2018年美國食品藥品管理局新批準(zhǔn)的抗腫瘤靶向藥物及其作用機(jī)制研究進(jìn)展

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(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

抗腫瘤靶向藥物以過度表達(dá)的細(xì)胞分子為靶點(diǎn)，抑制腫瘤細(xì)胞的過度增殖、浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，具有良好的特異性，對正常細(xì)胞損傷輕微[1]。研究[2]表明分子靶向治療相對于傳統(tǒng)的放、化療具有延長患者生存時(shí)間，改善患者生活質(zhì)量，減少住院時(shí)間等優(yōu)點(diǎn)，且表現(xiàn)出較少的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、皮疹等不良反應(yīng)。

不同于傳統(tǒng)的抗腫瘤細(xì)胞毒性藥物，抗腫瘤靶向藥物以腫瘤細(xì)胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c(diǎn)，不僅可發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤活性，同時(shí)還可減少對正常細(xì)胞的損傷[3]。我們總結(jié)了15種2018年美國食品藥品管理局(FDA)新批準(zhǔn)的抗腫瘤靶向藥物，治療范圍涵蓋肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、前列腺癌、皮膚癌等10余種惡性腫瘤類型。具體抗腫瘤靶向藥物信息見表1。

1 肺癌

2018年，肺癌依舊是我國發(fā)病率(11.6%)和死亡率(18.4%)居第1位的惡性腫瘤。隨著基因檢測技術(shù)和分子靶向藥的研究進(jìn)展，雖然非鱗非小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)入了靶向藥物時(shí)代，患者的總生存時(shí)間得到了顯著提高，但肺鱗癌的驅(qū)動(dòng)基因突變率不及5%，在過去20 年中其治療幾乎沒有取得突破性進(jìn)展。

Lorbrena是一種口服給藥的間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)小分子抑制劑。在2018年，美國FDA批準(zhǔn)了Lorbrena用于ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的二線或三線治療。Dacomitinib是一種具有人表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)家族酪氨酸激酶的選擇性和不可逆的小分子抑制劑。其通過與受體催化結(jié)構(gòu)域中的半胱氨酸殘基的共價(jià)結(jié)合實(shí)現(xiàn)不可逆的抑制。ErbB或表皮生長因子(epithelial growth factor，EGF)家族通過激酶驅(qū)動(dòng)羧基末端磷酸化的酪氨酸激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和治療抵抗中發(fā)揮作用。2018年9月美國FDA批準(zhǔn)Dacomitinib作為EGFR基因外顯子19缺失或外顯子21L858R置換突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的一線療法[4]。Durvalumab是一種人免疫球蛋白G1κ(IgG1κ)單克隆抗體，可阻斷程序性細(xì)胞死亡配體1(programmed death-ligands 1, PD-L1)與程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(programmed death 1, PD-1)和CD80分子的相互作用。PD-1信號通路在生理上限制了T細(xì)胞的活性和體內(nèi)的自身免疫或炎癥反應(yīng)，但其可能是腫瘤細(xì)胞免疫抵抗的機(jī)制。阻斷配體介導(dǎo)的PD-1通路可進(jìn)一步增強(qiáng)T細(xì)胞活化、效應(yīng)器T細(xì)胞增殖、自然殺傷(NK)細(xì)胞活性和細(xì)胞因子生成，以減少局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移實(shí)體腫瘤的生長。2018年2月，美國FDA批準(zhǔn)Durvalumab用于治療放療或鉑類化療后疾病無明顯改善的不可切除的局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者[2]。

表1 2018年美國FDA批準(zhǔn)的抗癌靶向藥

2 乳腺癌

乳腺癌是我國女性發(fā)病率(46.3%)和死亡率(13.0%)最高的疾病，占女性惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)的16.5%。隨著曲妥珠單抗及氟維司群等靶向藥物納入醫(yī)保，越來越多的中國乳腺癌患者可以在經(jīng)濟(jì)承受能力范圍內(nèi)延長其生存時(shí)間，但是依舊無法規(guī)避乳腺癌極易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的宿命，死亡率仍居高不下。

