不同分型二葉式主動脈瓣間超聲與臨床特征比較

魏麗群，李一丹，孔令云，孫蘭蘭，姜維，呂秀章

二葉式主動脈瓣（BAV）是最常見的先天性心臟病，也是遺傳性心臟病中最常見的類型，在主動脈瓣膜置換術(shù)中居首位，其患病率約0.5%～2%，男女發(fā)病比例約為3:1[1,2]。BAV并非表現(xiàn)為瓣膜畸形的單一特征疾病，而是常伴各種主動脈相關(guān)并發(fā)癥，導(dǎo)致了不同的臨床轉(zhuǎn)歸和預(yù)后，如：主動脈瓣鈣化、狹窄（AS）、反流（AR）、感染性心內(nèi)膜炎、主動脈增寬、主動脈瘤、主動脈夾層等[3,4]。最近，國外研究將BAV根據(jù)主動脈瓣膜融合類型分為：右冠瓣和無冠瓣融合（R-N型）、左冠瓣和右冠瓣融合（R-L型）及左冠瓣和無冠瓣融合（L-N型），發(fā)現(xiàn)不同瓣膜融合類型BAV對并發(fā)主動脈瓣膜功能障礙類型和主動脈增寬部位具有潛在預(yù)測價值[5,6]。本研究通過回顧分析北京朝陽醫(yī)院230例BAV患者的相關(guān)臨床及超聲心動圖數(shù)據(jù)，統(tǒng)計研究三種不同瓣膜融合類型BAV患者的潛在差異，旨在為臨床管理分層提供參考，減低BAV患者的病殘率和死亡率。

1 資料和方法

1.1 研究對象 回顧分析2011年1月～2017年1月期間于北京朝陽醫(yī)院門診、急診及住院部診斷為二葉式主動脈瓣畸形的256例患者，工作站系統(tǒng)內(nèi)收集其臨床資料及超聲心動圖參數(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)胸超聲心動圖明確診斷為二葉式主動脈瓣畸形且對主動脈瓣瓣葉融合方式有明確描述者，收集臨床資料及超聲心動圖參數(shù)包括：年齡、性別、血壓、心腔及大血管內(nèi)徑、瓣膜形態(tài)及功能、心室舒縮功能及多普勒血流等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①左室收縮功能（LVEF）＜50%者；②瓣膜融合類型診斷不明確及未確定二葉式主動脈瓣狹窄/反流程度者；③圖像不清晰或超聲心動圖資料不完整者。本研究最終入選患者230例，年齡10～85歲，平均（52.62±15.08）歲，其中男性132例、女性98例。多次行超聲心動圖檢查者資料以其首次結(jié)果為準(zhǔn)。

1.2 儀器和方法 采用PHILIPS EPIQ 7C、PHILIPS iE 33、Siemens SC 2000等彩色多普勒超聲診斷儀，經(jīng)胸超聲心動圖探頭頻率2.5～3.5 MHz。囑患者取左側(cè)臥位，在胸骨旁左室長軸、大動脈短軸及心尖四腔、心尖五腔及劍下大動脈根部等多切面掃查，觀察主動脈瓣瓣膜的形態(tài)、數(shù)目、結(jié)構(gòu)及啟閉情況，應(yīng)用彩色多普勒及頻譜多普勒觀察AS及AR情況并判斷其程度，測量主動脈竇部直徑和升主動脈內(nèi)徑等。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)及分組

1.3.1 依據(jù)二葉式主動脈瓣膜融合類型分為三組右冠瓣與無冠瓣融合（R-N）型127例、左冠瓣與右冠瓣融合（R-L）型89例和左冠瓣與右冠瓣融合（L-N）型14例（圖1～3）。

1.3.2 依據(jù)年齡將患者分為兩組 低齡（＜50歲）組83例和高齡（≥50歲）組147例。

圖1 右冠瓣與無冠瓣融合（R-N）型BAV患者主動脈瓣短軸切面

圖2 左冠瓣與右冠瓣融合（R-L）型BAV患者主動脈瓣短軸切面

圖3 左冠瓣與無冠瓣融合（L-N）型BAV患者主動脈瓣短軸切面

1.3.3 依據(jù)2014美國心臟病學(xué)會基金會/美國超聲心動圖學(xué)會（AHA/ACC）超聲心動圖指南 AR評估標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)反流束寬度與左心室流出道直徑比值分級：輕度（＜25%）、中度（25%～64%）、重度（＞65%）。AS評估標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)最大跨瓣膜速度（Vmax）和平均跨主動脈瓣壓力階差分級：輕度AS：Vmax 2.0～2.9 m/s、平均跨瓣壓差＜20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；中度AS：Vmax3.0～3.9 m/s、平均跨瓣壓差20～39 mmHg；嚴(yán)重AS：Vmax＞4.0 m/s、平均跨瓣壓差≥40 mmHg[7]。

