HOX11L2基因表達(dá)對(duì)兒童T細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血病預(yù)后影響觀察

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(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院血液科，河南 鄭州 450008)

急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphocytic leukemia，ALL)是兒童時(shí)期最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其中80%為B細(xì)胞型ALL(B-ALL),約20%為T細(xì)胞型ALL(T-ALL)[1]。目前兒童ALL 5 a無(wú)事件生存率達(dá)80%以上[2-4]。與B-ALL相比，T-ALL常伴有縱隔腫塊及中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，發(fā)病年齡較大，總體預(yù)后較差[5-6]。融合基因作為白血病MICM分型必不可少的分子生物學(xué)標(biāo)記，對(duì)兒童ALL診斷、治療及預(yù)后判斷具有重要意義。HOX11L2是兒童T-ALL中最常見的基因表達(dá)，該基因定位在1p32染色體，是最常見的T-ALL基因缺陷。關(guān)于HOX11L2異常表達(dá)與T-ALL預(yù)后關(guān)系尚存有爭(zhēng)議，本研究回顧性分析了我院HOX11L2表達(dá)的15例兒童T-ALL患者的臨床特點(diǎn)、治療方案及預(yù)后的關(guān)系，提出伴HOX11L2表達(dá)的兒童T-ALL患者盡早采用強(qiáng)化治療方案可改善預(yù)后。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象入組鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2013年1月至2017年7月診斷的兒童ALL患者268例，其中61例為兒童T-ALL患者。所有病例診斷及分型依靠MICM分型標(biāo)準(zhǔn)，即細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)分型，所有患兒白血病細(xì)胞表面均表達(dá)CD2、CD3、CD5、CD7等T細(xì)胞標(biāo)志，均經(jīng)RT-PCR行融合基因檢測(cè)。61例患者中，男39例，女22例，男女比率為1.771；發(fā)病年齡為1.5～14歲，中位年齡6歲，其中HOX11L2基因表達(dá)者15例(25%)，年齡4～14歲，中位年齡為9歲。

1.2研究方法收集患兒的臨床資料，包括年齡、性別、細(xì)胞遺傳及分子生物學(xué)特點(diǎn)，治療方案、隨訪預(yù)后等指標(biāo)，本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并征得患兒家屬知情同意。

15例患者中4例參照2006年兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議(第3次修訂草案)高危組診治指南，即強(qiáng)的松試驗(yàn)、VDLD方案誘導(dǎo)緩解治療，2次CAM方案早期強(qiáng)化治療，4次大劑量甲氨喋呤預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，后期的VDLD及CAM后期強(qiáng)化和維持鞏固治療。11例(2014年9月后診斷病例)參照2014年兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議(第4次修訂草案)高危組診治指南，即強(qiáng)的松試驗(yàn)、VDLD方案誘導(dǎo)緩解治療，2次CAM方案早期強(qiáng)化治療，2輪的(HR1、HR2、HR3)鞏固治療，VDLD+CAM方案的延遲強(qiáng)化治療，續(xù)貫維持治療，治療過程中預(yù)防性保護(hù)肝臟、心臟功能。治療前1 d分別檢測(cè)患者的血常規(guī)和肝、腎、心功能。每周期評(píng)價(jià)不良反應(yīng)發(fā)生情況，完成所有治療后評(píng)價(jià)療效，根據(jù)療效選擇是否行異基因造血干細(xì)胞移植?？傊委煏r(shí)間女性2.5 a，男性3.0 a，隨訪時(shí)間截至2018年7月。

2 結(jié)果

2.1一般臨床情況61例兒童T-ALL患者中HOX11L2基因表達(dá)者共15例(25%)，均為男性；發(fā)病年齡為4～14歲，中位發(fā)病年齡為9歲； L1型10例，L2型3例，L3型2例；9例高白細(xì)胞表達(dá)；8例合并縱隔占位。

