píng)分≤7分、剖宮分娩、第一次排胎便時(shí)間>24 h、新生兒敗血癥(早發(fā)+晚發(fā))、高血紅蛋白水平為早產(chǎn)兒高膽紅素血癥的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表2 早產(chǎn)兒高膽紅素血癥影響因素的多因素分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)敗血癥是早產(chǎn)兒高膽紅素血癥的危險(xiǎn)因素，這與Olusanya等[6]研究一致:紅細(xì)胞可被細(xì)菌和毒素破壞，使膽紅素生成過(guò)多，細(xì)菌和毒素又可抑制肝酶活力，使肝臟代謝膽紅素能力下降。母親剖宮產(chǎn)造成新生兒高膽紅素血癥的機(jī)制目前仍不清楚，可能是硬膜外麻醉時(shí)所用的麻醉藥通過(guò)胎盤(pán)到達(dá)胎兒血循環(huán)中，使新生兒紅細(xì)胞膜的通透性增加，紅細(xì)胞破壞增加，膽紅素產(chǎn)生增加。本研究發(fā)現(xiàn)高血紅蛋白水平可使血清膽紅素增高，高血紅蛋白水平可使血漿未結(jié)合膽紅素水平迅速升高并維持較高水平，可能與改變了膽紅素在血漿與組織間分布有關(guān)[7]。胎便排出延遲可加重高膽紅素血癥，Bader等[8]認(rèn)為，由于胎便排出延遲，膽紅素的腸肝循環(huán)增加，葡糖苷酸被腸道的葡萄糖醛酸酶裂解，使更多的未結(jié)合膽紅素通過(guò)腸肝循環(huán)入血，早產(chǎn)兒膽紅素腸肝循環(huán)率明顯高于足月兒及成人且早產(chǎn)兒葡萄糖醛酸酶活性較強(qiáng)，進(jìn)一步增加了未結(jié)合膽紅素水平。研究發(fā)現(xiàn)于呼吸機(jī)輔助通氣下的早產(chǎn)兒患高膽紅素血癥比例高，這可能與患兒臨床狀態(tài)不穩(wěn)定且病情危重有關(guān)[9]，本研究未發(fā)現(xiàn)明顯差異。我們發(fā)現(xiàn)，血型不合性溶血病、胎齡小、低出生體質(zhì)量、敗血癥是導(dǎo)致高膽紅素血癥的危險(xiǎn)因素，這與Olusanya等[6]的報(bào)道基本一致。積極控制這些危險(xiǎn)因素，例如加強(qiáng)孕期檢查，識(shí)別出血型不兼容、臍帶、胎盤(pán)等異常因素，加強(qiáng)公共衛(wèi)生教育為預(yù)防高膽紅素血癥的最主要措施[6]。Kuzniewicz等[10]發(fā)現(xiàn)男孩發(fā)生高膽紅素血癥的比例要高于女孩，主要因?yàn)槟泻6PD酶活性低于女孩。本研究結(jié)果為性別不是早產(chǎn)兒高膽紅素血癥的影響因素，這可能與國(guó)家、地域、基因型不同及樣本數(shù)量有關(guān)。新生兒最常見(jiàn)的產(chǎn)傷性疾病為頭顱血腫，血腫在吸收過(guò)程中，紅細(xì)胞破壞過(guò)多，血液中未結(jié)合膽紅素升高，超過(guò)肝臟的處理能力，即出現(xiàn)高膽紅素血癥。早產(chǎn)兒體質(zhì)量小，頭顱小，生產(chǎn)過(guò)程相對(duì)順利，發(fā)生頭顱血腫的比例較低，本研究中兩組頭顱血腫例數(shù)均較少，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)數(shù)意義。韓旭穎[11]報(bào)道在足月兒窒息復(fù)蘇時(shí)可引起再灌注損傷，同時(shí)復(fù)蘇時(shí)給予高濃度吸氧，都可使體內(nèi)氧自由基生成過(guò)多導(dǎo)致過(guò)氧化損傷，膽紅素具有與維生素E相似的抗氧化作用，為了減輕組織抗氧化的負(fù)荷，膽紅素抗氧化作用被激活發(fā)揮出來(lái)，因此大量膽紅素被消化，反而降低了高膽紅素血癥的程度。本研究發(fā)現(xiàn)窒息可使早產(chǎn)兒膽紅素水平升高，這可能與早產(chǎn)兒肝酶活性較足月兒低，排泄膽紅素能力弱，且在窒息缺氧中產(chǎn)生的酸中毒抑制了γ蛋白和葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性，使肝酶活力受抑制，退黃時(shí)間延長(zhǎng)[12]。

[1] Watchko JF.Identification of neonates at risk for hazardous hyperbilirubinemia: emerging clinical insights[J].Pediatr Clin North Am，2009，56(3):671-687.

[2] Stevenson DK, Vreman HJ, Wong RJ.Bilirubin production and the risk of bilirubin neurotoxicity[J].Semin Perinatol，2011，35(3):121-126.

[3] Bhutani VK, Stark AR, Lazzeroni LC，et al.Predischarge screening for severe neonatal hyperbilirubinemia identifies infants who need phototherapy[J].J Pediatr,2013,162(3):477-482.

[4] Crosse VM,Meyer TC,Gerrard JW.Kernicterus and prematurity[J].Arch Dis Child，1955，30(154):501-508.

[5] Maisels MJ, Watchko JF, Bhutani VK，et al.An approach to the management of hyperbilirubinemia in the preterm infant less than 35 weeks of gestation[J].J Perinatol,2012,32(9):660-664.

[6] Olusanya BO, Osibanjo FB, Slusher TM.Risk factors for severe neonatal hyperbilirubinemia in low and middle-income countries: a systematic review and meta-analysis[J].PLoS One,2015,10(2):e0117229.

[7] Gamaleldin R, Iskander I, Seoud I,et al.Risk factors for neurotoxicity in newborns with severe neonatal hyperbilirubinemia[J].Pediatrics,2011,128(4):e925-931.

[8] Bader D, Yanir Y, Kugelman A,et al.Induction of early meconium evacuation: is it effective in reducing the level of neonatal hyperbilirubinemia[J].Am J Perinatol,2005,22(6):329-333.

[9] Oh W, Stevenson DK, Tyson JE,et al.Influence of clinical status on the association between plasma total and unbound bilirubin and death or adverse neurodevelopmental outcomes in extremely low birth weight infants[J].Acta Paediatr,2010,99(5):673-678.

[10]Kuzniewicz MW, Escobar GJ, Wi S,et al.Risk factors for severe hyperbilirubinemia among infants with borderline bilirubin levels: a nested case-control study[J].J Pediatr,2008,153(2):234-240.

[11]韓旭穎.窒息影響新生兒高膽紅素血癥情況分析[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新,2013,10(22):106-108.

[12]邵肖梅，葉鴻瑁，邱小汕.實(shí)用新生兒學(xué)[M].4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：273.