貝伐珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療復(fù)發(fā)難治肺腺癌的臨床觀察

，，， ，，

(蘇州大學(xué)附屬常州市腫瘤醫(yī)院，江蘇 常州 213032)

肺癌是全球最為常見的惡性腫瘤之一，非小細(xì)胞肺癌約占肺癌的85%，盡管手術(shù)作為早期非小細(xì)胞肺癌的有效治療手段，能夠治愈大多數(shù)的患者，但是仍有20%～50%的患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[1]。大部分患者確診肺癌時(shí)已晚期，該部分患者5 a生存率僅5%[2]。目前對(duì)于無驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案是含鉑的聯(lián)合方案，但其預(yù)后效果差，易復(fù)發(fā)，大部分患者一線治療4～6個(gè)月后即出現(xiàn)疾病進(jìn)展(PD)，50%左右的患者需要進(jìn)行二線化療，且生存獲益極低[3]。血管生成在惡性腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用，阻斷腫瘤血管生成能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移?；熉?lián)合抗血管生成藥物可顯著延長(zhǎng)非鱗非小細(xì)胞癌患者總生存時(shí)間[4-7]。貝伐珠單抗是首個(gè)研究報(bào)告與化療聯(lián)用可延長(zhǎng)晚期非鱗非小細(xì)胞癌患者生存時(shí)間的藥物。白蛋白結(jié)合型紫杉醇用白蛋白作為載體，用藥前不需預(yù)處理，且在不良反應(yīng)、療效方面較溶劑型紫杉醇有了明顯的提高。本研究回顧性分析了31例貝伐珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇雙周方案治療復(fù)發(fā)難治肺腺癌患者的臨床療效和不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2010年3月至2018年3月在常州市腫瘤醫(yī)院腫瘤科收治的31例復(fù)發(fā)難治肺腺癌患者，其中男17例，女14例；年齡29～77歲，中位年齡62歲；吸煙17例，不吸煙14例；患者ECOG評(píng)分0～2分，其中0、1分10例，2分21例；既往治療過程中接受過紫杉類藥物6例，未接受過紫杉類藥物25例；其中有24例患者行表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)檢測(cè)，8例敏感突變，16例野生型；所有8例基因突變患者已接受過靶向藥物治療，未突變的16例至少接受過一種化療方案；貝伐珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案作為二線方案6例，三線方案11例，四線方案10例，五線或以上方案4例；所有患者至少有1處影像學(xué)可測(cè)量或可評(píng)估病灶。

1.2治療方法所有31患者均接受貝伐珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇雙周方案：貝伐珠單抗7.5 mg·kg-1，第1天；白蛋白結(jié)合型紫杉醇130 mg·m-2，第2、9天，每21 d為1周期，每周期后評(píng)價(jià)臨床療效和不良反應(yīng),2周期后評(píng)價(jià)臨床療效。4～6周期后，貝伐珠單抗維持治療，直至出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)、療效評(píng)估為PD、患者拒絕繼續(xù)治療或死亡。

1.3臨床療效評(píng)價(jià)所有患者評(píng)定均按實(shí)體瘤客觀療效標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1進(jìn)行[8]，每2周期評(píng)價(jià)近期療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和PD。以CR+PR計(jì)算有效率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率，疾病無進(jìn)展生存時(shí)間指患者從用藥時(shí)間到療效評(píng)估為PD或任何原因死亡的時(shí)間，總生存時(shí)間為患者用藥時(shí)間至死亡或最后隨訪的時(shí)間。疾病無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間作為評(píng)價(jià)生存受益的主要指標(biāo)。

1.4不良反應(yīng)評(píng)價(jià)化療期間每周查2次血常規(guī)，1次肝、腎功能。按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)第4版進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，率的比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；疾病無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間分析用Kaplan-Meier法，并進(jìn)行l(wèi)og rank檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1近期療效31例復(fù)發(fā)難治肺腺癌患者均可評(píng)價(jià)療效，共接受化療94周期，其中2周期10例，4周期11例，6周期5例。近期療效評(píng)價(jià)示，CR 0例(0.00%)，PR 11例(35.48%)，SD 14例(45.16%)，PD 6例(19.35%)，有效率為35.48%，疾病控制率為80.65%。EGFR突變患者3例PR、4例SD、1例PD。6例既往應(yīng)用過紫杉類藥物的患者，應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇仍可獲益(有效率50.00%，疾病控制率66.67%)。近期療效與患者各臨床病理特征的關(guān)系見表1。

