替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑與吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑對晚期膽道腫瘤的療效和安全性比較分析

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院開元院區(qū)肝膽外科，河南 洛陽 471000)

膽道腫瘤相對少見，據(jù)報(bào)道美國每年的新發(fā)病例約9 000例[1]。但膽道腫瘤發(fā)病隱匿，早期往往沒有癥狀，一旦出現(xiàn)明顯癥狀，往往已經(jīng)屬于晚期，部分患者已失去根治性手術(shù)機(jī)會。但對晚期膽道腫瘤患者的姑息化療方案并無統(tǒng)一認(rèn)識。吉西他濱、鉑類、氟尿嘧啶均對晚期膽道腫瘤有效，但吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑是目前應(yīng)用最為廣泛的一種方案[2-5]。奧沙利鉑聯(lián)合方案對晚期膽道腫瘤的療效由于吉西他濱單藥或氟尿嘧啶單藥，同時(shí)化療不良反應(yīng)并不增加。但吉西他濱的骨髓抑制相對嚴(yán)重，對于不能耐受吉西他濱的患者如何選擇化療方案是目前研究的熱點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑可以達(dá)到與吉西他濱相似的效果，同時(shí)不增加化療不良反應(yīng)。而替吉奧作為最新的氟尿嘧啶類口服化療藥物，一定程度上代替了卡培他濱，同時(shí)較卡培他濱不良反應(yīng)更輕，因此，我們嘗試了替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期膽道腫瘤，現(xiàn)將我們的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2013年7月至2017年6月在河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的晚期膽道腫瘤患者的臨床病理資料。所有患者均為初診。本次研究獲得了河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)?；颊叩脑\斷依賴于CT、MRI、穿刺病理或手術(shù)活檢病理。

患者入組標(biāo)準(zhǔn)為：年齡18～75歲；ECOG評分0～2分；所有患者均為初診，之前未進(jìn)行腫瘤相關(guān)治療；患者就診時(shí)預(yù)期生存時(shí)間>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)為有嚴(yán)重臟器功能不全的患者；有嚴(yán)重肝、腎功能損害，不能有效糾正的患者?；颊咝g(shù)前有梗阻性黃疸的常規(guī)給予經(jīng)皮肝膽管穿刺引流或膽道支架植入術(shù)，待黃疸消退后再行化療；患者有轉(zhuǎn)氨酶升高的，常規(guī)給予保肝、降酶治療，待轉(zhuǎn)氨酶降至正常上限的2.5倍以內(nèi)時(shí)開始化療；合并膽道感染的，先行抗感染治療，待感染控制后開始化療。

1.2化療方案化療開始前常規(guī)告知化療目的為姑息性化療，化療方案的優(yōu)劣性充分告知患者家屬后由家屬決定化療方案。化療開始前常規(guī)簽署化療同意書。替吉奧組患者給予奧沙利鉑130 mg·m-2，靜脈滴注，持續(xù)2 h，第1天；同時(shí)給予替吉奧，40 mg·m-2，每天2次口服，連續(xù)14 d；每21 d重復(fù)。吉西他濱組給予吉西他濱1 000 mg·m-2，靜脈滴注，持續(xù)30 min，第1、8天；奧沙利鉑，100 mg·m-2，靜脈滴注，持續(xù)2 h，第1天應(yīng)用；每21 d重復(fù)。所有患者化療開始前、結(jié)束后復(fù)查血常規(guī)及生化指標(biāo)?；颊叱霈F(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度化療不良反應(yīng)時(shí)，推遲化療直至相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)到正?；蚪咏５乃健Ｃ?周期隨訪1次CT和(或)MRI，評價(jià)化療療效。當(dāng)患者化療不能耐受時(shí)終止化療；疾病進(jìn)展(PD)時(shí)終止化療；患者疾病好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定6個(gè)月以上的終止化療?；熃K止后每2～3個(gè)月隨訪1次血常規(guī)、生化指標(biāo)、CT和(或)MRI。

1.3觀察指標(biāo)近期療效依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)每2周期評價(jià)1次，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、SD和PD，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。生存分析主要觀察指標(biāo)為總生存率和疾病無進(jìn)展生存率，總生存時(shí)間計(jì)算自疾病確診至死亡或最后一次隨訪；疾病無進(jìn)展生存時(shí)間計(jì)算自疾病確診至發(fā)現(xiàn)腫瘤出現(xiàn)PD。次要觀察指標(biāo)為化療反應(yīng)和化療不良反應(yīng)?；煵涣挤磻?yīng)依據(jù)WHO化療藥物急性或亞急性不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，每化療周期評估1次。