1.3.4 依據(jù)主動脈竇直徑（DSTJ）和升主動脈直徑（Dasc)分為兩組 DSTJ≥Dasc為Type N（Normal shape）組40例；DSTJ＜Dasc為Type A（Ascending distension）組190例。在標(biāo)準(zhǔn)左室長軸切面測量的升主動脈內(nèi)徑＞36 mm為升主動脈增寬，在標(biāo)準(zhǔn)左室長軸切面測量的主動脈竇部內(nèi)徑＞36 mm為主動脈竇部增寬[8]。統(tǒng)計并分析比較各組患者間臨床及超聲心動圖檢查資料。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較正態(tài)分布采用t檢驗和單因素方差分析，非正態(tài)分布采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher檢驗。采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較 本研究最終納入患者230例，年齡10～85歲，平均（52.62±15.08）歲，其中男性132例，平均年齡為（51.23±15.34）歲，女性98例，平均年齡為（54.45±14.01）歲，男女比為1.35:1。

BAV患者R-N型、R-L型及L-N型間年齡、性別、血壓均無顯著統(tǒng)計學(xué)差異（表1）。全組中，年齡與主動脈竇部內(nèi)徑、升主動脈內(nèi)徑、室間隔厚度、左室后壁厚度及收縮期主動脈瓣最大流速均呈低度相關(guān)（r=0.357/P=0.000、r=0.493/P=0.000、r=0.408/P=0.000、r=0.338/P=0.000、r=0.456/P=0.000）（表1）。

R-L型主動脈竇部內(nèi)徑較R-N型顯著增寬（t=-2.663，P=0.008），R-N型升主動脈內(nèi)徑寬于R-L型，但并無顯著差異（t=0.122，P=0.125）。L-N型與另外兩組間各項基本資料均無顯著差異（P＞0.05）（表1）。

2.2 BAV患者不同瓣膜融合類型間AS和AR的比較 230例BAV患者中，并發(fā)AS者158例（68.7%），平均年齡（56.85±12.94）歲，其中男性86例（54.4%）；并發(fā)AR者83例（36.1%），平均年齡（51.08±16.36）歲，其中男性52例（62.7%）；無AS或AR者39例（17.0%）。BAV患者中并發(fā)AR者比并發(fā)AS者更年輕（t=2.788，P=0.006）。AR、AS組內(nèi)均男性較多，但組間性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.502，P=0.220）。

表1 BAV患者不同分型間基線臨床與超聲資料比較

低齡組83例，并發(fā)AS者37例（44.6%）、AR者37例（44.6%）；高齡組147例，并發(fā)AS者121例（82.3%）、AR者36例（24.5%）。高齡組中AS（輕、中或重度）的占比顯著高于低齡組（χ2=39.522，P=0.001）。低齡組AR（輕度）占比高于高齡組，而高齡組中AR（無、中或重度）者占比顯著高于低齡組（χ2=8.697，P=0.034）（表2）。

R-N型127例，并發(fā)AS者93例（73.2%）、AR者36例（28.3%）；R-L型89例，并發(fā)AS者55例（61.8%）、AR者44例（49.4%）；L-N型14例，并發(fā)AS者10例（71.4%）、AR者3例（21.4%）。R-L型AR（輕、中或重度）的占比均顯著高于R-N型（χ2=10.612，P=0.014）。R-N型AS（輕、中或重度）患者的占比均高于R-L型，但并無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.990，P=0.424）。但R-N型患者收縮期主動脈瓣最大流速、跨主動脈瓣最高壓力階差均顯著高于R-L型（P=0.036）。而R-N型升主動脈內(nèi)徑、左室舒張末內(nèi)徑、左室收縮末內(nèi)徑、室間隔厚度、后壁厚度、左室射血分?jǐn)?shù)均與R-L型均無顯著差異（P均＞0.05）。L-N型AS、AR各程度占比均與R-N型或R-L型無明顯差異（χ2=0.968，P=0.809；χ2=1.384，P=0.223）（表2）。

2.3 主動脈Type分組間BAV患者情況 Type N組40例，平均年齡為（45.28±15.33）歲，男女比例為2.08:1；Type A組190例，平均年齡為（54.23±14.59）歲，男女比例為1.24:1。Type A組年齡較Type N組更大（t=-3.498，P=0.001）。Type N組主動脈竇部內(nèi)徑及增寬例數(shù)顯著大于Type A組，Type A組中升主動脈增寬內(nèi)徑及增寬例數(shù)顯著大于Type N組（P＜0.05）。