Talazoparib作為聚ADP核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase, PARP)的抑制劑，有助于單鏈DNA修復(fù)。由于DNA損傷的累積，具有乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene, BRCA)1/2突變的細(xì)胞易受PARP抑制劑的細(xì)胞毒性作用的影響[5]。Talazoparib理論上具有比Olaparib更高的效力，因?yàn)轭~外的作用機(jī)制稱為PARP誘捕。PARP誘捕是PARP分子被捕獲在DNA上的作用機(jī)制，其干擾細(xì)胞復(fù)制的能力。Talazoparib在PARP誘捕中的效率比Olaparib高約100倍。然而，這種增加的效力可能不會直接轉(zhuǎn)化為臨床有效性，因?yàn)楸仨毧紤]許多其他因素。FDA于2018年10月批準(zhǔn)Talazoparib用于種系BRCA突變(gBRCAm)，人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者[6]。Olaparib是一種聚PARP(包括PARP1、PARP2和PARP3)抑制劑，PARP是一種參與DNA修復(fù)的酶[7]。BRCA1/2突變可能在遺傳上傾向于某些形式的惡性腫瘤的發(fā)展，并且可能對其他形式的惡性腫瘤治療具有抗性。然而，這些惡性腫瘤有時(shí)具有獨(dú)特的脆弱性，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞越來越依賴PARP來修復(fù)它們的DNA并使它們能夠繼續(xù)分裂。這意味著如果惡性腫瘤對這種治療敏感，選擇性抑制PARP的藥物可能是有益的，導(dǎo)致DNA損傷和癌細(xì)胞死亡。2018年1月，Olaparib成為第1個(gè)獲FDA批準(zhǔn)用于gBRCAm轉(zhuǎn)移性乳腺癌的PARP抑制劑[8]。

3 白血病

白血病是發(fā)生于造血系統(tǒng)的惡性非實(shí)體腫瘤，表現(xiàn)為白血病細(xì)胞在骨髓或其他造血組織中的惡性增生，可能浸潤體內(nèi)各個(gè)器官和組織，損傷各個(gè)臟器的功能，常有貧血、發(fā)熱、感染、出血以及肝、脾、淋巴結(jié)不同程度腫大等癥狀和體征。其靶向藥物的靶點(diǎn)主要有ABL、CD20(一種B細(xì)胞分化抗原)、B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2, BCL-2)。

