血清內(nèi)脂素水平與藥物洗脫支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)性研究

李波，付世全，陳青梅，劉丹丹，黃光銀，張玉

目前，經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）已成為臨床上冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑闹匾委熓侄巍ｋm然PCI術(shù)具有恢復(fù)速度快、安全性好等特點，但術(shù)后支架內(nèi)再狹窄（ISR）的發(fā)生率仍然較高，嚴重影響患者的治療效果。在金屬裸支架時代，ISR的發(fā)生率約為30%～50%[1]。盡管藥物洗脫支架的廣泛應(yīng)用極大的降低了ISR的發(fā)生，其發(fā)生率為12%左右[2]。因此，如何有效地預(yù)測和避免ISR已成為介入心臟病學(xué)研究領(lǐng)域的熱點問題。

內(nèi)脂素是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種由脂肪組織分泌的細胞因子，可作用于胰島素受體發(fā)揮胰島素樣作用，并能促進脂肪細胞的合成[3]。此外，內(nèi)脂素還具有介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和活化內(nèi)皮細胞等作用，已被證實與動脈粥樣硬化和心肌缺血再灌注損傷等心血管疾病相關(guān)[4]。然而，目前國內(nèi)外尚無研究報道內(nèi)脂素與PCI術(shù)后ISR的關(guān)系。本研究通過比較行藥物洗脫支架PCI術(shù)患者的臨床資料，從而探討血清內(nèi)脂素水平對ISR的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月～2017年6月于重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院心內(nèi)科成功行PCI術(shù)的420例冠心病患者為研究對象，其中男性262例，女性158例，平均年齡為（59.6±9.0）歲。納入標(biāo)準：①PCI術(shù)中所置入的支架均為藥物洗脫支架（如紫杉醇支架、依維莫司支架）；②PCI術(shù)后常規(guī)行雙聯(lián)抗血小板治療，即拜阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d（至少持續(xù)1年）。排除標(biāo)準：①急性冠狀動脈綜合征患者；②冠狀動脈左主干病變、分叉病變或嚴重鈣化病變；③心房顫動需長期口服抗凝藥者；④合并免疫系統(tǒng)疾病、感染、血液病、惡性腫瘤或嚴重心肝腎功能異常的患者；⑤PCI術(shù)后1年未復(fù)查冠狀動脈造影者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 資料收集

1.2.1 一般資料 患者入院后及時記錄年齡、性別、高血壓病史、2型糖尿病史、吸煙史、飲酒史及相關(guān)藥物的使用情況（他汀類、鈣通道阻滯劑、ACEI/ARB類、β受體阻滯劑）等資料。其中，高血壓病根據(jù)2010中國高血壓防治指南進行診斷[5]，2型糖尿病的診斷參照中國2型糖尿病防治指南（2013版）中的標(biāo)準[6]。吸煙史指每天吸煙≥1支，連續(xù)吸煙時間≥1年。飲酒定義為每日酒精攝入量≥50 g，連續(xù)飲酒時間≥1年。測量患者身高、體重，并計算體質(zhì)指數(shù)。

1.2.2 實驗室檢查 于入院次日晨抽取患者空腹靜脈血，采用Beckman AU680全自動生化分析儀檢測以下指標(biāo)：三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血肌酐、尿酸、血糖和高敏C反應(yīng)蛋白水平（hs-CRP）等。采用心臟超聲測量患者左心室射血分數(shù)（LVEF）。采用ELISA法分別測定患者PCI術(shù)前和術(shù)后4 h的血清內(nèi)脂素水平，其試劑盒購置于美國ALPCO公司。

1.2.3 病變血管及支架特征 所有患者均擇期行PCI術(shù)，術(shù)前簽署知情同意書。PCI術(shù)中記錄患者病變血管和置入支架的數(shù)量、長度、直徑。多支病變定義為2支及以上主要冠狀動脈的狹窄程度≥50%。術(shù)后1年復(fù)查冠狀動脈造影，以評價ISR的情況。在本研究中，ISR定義為冠狀動脈造影所示支架內(nèi)徑狹窄程度≥50%，據(jù)此將患者分為ISR組（n=58）和非ISR組（n=362）。

1.3 統(tǒng)計分析 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用（±s）表示，兩組間比較用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，兩組間比較用卡方檢驗。以多因素Logistic回歸方法分析影響藥物洗脫支架置入術(shù)后ISR的獨立因素，并繪制相關(guān)預(yù)測因素的ROC曲線。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 ISR組患者的2型糖尿病比例、體質(zhì)指數(shù)高于非ISR組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。而兩組患者在年齡、性別、高血壓病史、吸煙史、飲酒史和藥物的使用情況等方面無明顯差異（表1）。

2.2 實驗室檢查比較 ISR組和非ISR組患者術(shù)前的血清內(nèi)脂素水平無明顯差異[（13.1±6.4）ng/ml vs.（12.5±5.9）ng/ml；P=0.48]。術(shù)后兩組患者的血清內(nèi)脂素水平分別為（45.1±9.6）ng/ml、（34.7±7.5）ng/ml，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。在其他檢查方面，ISR組患者的血尿酸和hs-CRP水平也明顯高于非ISR組（P＜0.05），而兩組患者在三酰甘油、總膽固醇、LDL-C、HDL-C、ALT、AST、血肌酐、尿酸、空腹血糖和LVEF等方面無顯著差異（表2）。