表1 近期療效與患者各臨床病理特征的關(guān)系

2.2遠(yuǎn)期療效隨訪截止至2018年3月30日，3例存活，28例死亡。中位疾病無進(jìn)展生存時(shí)間為4個(gè)月(95%CI:3.23～4.77個(gè)月)，中位生存時(shí)間為9個(gè)月(95%CI:3.67～14.33個(gè)月)。見圖1。

圖1 貝伐珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療復(fù)發(fā)

2.3不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)是骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、乏力、脫發(fā)、皮疹及外周神經(jīng)毒性，多為Ⅰ、Ⅱ度，患者能耐受，未發(fā)生治療相關(guān)性死亡。見表2。

表2 貝伐珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療復(fù)發(fā)難治肺腺癌的不良反應(yīng)

3 討論

絕大多數(shù)肺癌患者就診時(shí)已處于晚期失去手術(shù)機(jī)會(huì)，含鉑的兩藥聯(lián)合方案的化療是其標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，對(duì)于有EGFR等驅(qū)動(dòng)基因突變的患者，相應(yīng)的靶向治療也可作為一線治療選擇。盡管酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)對(duì)EGFR基因突變患者有顯著近期療效，然而，不可避免發(fā)生對(duì)EGFR-TKI治療不敏感，出現(xiàn)獲得性耐藥的情況。常見耐藥原因如EGFR外顯子20的T790M突變、MET基因擴(kuò)增、組織學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌等[9]。AURA-3Ⅲ期臨床研究顯示，既往使用EGFR-TKI治療失敗且存在T790M獲得性突變的患者，奧希替尼的有效率高達(dá)71%，中位疾病無進(jìn)展生存時(shí)間為10.1個(gè)月[10]。但奧希替尼及克唑替尼價(jià)格昂貴，大多數(shù)患者都無法負(fù)擔(dān)，因此，仍有大部分EGFR耐藥患者選擇全身化療。而對(duì)于基因檢測(cè)陰性的患者，化療仍為治療的首選。

近年來，隨著新型化療藥物的出現(xiàn)，晚期非小細(xì)胞癌患者的化療方案有了更多的選擇。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是利用納米技術(shù)將紫杉醇與白蛋白結(jié)合形成白蛋白結(jié)合型紫杉醇納米顆粒；該藥物主要通過腫瘤組織分泌的血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面特異的白蛋白表面受體、窖蛋白及富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白介導(dǎo)，賦予藥物腫瘤靶向性，使藥物聚集在腫瘤組織，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的攝取率[11]；研究顯示白蛋白結(jié)合型紫杉醇血清中的游離紫杉醇是普通紫杉醇的l0倍，瘤內(nèi)白蛋白結(jié)合型紫杉醇濃度較同劑量普通紫杉醇高33%[12]。國(guó)外多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥或聯(lián)合卡鉑治療晚期非小細(xì)胞癌在客觀療效及安全性方面均優(yōu)于傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇。