R-N、R-L及L-N型患者中，Type A（111例/87.4%，68例/76.4%，11例/78.6%）分別較Type N（16例/12.6%，21例/23.6%，3例/21.4%）更常見，但組間分布并無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.574，P=0.102）。R-N型Type A組患者例數(shù)最多，且主動脈竇增寬占比最少、升主動脈增寬占比最多（表3、圖4）。

表2 不同瓣膜融合類型BAV患者間主動脈瓣狹窄（AS）和主動脈瓣關(guān)閉不全（AR）程度比較

3 討論

二葉式主動脈瓣（BAV）遺傳機(jī)制復(fù)雜，為進(jìn)一步研究其發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)的差異，近年來有關(guān)BAV分型的臨床研究愈來愈成為國際熱點。超聲心動圖以其無創(chuàng)、易行、重復(fù)性好的優(yōu)點，是臨床上篩查、診斷與隨訪BAV患者的首選影像學(xué)檢查。其觀察范圍包括主動脈瓣膜形態(tài)及病變程度、主動脈增寬范圍及擴(kuò)張程度等，對BAV患者的分層管理、治療決策等尤為重要。本研究收集230例患者的超聲心動圖和相關(guān)臨床資料參數(shù)，探究不同瓣膜融合類型間的差異。

表3 Type N組與Type A組間BAV患者情況比較

圖4 BAV患者不同瓣膜融合分型Type分組間主動脈竇及升主動脈增寬占比情況

以往將二葉式主動脈瓣分為前后、左右型，分型較為粗略。目前，國外研究將BAV患者分型依據(jù)瓣膜融合嵴或瓣葉位置，分為右冠瓣與無冠瓣融合（R-N）型、左冠瓣與右冠瓣融合（R-L）型及左冠瓣與無冠瓣融合（L-N）型。國外以R-L型居多，其次為R-N型，而L-N型僅占3%，男女比例約為3:1[8-10]。本研究BAV患者230例，包括R-N型127例、R-L型89例及L-N型14例，男女比例為1.35:1，構(gòu)成本差異可能與種族遺傳或入組偏倚性有關(guān)。

年齡是影響B(tài)AV患者病情進(jìn)展的重要因素。多數(shù)BAV患者年幼時并無瓣膜損害，但瓣葉形態(tài)異常、位置偏移及血流受阻，易出現(xiàn)湍流而致流速增高，隨年齡增長，瓣膜受血流沖擊，致內(nèi)皮細(xì)胞受損、炎癥反應(yīng)及脂蛋白沉積等，引起瓣膜增厚，逐漸纖維化、鈣化，產(chǎn)生主動脈瓣狹窄或反流，加重血流動力學(xué)及形態(tài)學(xué)變化，并影響左室及主動脈形態(tài)[11,12]。本研究中年齡與主動脈竇部內(nèi)徑、升主動脈內(nèi)徑、室間隔厚度、左室后壁厚度、收縮期主動脈瓣最大流速均呈低度相關(guān),高齡組AS（輕、中或重度）及AR（中、重度）占比顯著高于低齡組，考慮與增齡性瓣膜及主動脈擴(kuò)張有關(guān)。

近年來有研究顯示，BAV患者病程進(jìn)展各異，不同瓣膜融合類型的主動脈瓣并發(fā)癥發(fā)病率和主動脈增寬位置有顯著差異[14,15]。

首先，BAV患者瓣膜分型的差異可能在一定程度預(yù)測瓣膜潛在的功能障礙,有研究報道R-L型BAV患者多發(fā)AR，而R-N型者多發(fā)AS[14]。本研究中，BAV患者并發(fā)AS者158例（68.7%），平均年齡（56.85±12.94）歲，男性占54.4%；并發(fā)AR者83例（36.1%），平均年齡（51.08±16.36）歲，男性占62.6%?？梢夿AV患者并發(fā)AS者更常見，并發(fā)AR者相較AS更年輕且男性更多，與國外報道相一致[1,13]。本研究顯示，R-L型中AR（輕、中或重度）均顯著多于R-N型。R-N型AS（輕、中或重度）均多于R-L型，但無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與各型BAV患者主動脈瓣鈣化均較正常人進(jìn)展性更快，而瓣膜狹窄比反流更容易受到瓣膜鈣化影響有關(guān)。由于L-N型BAV患者極少，國外研究甚少，而本研究顯示，L-N型BAV的AS、AR各程度占比均與R-N型或R-L型無明顯差異。