Moxetumomab pasudotox是一種抗CD22免疫毒素，用于治療惡性腫瘤。CD22是一種B淋巴細(xì)胞受限的跨膜蛋白，與正常B細(xì)胞相比，毛細(xì)胞性白血病(hairy cell leukemia, HCL)細(xì)胞密度較高。在與CD22結(jié)合后，Moxetumomab pasudotox被內(nèi)化和加工，從而釋放被修飾的毒素。這種毒素抑制蛋白質(zhì)翻譯，從而誘導(dǎo)高CD22表達(dá)腫瘤細(xì)胞的凋亡狀態(tài)。在2018年9月，美國FDA批準(zhǔn)其用于復(fù)發(fā)或難治性HCL[9]。Glasdegib是一種通過與Smoothened蛋白(SMO)受體結(jié)合起作用有效的選擇性Hedgehog信號通路的抑制劑。SMO可以作為致癌基因發(fā)揮作用。激活SMO突變可導(dǎo)致Hedgehog途徑的不受調(diào)節(jié)的激活，并且可用作惡性腫瘤的驅(qū)動(dòng)突變，例如成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、基底細(xì)胞癌、胰腺癌和前列腺癌。因此，直接靶向SMO的Glasdegib是一種有吸引力的抗腫瘤靶向藥。2018年11月，美國FDA批準(zhǔn)Glasdegib用于治療聯(lián)用低劑量阿糖胞苷治療無法接收高強(qiáng)度化療的急性髓細(xì)胞性白血病(acute myeloid leukemia, AML)[10]。Gilteritinib是一種對FLT3 FMS樣的酪氨酸激酶3(FMS-like tyrosine kinase 3, FLT3)受體的突變、內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(intenal tandem duplication, ITD)和酪氨酸激酶域(tyrosine kinase domain, TKD)的有效選擇性抑制劑。同樣，Gilteritinib也抑制AXL和ALK酪氨酸激酶。FLT3和AXL是參與腫瘤細(xì)胞生長的分子。Gilteritinib的激活使得FLT3及其下游靶點(diǎn)受抑制，如信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子5(signal transducer and activator of transcription 5, STAT5)和AKT的磷酸化。2018年11月，美國FDA批準(zhǔn)吉特替尼用于治療患有FLT3突變的復(fù)發(fā)或難治性AML的成人患者，并被美國歐洲和日本授予孤兒藥地位[11]。Ivosidenib是異檸檬酸脫氫酶1(isocitrate dehydrogenase 1, IDH1)的可逆性小分子抑制劑，其對于輔因子還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide, NADH)是非競爭性的。IDH1突變可導(dǎo)致正常酶功能的喪失和2-羥基戊二酸(2-HG)的異常產(chǎn)生。2-HG抑制許多α-酮戊二酸依賴性雙加氧酶的酶功能，包括組蛋白和DNA去甲基化酶，引起組蛋白和DNA甲基化的廣泛變化并可能促進(jìn)腫瘤發(fā)生。Ivosidenib于2018年7月獲得FDA批準(zhǔn)用于IDH1突變的復(fù)發(fā)或難治性AML[12]。

4 淋巴瘤

淋巴瘤是起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性非實(shí)體腫瘤，根據(jù)瘤細(xì)胞可分為霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma, HL)和 非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)2大類，主要表現(xiàn)為無痛性的淋巴結(jié)腫大，可伴有肝脾腫大、發(fā)熱、盜汗等，全身各組織器官均可受累。

Duvelisib是一種磷酸肌醇3-激酶(phosphatidylinositide 3-kinase, PI-3K)抑制劑，特別是PI-3K的δ和γ同種型，用于治療惡性血液病以及廣泛的炎癥[13]。PI-3K參與細(xì)胞增殖和分化，在血液學(xué)領(lǐng)域和炎癥性疾病治療中具有較大的潛力。Duvelisib的作用是阻止PI-3K在細(xì)胞外轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)化為參與細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞凋亡、DNA修復(fù)、衰老、血管生成和細(xì)胞代謝的各種細(xì)胞內(nèi)途徑。據(jù)報(bào)道，PI-3K的失活對腫瘤發(fā)生有顯著的抵抗作用。抑制PI-3K可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的識別和清除。2018年9月，美國FDA批準(zhǔn)Duvelisib用于治療接受過至少2次既往治療后復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤成年患者。同時(shí)，美國FDA通過加速審批，批準(zhǔn)Duvelisib治療接受過至少2次既往治療后復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤成年患者。

5 前列腺癌

前列腺癌是發(fā)生在前列腺的上皮性惡性腫瘤。大多數(shù)前列腺癌生長緩慢；然而，有些增長相對較快。腫瘤細(xì)胞可能從前列腺擴(kuò)散到身體的其他部位，特別是骨骼和淋巴結(jié)。持續(xù)性雄激素受體(androgen receptor, AR)信號傳導(dǎo)是去勢抵抗性前列腺癌的共同特征，歸因于AR基因擴(kuò)增、AR基因突變、AR表達(dá)增加或前列腺腫瘤中雄激素生物合成增加。

Apalutamide是AR的拮抗劑，其位點(diǎn)是結(jié)構(gòu)域中受體-配體。Apalutamide會破壞AR信號，抑制DNA結(jié)合，并阻礙AR介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄[14]。Apalutamide損害AR從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞核的易位，從而降低可與雄激素反應(yīng)元件相互作用的AR濃度。Apalutamide于2007年首次被描述，并于2018年2月被美國FDA批準(zhǔn)用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者[14]。

