養(yǎng)心氏片治療慢性心力衰竭療效及安全性的Meta分析

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慢性心力衰竭(CHF)是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導致心室充盈或射血能力受損所致的一組復雜臨床綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難和乏力(活動耐量受限)及液體潴留(肺淤血和外周水腫)?，F(xiàn)代醫(yī)學對心力衰竭治療從利尿、擴血管、強心轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌抑制。心力衰竭是各種心臟疾病的嚴重和終末階段，發(fā)病率高，是重要的心血管病之一，也是一種慢性、自發(fā)進展性疾病，很難根治[1]。目前臨床應用中藥治療心力衰竭已有研究和報道，一項以生物標志物為代替終點的多中心、隨機、安慰劑對照研究表明，在標準抗心力衰竭治療基礎上聯(lián)合應用中藥，可顯著降低慢性心力衰竭病人N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平[2]。近年來西醫(yī)聯(lián)合中藥治療慢性心力衰竭竭的研究日益增多，長期以來，中醫(yī)學者通過臨床觀察或動物實驗對慢性心力衰竭治療進行探索與研究，積累了豐富的臨床經(jīng)驗，取得顯著療效。

養(yǎng)心氏片上市以來，已有諸多臨床研究文獻發(fā)表，但其臨床治療的有效性和安全性的系統(tǒng)評價較少。本研究對臨床西醫(yī)規(guī)范治療基礎上加用養(yǎng)心氏治療慢性心力衰竭的有效性和安全性進行系統(tǒng)評價，以期為進一步臨床應用及研究提供幫助。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 研究類型 納入養(yǎng)心氏片治療慢性心力衰竭的隨機對照試驗(RCT)。對照組給予慢性心力衰竭常規(guī)西藥治療；試驗組(試驗組)在常規(guī)西藥治療基礎上加用養(yǎng)心氏片(青島國風藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字Z37021102，每片0.3 g)，每次3片～4片，每日3次口服。

1.1.2 研究對象 各種病因引起的慢性心力衰竭病人(按照診斷標準)。

1.1.3 干預措施 對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療：包括“金三角”(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻斷劑、醛固酮受體拮抗劑)、利尿、強心、擴血管等。試驗組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上聯(lián)合養(yǎng)心氏片治療。

1.1.4 結(jié)局指標 心力衰竭的臨床療效、左室射血分數(shù)(LVEF)、6 min步行試驗(6 minute walking test，6MWT)、B型鈉尿肽(BNP)[或N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)]、超敏C反應蛋白(hs-CRP)等療效性指標及安全性指標。

1.1.5 排除標準 重復報道或數(shù)據(jù)不詳文獻；動物實驗和機制研究、個案及經(jīng)驗報道、綜述；采用其他方法診斷標準及療效評價指標；單純描述性研究，無對照的臨床試驗。

1.2 文獻檢索 按照PICOS原則通過計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、中國醫(yī)院知識總庫(CHKD)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、讀秀中文學術(shù)搜索、PubMed自建庫以來2017年6月公開發(fā)表的與養(yǎng)心氏片治療慢性心力衰竭相關(guān)的RCT，臨床療效治療包括下列任意1項：臨床療效、LVEF、6MWT、BNP(或NT-proBNP)、hs-CRP，并輔以手工檢索相關(guān)資料及論文參考文獻。

1.3 資料提取 通過閱讀文獻檢索符合納入標準文獻，先后由兩名研究者分別進行提取，若有分歧通過討論解決，必要時要由第三方?jīng)Q定是否納入。提取內(nèi)容包括：論文發(fā)表的一般情況，第一作者姓名，論文發(fā)表年份，研究對象來源，試驗設計，療程，劑量，測量指標和計數(shù)資料等。

1.4 質(zhì)量評價 納入研究使用改良版Jadad量表進行評價，記分為0分～7分，0分試驗排除，1分～3分試驗視為低質(zhì)量，4分～7分試驗視為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用Review Manger 5.3軟件進行Meta分析。首先進行卡方檢驗評估統(tǒng)計學異質(zhì)性，若P>0.1，I2<50%認為多個同類型研究具有同質(zhì)性，選用固定模型進行分析；若P<0.1，I2≥50%但臨床上判斷各組件具有一致性，選擇隨機效應模型。若P<0.1且無法判斷來源，則不進行Meta分析。發(fā)表偏倚用倒漏斗圖表示。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果與納入特征評價 共檢索文獻406 716篇，閱讀文獻題目及摘要，排除重復文獻及符合排除標準的文獻406 702篇。閱讀全文，按照納入標準，最終納入14篇[3-16]RCT文獻，共1 404例病人。Jadad量表1篇[13]為2分，余13篇為1分。14篇RCT文獻中，12篇[4-13，15-16]采用臨床療效為評價指標，8篇[3，6-7，9-10，12，14-15]采用LVEF為評價指標，4篇[4-5，7，9]采用6WMT為評價指標，2篇[6，8]采用BNP為評價指標，2篇[10，15]采用NT-proBNP為評價指標，2篇[14-15]采用hs-CRP為評價指標，5篇[7-8，11，13，16]提到不良反應。詳見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 試驗組與對照組治療慢性心力衰竭臨床療效比較 納入12個RCT，共1 243例病人，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.70，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組總有效率為90.51%(572/632)，對照組總有效率為75.29%(460/611)，試驗組改善慢性心力衰竭臨床療效優(yōu)于對照組，OR=3.24，95%CI[2.33，4.49]，P<0.000 01。詳見圖1。