其次，近年研究認(rèn)為胚胎期BAV的形成源于基因突變所致的細(xì)胞遷移、信號轉(zhuǎn)換的改變及非遺傳因素如主動脈瓣血流動力學(xué)異常等，而升主動脈和主動脈瓣都來源于神經(jīng)脊細(xì)胞，它的異常遷徙可能同時導(dǎo)致BAV不單為瓣膜畸形，其臨床病癥涉及主動脈瓣環(huán)、主動脈竇、升主動脈及左室流出道[11,15]。BAV患者中主動脈擴(kuò)張者占35%～84%，發(fā)生主動脈夾層或破裂的風(fēng)險為正常人的5～10倍，升主動脈進(jìn)行性擴(kuò)張率為0.2～1.9 mm/年，而主動脈瓣形態(tài)正常時僅為0.07～0.2 mm/年，即便BAV患者行主動脈瓣置換術(shù)后，改善了高速湍流的血流動力學(xué)，升主動脈仍會進(jìn)行性擴(kuò)張[16-18]。本研究結(jié)果中，收縮期主動脈瓣最大流速與主動脈竇部內(nèi)徑無相關(guān)性，與升主動脈內(nèi)徑相關(guān)性極低，考慮BAV患者不僅存在后天進(jìn)行性血流動力學(xué)障礙，更與先天基因突變導(dǎo)致主動脈發(fā)育缺陷有關(guān)，致使升主動脈管壁出現(xiàn)中層平滑肌細(xì)胞過早凋零以及彈性纖維不規(guī)則變性、壞死及黏液性退變有關(guān)。目前，國內(nèi)外研究提出BAV患者不同瓣膜融合類型導(dǎo)致主動脈不同部位管壁剪切應(yīng)力的增加與血管壁重塑：R-L型向主動脈右前側(cè)壁射血，致主動脈根部(包括主動脈瓣環(huán)、竇部及竇管交界)擴(kuò)張及管狀升主動脈非對稱性擴(kuò)張；R-N型向主動脈壁右后側(cè)射血，使后方主動脈壁剪切應(yīng)力增加致升主動脈及主動脈弓擴(kuò)張， R-N型比R-L型過瓣湍流偏心性更大，管壁剪切應(yīng)力更大，震蕩剪切應(yīng)力更低[19-21]。Schaefer等研究發(fā)現(xiàn)R-L型BAV主動脈竇部更寬，而R-N型升主動脈更寬[22]。本研究顯示，R-L型主動脈竇部較R-N型患者顯著增寬，R-N型患者升主動脈寬于R-L型，但無顯著差異，可能與升主動脈內(nèi)徑較主動脈竇部內(nèi)徑更容易受到患者年齡、血壓等因素影響有關(guān)。

最后，本研究為進(jìn)一步探究BAV不同瓣膜融合分型組內(nèi)不同主動脈增寬位置的占比，將患者分為主動脈竇部較寬組和升主動脈較寬組?？梢?，BAV患者不同瓣膜融合分型（R-N、R-L及L-N型）中，患者升主動脈內(nèi)徑大于主動脈竇部（Type A組）均更常見，Type A組年齡較Type N組更大。全組中R-N型Type A的患者占比最多，且該組主動脈竇增寬最少、升主動脈增寬最多。本研究的局限性在于：①超聲心動圖檢查參數(shù)僅涉及主動脈竇及升主動脈，未采集主動脈瓣環(huán)、主動脈弓、胸主動脈及腹主動脈數(shù)據(jù)，但據(jù)Cecconi等[23]研究， BAV患者主動脈擴(kuò)張部位多為主動脈根部和升主動脈，由于血流速度減低等原因涉及主動脈弓及胸腹主動脈增寬較少；②本研究未對主動脈瓣融合嵴的有無進(jìn)一步分類，但據(jù)Keane等[24]報道，BAV患者瓣膜融合嵴存在與否與升主動脈內(nèi)徑無顯著相關(guān)性；③本研究為單中心近六年來檢查回顧，有一定選擇偏倚性，且LN型BAV患者樣本量較少，有待未來大規(guī)模臨床多中心實驗的進(jìn)一步前瞻性研究。

本研究顯示，BAV患者R-L型較R-N型更易發(fā)主動脈瓣反流及主動脈竇增寬，L-N型與前兩者比較均未見明顯差異，BAV患者中R-N型Type A組最常見。準(zhǔn)確判斷BAV患者的解剖分型，對主動脈瓣膜合并癥類型及主動脈增寬位置有一定預(yù)測價值，為不同瓣膜融合分型BAV患者的主動脈疾病危險分層和管理干預(yù)提供了重要依據(jù)。

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