2 結(jié)果

2.1隨訪結(jié)果本次研究共收集了87例晚期膽道腫瘤患者，其中替吉奧組26例，吉西他濱組61例。吉西他濱組有2例失訪。2組的基線資料見表1。

表1 87例晚期膽道腫瘤患者的基線資料

2.22組化療療效比較替吉奧組CR 0例(0.0%)、PR 6例(23.1%)、SD 10例(38.5%)、PD 10例(38.5%)，疾病控制率為61.5%；吉西他濱組CR 0例(0.0%)、PR 18例(30.0%)、SD 23例(38.3%)、PD 19例(31.7%)，疾病控制率為68.3%。2組化療疾病控制率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.260,P=0.610)。見表2。

表2 2組化療療效比較

2.32組總生存及疾病無進(jìn)展生存情況比較替吉奧組中位生存時(shí)間為8個(gè)月 (95%CI: 6.0～10.0個(gè)月)，1 a生存率為23.1%；吉西他濱組中位生存時(shí)間為11個(gè)月(95%CI: 9.7～12.3個(gè)月)，1 a生存率為35.0%。2組間生存情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.386；P=0.239)。替吉奧組疾病無進(jìn)展生存時(shí)間為6個(gè)月(95%CI: 3.0～9.0個(gè)月)，6個(gè)月疾病無進(jìn)展生存率為42.3%；吉西他濱組疾病無進(jìn)展生存時(shí)間為9個(gè)月(95%CI: 6.1～11.9個(gè)月)，6個(gè)月疾病無進(jìn)展生存率為60.0%，2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.993；P=0.084)。見圖1、2。

圖1 2組患者總生存曲線比較

圖2 2組患者疾病無進(jìn)展生存曲線比較

2.42組化療不良反應(yīng)比較替吉奧組和吉西他濱組的Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)[2例(7.7%)和3例(4.9%)，P=0.633]、骨髓抑制[4例(15.4%)和18例(29.5%)；χ2=1.925,P=0.165]、轉(zhuǎn)氨酶升高[3例(11.5%)和10例(16.4%)，P=0.747]，2組發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

晚期膽道腫瘤的化療主要是基于吉西他濱、氟尿嘧啶和鉑類的聯(lián)合化療。盡管不同的化療方案均顯示出一定的化療效果[6-11]，但以吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是應(yīng)用最為廣泛的一種[1]。臨床上發(fā)現(xiàn)部分患者對吉西他濱難以耐受，如何改善這部分患者的化療效果，目前仍無有效解決方案。而且，吉西他濱的耐藥問題也越來越引起臨床的重視，多種基于氟尿嘧啶和鉑類的聯(lián)合化療方案正在臨床試驗(yàn)階段[12]。研究[13]發(fā)現(xiàn)卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑對膽道來源腫瘤的化療效果不亞于吉西他濱方案，同時(shí)化療不良反應(yīng)相當(dāng)。而替吉奧作為最新一種氟尿嘧啶類口服化療藥物，其在胃腸腫瘤化療中應(yīng)用最為廣泛，且不良反應(yīng)輕于卡培他濱[14]。我們基于既往研究結(jié)果，將替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑應(yīng)用于晚期膽道腫瘤的化療，取得了一定的效果。

我們發(fā)現(xiàn)對于不能手術(shù)的晚期膽道腫瘤患者，應(yīng)用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑方案化療，其疾病控制率同樣可以達(dá)到61.5%，不低于吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案化療。前者化療后患者的生存情況雖然較后者略差，但兩者差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑方案化療后的疾病無進(jìn)展生存情況與吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案也相近。同時(shí)2組患者的主要化療不良反應(yīng)相當(dāng)，都表現(xiàn)為消化道反應(yīng)、骨髓抑制和轉(zhuǎn)氨酶升高等。這與之前的研究[14]類似。我們的研究進(jìn)一步明確了氟尿嘧啶類聯(lián)合奧沙利鉑對晚期膽道腫瘤的有效性，為不能耐受吉西他濱的患者提供了一種有效的治療選擇。

綜上所述，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑對不能切除的晚期膽道腫瘤的化療效果確切，同時(shí)不增加化療不良反應(yīng)，可以用于晚期膽道腫瘤患者的治療。