Socinski等[13]報(bào)道白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類一線治療非小細(xì)胞肺癌，獲得高有效性和良好的耐受性，Ⅲ期臨床試驗(yàn)(VA031)中結(jié)果顯示白蛋白結(jié)合型紫杉醇組的有效率、疾病無進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間均優(yōu)于紫杉醇組。近來Chen等[14]將白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑與多西他賽聯(lián)合順鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果顯示白蛋白結(jié)合型紫杉醇組有效率高于多西他賽組(47.3%vs31.9%，P=0.033)，其中鱗癌患者應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇能獲得比多西他賽更高的有效率(58.3%%vs29%，P=0.007)。雖然白蛋白結(jié)合型紫杉醇組疾病控制率、中位疾病無進(jìn)展生存時(shí)間和中位生存時(shí)間均高于多西他賽組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該試驗(yàn)提示白蛋白結(jié)合型紫杉醇較多西他賽一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌有更好的療效。Miyauchi等[15]進(jìn)行了Ⅱ期臨床研究,入組32例晚期老年非小細(xì)胞肺癌患者接受卡鉑聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇(75 mg·m-2，第1、8、15天給藥，21 d為1周期)方案，有效率為50%，疾病控制率為94%，中位疾病無進(jìn)展生存時(shí)間為6.4個(gè)月，中位生存時(shí)間為17.5個(gè)月，主要不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少和食欲下降等，耐受性良好，證明白蛋白結(jié)合型紫杉醇在老年非小細(xì)胞肺癌中有較好的療效和安全性。國(guó)內(nèi)外一些回顧性分析顯示白蛋白結(jié)合型紫杉醇二線治療非小細(xì)胞肺癌的有效率為20%～30%，明顯高于公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)二線治療藥物多烯紫杉醇[16-18]。Saxena等[19]進(jìn)行了一項(xiàng)單藥白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療復(fù)發(fā)和鉑類耐藥的Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究，有效率為16.1%，疾病控制率為64.5%，中位疾病無進(jìn)展生存時(shí)間為3.5個(gè)月，不良反應(yīng)可耐受。近年來有研究報(bào)道白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥即使對(duì)于多線治療后的非小細(xì)胞肺癌也有確切的臨床療效且耐受性好。Tanaka等[20]探討了白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥對(duì)于既往治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性，31例患者接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇(100 mg·m-2，第1、8、15天，28 d為1周期)方案，14例接受二線化療，17例為三線以上治療，有效率為19.35%，疾病控制率為74.19%，中位疾病無進(jìn)展生存時(shí)間為4.5個(gè)月，中位生存時(shí)間為15.7個(gè)月，1 a生存率為54.8%。

貝伐珠單抗通過與化療藥物聯(lián)合，可以延長(zhǎng)患者生存獲益，繼ECOG4599研究[21]和AVAIL研究[22]證實(shí)貝伐珠單抗能夠顯著提高歐美人群生存后，Zhou等[6]亦開展了多中心Ⅲ期BEYOND研究，發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗+紫杉醇/卡鉑在中國(guó)人群中的療效和安全性與全球性研究ECOG4599一致。Heist等[23]報(bào)道在白蛋白結(jié)合型紫杉醇及卡鉑的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗治療進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌的6個(gè)月疾病無進(jìn)展生存率為74% (95%CI:57%～97%)，有效率為36%，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間8.5個(gè)月，中位生存時(shí)間為12.2個(gè)月。貝伐單抗聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)難治非小細(xì)胞肺癌安全性及臨床療效均較高。

Li等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在晚期肺癌的治療中以白蛋白結(jié)合型紫杉醇為基礎(chǔ)的治療方案無論病理類型及治療線數(shù)總有效率可以達(dá)到20%，疾病控制率達(dá)68%。而且在分組研究中發(fā)現(xiàn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥或兩藥聯(lián)合的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血管生成治療可以較單純化療取得更好的有效率(36.4%vs15.4%，P=0.267)。本研究中，有效率及疾病控制率高于國(guó)內(nèi)外學(xué)者所得數(shù)據(jù)，考慮與化療基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗相關(guān)，但疾病無進(jìn)展生存時(shí)間與國(guó)內(nèi)學(xué)者所得數(shù)據(jù)相仿，可能與三線以上治療例數(shù)較多相關(guān)，尚缺少相應(yīng)的對(duì)照研究，待進(jìn)一步加強(qiáng)臨床研究。

本研究31例患者用藥方案中，貝伐珠單抗劑量為7.5 mg·kg-1，白蛋白結(jié)合型紫杉醇每周劑量為130 mg·m-2，治療的相關(guān)不良反應(yīng)主要是骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、乏力、脫發(fā)、皮疹及外周神經(jīng)毒性，患者整體耐受良好，無Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生。即便是老年患者，發(fā)生的血液學(xué)毒性經(jīng)積極對(duì)癥處理后，骨髓抑制均可耐受，并有可逆性，無骨髓抑制引發(fā)的感染和出血，安全性較高。

綜上所述，對(duì)于復(fù)發(fā)難治肺腺癌患者，貝伐珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇雙周方案療效確切且安全，是一種可行方案。當(dāng)然，本研究所選用的病例數(shù)較少，故該方案的療效和不良反應(yīng)仍需進(jìn)一步臨床探索及大樣本的隨機(jī)對(duì)照前瞻性研究進(jìn)行證實(shí)。