2.3 病變血管及支架特征比較 ISR組患者的支架長度大于非ISR組，而其支架直徑小于非ISR組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者在多支血管病變比例、病變累及血管和支架個數(shù)等方面無明顯差異（表3）。

表1 一般資料的比較

表2 實驗室檢查的比較

2.4 多因素Logistic回歸分析 以上述P＜0.1的指標(biāo)為自變量，ISR發(fā)生與否為因變量進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果表明，藥物洗脫支架置入術(shù)后的血清內(nèi)脂素水平是ISR發(fā)生的獨立預(yù)測因素（OR=1.83，95%CI：1.21～2.75；P＜0.01）。其他與ISR相關(guān)的因素還包括糖尿病、支架長度和支架直徑等（表4）。

2.5 ROC曲線分析 ROC曲線分析結(jié)果表明，術(shù)后血清內(nèi)脂素水平預(yù)測ISR的曲線下面積為0.82（95%CI：0.75～0.89）。最佳預(yù)測截點為36.8 ng/ml，其敏感性為74%，特異性為79%（圖1）。

表3 病變血管和支架特征的比較

表4 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

圖1 術(shù)后血清內(nèi)脂素水平預(yù)測ISR的ROC曲線

3 討論

目前，藥物洗脫支架在臨床上廣泛應(yīng)用，但其置入后的ISR仍是影響患者療效的一個主要問題。在本研究納入的420例接受藥物洗脫支架PCI術(shù)的患者中，ISR的發(fā)生率為13.8%，與多數(shù)研究所報道的ISR發(fā)生率相近。進一步分析患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，ISR組患者PCI術(shù)后的血清內(nèi)脂素水平高于非ISR組，且術(shù)后內(nèi)脂素水平是ISR發(fā)生的獨立預(yù)測因素，其預(yù)測具有較好的敏感性和特異性。此外，同既往研究結(jié)果一致，本研究還發(fā)現(xiàn)2型糖尿病、支架長度和支架直徑與藥物洗脫支架置入術(shù)后的ISR相關(guān)[7-9]。

PCI術(shù)后ISR的形成機制較為復(fù)雜，包括血栓形成、內(nèi)膜增生以及血管平滑肌增生等幾個方面，其中后兩者是導(dǎo)致ISR的主要病理機制[10]。在血管新生內(nèi)膜增殖的過程，炎癥反應(yīng)扮演著重要角色，而內(nèi)脂素近年來被認為是一種新的促炎因子。內(nèi)脂素可加速單核細胞向巨噬細胞分化，并能提高白介素（IL）-1β mRNA的穩(wěn)定性，使IL-1β分泌增加。后者可激活核因子核轉(zhuǎn)錄因子-κB和c-Jun氨基末端激酶信號通路，誘導(dǎo)IL-6和CD36的產(chǎn)生，引發(fā)血管炎癥反應(yīng)[11]。 zcan等的研究也表明，內(nèi)脂素水平與核轉(zhuǎn)錄因子-κB、腫瘤壞死因子-α、IL-1β等炎癥因子的表達密切相關(guān)[12]。與本研究結(jié)果一致，有學(xué)者報道PCI術(shù)后血清內(nèi)脂素的表達增加，提示內(nèi)脂素可能參與支架置入后血管內(nèi)皮損傷的修復(fù)[13]。因此，我們推測內(nèi)脂素可能主要通過誘導(dǎo)血管炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙，從而導(dǎo)致PCI術(shù)后ISR的形成。此外，內(nèi)脂素還可降解IV型膠原，促進中膜血管平滑肌細胞向內(nèi)膜遷徙，參與平滑肌的增生和成熟[14]。Chedraui等研究發(fā)現(xiàn)，血清內(nèi)脂素水平與伴或不伴代謝綜合征患者的胰島素抵抗相關(guān)，而胰島素抵抗也是ISR的一個獨立預(yù)測因素[15]。

內(nèi)脂素在心血管疾病中的重要作用已被越來越多的報道所證實。例如，研究發(fā)現(xiàn)血清內(nèi)脂素水平與冠心病、冠狀動脈內(nèi)斑塊破裂和PCI術(shù)后的慢血流現(xiàn)象相關(guān)[16-18]，但目前尚不明確內(nèi)脂素是否參與ISR形成。本研究首次發(fā)現(xiàn)藥物洗脫支架置入后的血清內(nèi)脂素水平與ISR相關(guān)，可能作為ISR的一個預(yù)測因素。但本研究仍有一些不足：①未對PCI術(shù)后的血清內(nèi)脂素水平進行動態(tài)檢測，無法探究內(nèi)脂素水平變化與ISR的關(guān)系；②僅觀察了PCI術(shù)后1年的ISR發(fā)生情況，因此不能明確內(nèi)脂素對術(shù)后遠期ISR的預(yù)測價值；③未檢測冠狀動脈局部的內(nèi)脂素水平，而該血液樣本可能更有助于我們認識內(nèi)脂素在ISR形成中的作用。

綜上所述，藥物洗脫支架置入術(shù)后的血清內(nèi)脂素水平與ISR密切相關(guān)，且是ISR的一個獨立預(yù)測因素。對于支架置入術(shù)后內(nèi)脂素水平升高的患者，因注意識別其ISR風(fēng)險，加強隨訪，以達到提高療效和改善預(yù)后的目的。本研究結(jié)果也提示內(nèi)脂素可能是ISR的一個潛在干預(yù)靶點，但結(jié)論尚需更多大樣本研究來進一步證實。

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