表1 文獻尚無基本特征

圖1 兩組治療慢性心力衰竭臨床療效比較

2.2.2 試驗組與對照組治療后6MWT比較 納入4個RCT，共424例病人，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.72，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，平均差(MD)=47.21，95%CI[37.45，56.97]，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計學意義。提示試驗組提高6MWT方面優(yōu)于對照組。詳見圖2。

圖2 試驗組與對照組治療后6MWT比較

2.2.3 試驗組與對照組治療后NT-proBNP比較 納入2個RCT，共176例病人，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.01，I2=84%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，標準化均數(shù)差(SMD)=-1.57，95%CI[-2.50，-0.63]，P=0.001，差異有統(tǒng)計學意義。提示試驗組在降低NT-proBNP方面優(yōu)于對照組。詳見圖3。

圖3 養(yǎng)心氏組與對照組治療后NT-proBNP比較

2.2.4 試驗組與對照組治療后hs-CRP比較 納入2個RCT，共154例病人，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.12，I2=58%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，MD=-0.39，95%CI[-0.80，0.02]，P=0.06，差異有統(tǒng)計學意義。提示試驗組在降低hs-CRP方面優(yōu)于對照組。詳見圖4。

圖4 養(yǎng)心氏組與對照組治療后hs-CRP比較

2.2.5 試驗組與對照組治療后LVEF比較 納入8個RCT，共818例病人，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=97%)，這與干預措施、觀察方法、療程有一定的關(guān)系，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，MD=2.92，95%CI[-1.74，7.59]，P=0.22，差異無統(tǒng)計學意義。詳見圖5。

圖5 試驗組與對照組治療后LVEF比較

2.2.6 試驗組與對照組治療后BNP比較 納入2個RCT，共197例病人，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.03，I2=79%)，異質(zhì)性較大，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，SMD=-0.21，95%CI[-0.84，0.42]，P=0.51，差異無統(tǒng)計學意義。詳見圖6。

圖6 養(yǎng)心氏組與對照組治療后BNP比較

2.3 發(fā)表偏倚評價 漏斗圖顯示，試驗組與對照組治療慢性心力衰竭臨床療效的漏斗圖基本對稱，提示發(fā)表偏倚較好。詳見圖7。

圖7 兩組治療慢性心力衰竭臨床療效漏斗圖

2.4 不良反應評價 納入14篇文獻，5篇提到不良反應，3篇[11，13，16]顯示無不良反應，余2篇[7-8]中有2例惡心、腹脹癥狀，2例出現(xiàn)口微干，屬于藥物正常反應，病人可耐受，無須治療。表明養(yǎng)心氏片治療慢性心力衰竭中，其不良反應輕微，均可耐受。

3 討 論

慢性心力衰竭是一種復雜的臨床綜合征，是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能疾病損傷心室充盈和(或)射血能力的結(jié)果，常規(guī)西藥治療包括利尿劑，改善預后的金三角(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻斷劑、醛固酮受體拮抗劑)，改善癥狀的地高辛、伊伐布雷定等。副作用是每個臨床醫(yī)生及病人需要關(guān)注的，心力衰竭病人后期大多常合并腎功能不全、電解質(zhì)紊亂、低血壓、各種心律失常等，這為心力衰竭的西藥治療帶來一定局限性。近年來中醫(yī)藥努力為臨床的應用提供更多選擇。

中醫(yī)認為心力衰竭的基本中醫(yī)證候特征為本虛標實、虛實夾雜。本虛以氣虛為主，常兼有陰虛、陽虛；標實以血瘀為主，常兼痰、飲等，每因外感、勞累等加重。本虛是心力衰竭的基本要素，決定心力衰竭的發(fā)展趨勢；標實是心力衰竭的變動因素，影響心力衰竭的病情變化，本虛和標實的消長決定心力衰竭發(fā)展演變[17]。養(yǎng)心氏片是具有益氣活血功效的純中藥制劑，其主要成分為黃芪、靈芝、黨參、丹參、葛根、地黃、當歸、淫羊藿、炙延胡索、山楂、炙甘草等13味中藥[18]，具有扶正固本、益氣活血、行脈止痛之功效。針對心力衰竭氣虛為本，血瘀為標有針對性的功效。

本研究采用Meta分析對養(yǎng)心氏片聯(lián)合西藥的中西醫(yī)結(jié)合治療慢性心力衰竭，與單純西醫(yī)治療比較，結(jié)果提示中西醫(yī)結(jié)合治療慢性心力衰竭可明顯提高臨床療效，改善6MWT，降低NT-proBNP及hs-CRP。養(yǎng)心氏組與對照組治療慢性心力衰竭臨床療效的漏斗圖基本對稱，提示發(fā)表偏倚較好。但納入文獻質(zhì)量偏低，因此，評價以養(yǎng)心氏片聯(lián)合常規(guī)抗心力衰竭西藥的臨床療效需要更多高質(zhì)量研究。目前心力衰竭治療是臨床一大難題，以期有更多研究改善心力衰竭病人預后的治療方法，中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭機制有待明確。

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