6 皮膚癌

黑色素瘤是一種從黑色素細(xì)胞發(fā)展而來的惡性腫瘤，是皮膚癌中惡性程度最高的類型。與西方國家不同，我國的黑色素瘤多分布于四肢末端，另外黏膜型也占到了20%，惡性程度更高，預(yù)后更差。

Encorafenib作為ATP競爭性RAF激酶抑制劑，降低ERK磷酸化和CyclinD1的下調(diào)。這使細(xì)胞周期停滯在G1期，誘導(dǎo)衰老而不發(fā)生細(xì)胞凋亡。因此，其僅對具有BRAF突變的黑素瘤有效，其占所有黑素瘤的50%[15]。Binimetinib是有絲分裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen activated protein kinase kinase, MAPK)的口服抑制劑。MAPK是RAS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的一部分，參與細(xì)胞增殖和存活。MAPK在許多形式的惡性腫瘤中上調(diào)。Binimetinib與ATP非競爭性地結(jié)合并抑制MAPK1/2激酶的活性，調(diào)節(jié)幾種關(guān)鍵細(xì)胞活性，包括增殖，存活和血管生成。MAPK1/2的抑制阻止了MAPK1/2依賴性效應(yīng)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子的活化，這可能導(dǎo)致生長因子介導(dǎo)的細(xì)胞信號傳導(dǎo)的抑制。這可能導(dǎo)致抑制腫瘤細(xì)胞增殖和抑制多種炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。2018年6月，美國FDA批準(zhǔn)Encorafenib與Binimetinib聯(lián)合治療由BRAF突變(V600E或V600K)引起的、不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者[15]。Cemilimab是一種重組人免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體，與PD-1受體結(jié)合，阻斷其與PD-L1和PD-L2配體的相互作用，導(dǎo)致PD-1通路介導(dǎo)的免疫反應(yīng)抑制，包括抗腫瘤免疫反應(yīng)。在2018年9月，Cemilimab被美國FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性皮膚鱗癌或不能接受治愈性手術(shù)或放療的局部晚期鱗癌。

7 其他

Larotrectinib是原肌球蛋白受體激酶(Tropomyosin receptor kinase, TRK)的抑制劑。在體外和體內(nèi)腫瘤模型中，Larotrectinib在具有由基因融合引起的TRK蛋白組成性激活、蛋白調(diào)節(jié)域缺失或TRK蛋白過度表達(dá)的細(xì)胞中表現(xiàn)出抗腫瘤活性。雖然TRKA基因融合在所有惡性腫瘤中的發(fā)生頻率不足2/1 000，但在某些罕見惡性腫瘤中發(fā)生較高，如嬰兒纖維肉瘤、乳腺分泌型癌中TRKA基因融合發(fā)生率達(dá)90%以上，為罕見腫瘤患者帶來了新的可能。2018年11月，美國FDA批準(zhǔn)首個(gè)口服TRK抑制劑Larotrectinib，用于治療TRKA基因融合并無已知的獲得性抗性突變的轉(zhuǎn)移性或無法手術(shù)切除的實(shí)體瘤患者[16]。

8 結(jié)語

目前已經(jīng)有越來越多的分子靶向藥物通過了美國FDA的審批，正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的國內(nèi)外研發(fā)的靶向藥物也有望為患者提供更加精確的靶向治療。靶向藥物治療在保證明顯的治療優(yōu)勢的同時(shí)，伴隨而來的是高昂的費(fèi)用，這是新藥上市后面臨的普遍問題，因此早日完成臨床試驗(yàn)實(shí)現(xiàn)大范圍應(yīng)用也是新藥推廣的重要目標(biāo)。隨著該領(lǐng)域的迅速發(fā)展，腫瘤學(xué)家及臨床醫(yī)生必須隨時(shí)了解惡性腫瘤最新發(fā)展和藥物獲批情況，才能及時(shí)發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)，評估新藥療效及相關(guān)不良反應(yīng)，為中國腫瘤治療提供新的方案。