2.2療效及預(yù)后15例患兒均完成誘導(dǎo)緩解治療，CR 13例，PR 2例。CR者根據(jù)診斷時(shí)間分別參照2006及2014年兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病診療建議(第4次修訂草案)高危組按序行化療。其中4例在2014年兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議出版前進(jìn)入鞏固治療階段，均按照2006年兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議高危組方案進(jìn)行治療。4例患兒至隨訪時(shí)均死亡，3 a無(wú)事件生存率為25%，平均生存時(shí)間為23個(gè)月。11例參照2014年兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議高危組方案治療，其中10例均完成所有治療，死亡4例，3 a無(wú)事件生存率為60%，平均生存時(shí)間為36.5個(gè)月；1例處于第1年維持治療中，目前為CR狀態(tài)，EFS為14個(gè)月。2006年方案的3 a無(wú)事件生存率低于2014年(P<0.05)。

3 討論

T-ALL是未成熟T細(xì)胞或祖細(xì)胞過度增殖所致的造血系統(tǒng)惡性疾病，常伴有高白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)、縱隔腫塊、預(yù)后差等特征[5-7]。而基因異位在T細(xì)胞白血病預(yù)后中的作用越來(lái)越被強(qiáng)調(diào)。2001年Bemardm采用分子生物學(xué)方法在T-ALL中新發(fā)現(xiàn)一種隱性染色體t(5；14)(q35；q32)，這種染色體易位導(dǎo)致HOX11L2基因激活[8]。研究顯示HOX11L2基因可能通過甲基化修飾的方式影響白血病基因的表達(dá)，而這些基因表達(dá)的改變可能影響腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，進(jìn)而影響白血病的預(yù)后。甚至有研究認(rèn)為該基因易導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的發(fā)生[9-10]。

隨后的研究表明HOX11L2基因的異常表達(dá)和(或)t(5；14)(q35；q32)的發(fā)生率在青少年人群約為16%，在20歲以上人群中進(jìn)一步下降到11%，而在兒童T-ALL中高達(dá)23%，已成為兒童T-ALL中一個(gè)最常見的特異性分子遺傳學(xué)改變，也是誘導(dǎo)白血病發(fā)生的重要途徑之一[11]。然而關(guān)于HOX11L2異常表達(dá)與T-ALL預(yù)后關(guān)系尚存有爭(zhēng)議,多項(xiàng)研究證實(shí)HOX11L2表達(dá)的兒童T白血病患者預(yù)后不良，HOX11L2和(或)t(5;14)的表達(dá)與否和強(qiáng)的松試驗(yàn)、誘導(dǎo)緩解治療后微小病殘留一起作為白血病治療的預(yù)后因素。HOX11L2表達(dá)可識(shí)別一小部分高?；颊撸壳八麄儽粴w類為標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)組[12-14]。然而另一研究結(jié)果顯示該基因和預(yù)后無(wú)相關(guān)性[15]。

我們的研究中發(fā)現(xiàn)15例HOX11L2表達(dá)者年齡為4～14歲，中位發(fā)病年齡為9歲，與文獻(xiàn)[16]報(bào)道一致。其中4例在2014年兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議出版前進(jìn)入鞏固治療階段，均按照2006年兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議高危組方案進(jìn)行治療，4例患兒至隨訪時(shí)均死亡，3 a無(wú)事件生存率僅為25%，平均生存時(shí)間為23個(gè)月；11例患兒參照2014年兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議高危組治療，至隨訪時(shí)其中10例均完成所有治療，死亡4例，3 a無(wú)事件生存率為60%，平均生存時(shí)間為36.5個(gè)月；1例處于第1年維持治療中，目前為CR狀態(tài)。

綜上所述，2種方案治療的HOX11L2表達(dá)者3 a的EFS均低于總體兒童T-ALL患者，其中2014年高危方案治療的患兒由于提高了早期化療強(qiáng)度，較之2006年高危方案3 a無(wú)事件生存率有明顯提高，提示HOX11L2基因表達(dá)可能是ALL的獨(dú)立不良預(yù)后因素，且常規(guī)劑量化療效果差，早期提高化療強(qiáng)度可增加緩解率，是提高長(zhǎng)期生存率的關(guān)鍵。但由于我們的樣本量不夠大，尚需要多中心大樣本的廣泛臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證該結(jié)論。