依達(dá)拉奉對(duì)急性心肌梗死患者CABG術(shù)后心肌保護(hù)作用及對(duì)血清TNF-α、IL-6、NO水平的影響

李宏偉，張?chǎng)危瑥埿∧?/p>

急性心肌梗死屬于臨床常見(jiàn)的心血管疾病之一，主要臨床癥狀為胸悶、心絞痛、心力衰竭等，其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，如不能及時(shí)治療可致死亡，嚴(yán)重危及患者生命安全[1]。目前冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)（CABG）是治療急性心肌梗死常用方法，能夠有效緩解臨床癥狀，改善心功能，但手術(shù)可引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，并參與心肌再灌注損傷，因而給予合理藥物治療對(duì)于提高手術(shù)效果、改善預(yù)后有重要意義[2]。阿司匹林、低分子肝素等均是治療急性心肌梗死的常用藥物，但作用靶點(diǎn)較為單一，整體治療效果不理想。依達(dá)拉奉屬于自由基清除劑，能有效保護(hù)缺血心肌[3]。基于此，本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性心肌梗死CABG術(shù)后患者，以期為患者臨床用藥的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年1月～2017年2月于鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院心臟血管外科收治的擬行CABG術(shù)的急性心肌梗死患者106例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀(guān)察組和對(duì)照組，每組各53例。其中，觀(guān)察組男性29例，女性24例，年齡41～76歲，平均（62.48±10.35）歲；心功能分級(jí)：Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)分別為28例、15例、10例；梗死部位：前壁、下壁、后壁分別為34例、11例、8例；體質(zhì)量49～75 kg，平均（64.36±8.22）kg；合并高血壓、糖尿病、高脂血癥分別為12例、6例、5例。對(duì)照組男性27例，女性26例，年齡40～75歲，平均（62.31±10.24）歲；心功能分級(jí)：Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)分別為24例、18例、11例；梗死部位：前壁、下壁、后壁分別為31例、13例、9例；體質(zhì)量48～74 kg，平均（64.27±8.20）kg；合并高血壓、糖尿病、高脂血癥分別為14例、8例、6例。2組性別、年齡、心功能、梗死部位、體質(zhì)量、合并癥等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《急性心肌梗死診斷和治療指南》[4]中關(guān)于急性心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥40歲；③均行CABG術(shù)；④經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重心、肝、腎等器質(zhì)性疾病；②對(duì)本研究所使用藥物過(guò)敏者；③先天性心臟病、心臟瓣膜?。虎苣δ苷系K；⑤嚴(yán)重感染、自身有傳染性或免疫系統(tǒng)疾??；⑥存在失語(yǔ)、視聽(tīng)、認(rèn)知等功能障礙；⑦慢性營(yíng)養(yǎng)不良。

1.3 治療方法 對(duì)照組：給予常規(guī)治療。具體方法是術(shù)前停用阿司匹林、氯吡格雷一周，肌肉注射低分子肝素（規(guī)格：0.5 ml，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19990079，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司），50 mg，2/d。術(shù)后口服阿司匹林（規(guī)格：50 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37020354，山東新華制藥股份有限公司），100 mg，1/d；單硝酸異山梨酯（規(guī)格：20 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19990124，浙江海正藥業(yè)股份有限公司），20 mg，2/d；口服氯吡格雷（規(guī)格：25 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20000542，深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司），75 mg，1/d。1周/療程，持續(xù)治療2個(gè)療程。

觀(guān)察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上，術(shù)后聯(lián)合依達(dá)拉奉（規(guī)格：30 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20110120，海南龍圣堂制藥有限公司）治療。將30 mg依達(dá)拉奉與100 ml氯化鈉溶液混合均勻后進(jìn)行靜脈滴注，2/d。1周/療程，持續(xù)治療2個(gè)療程。

1.4 觀(guān)察指標(biāo) ①臨床療效：根據(jù)臨床癥狀和心功能分級(jí)進(jìn)行評(píng)估，顯效：胸悶、心絞痛等臨床癥狀明顯改善，心功能提高1～2級(jí)；有效：胸悶、心絞痛等臨床癥狀有所緩解，心功能提高1級(jí)；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)或病情加重?？傆行蕿轱@效與有效之和所占的百分比。②心功能：分別于術(shù)前、術(shù)后2周使用超聲心動(dòng)圖檢測(cè)患者左室收縮末內(nèi)徑（LVESD）和左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD），同時(shí)計(jì)算左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。③心肌損傷指標(biāo)：分別于術(shù)前、術(shù)后1周、術(shù)后2周檢測(cè)患者乳酸脫氫酶（LDH）、肌鈣蛋白（cTnT）、肌酸激酶同工酶（CKMB），采集患者空腹時(shí)肘靜脈血5 ml，使用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定，其中cTnT使用雙夾心法檢測(cè)。④血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、一氧化氮（NO）：分別于術(shù)前、術(shù)后2周檢測(cè)患者血清TNF-α、IL-6、NO水平，抽取患者空腹時(shí)外周血5 ml，以3500 r/min的速度離心后分離血清備用，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法進(jìn)行檢測(cè)，操作過(guò)程嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)執(zhí)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件分析，計(jì)量資料用（±s）描述，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 觀(guān)察組總有效率為92.45%顯著高于對(duì)照組的77.36%（P＜0.05）（表1）。

2.2 心功能比較 術(shù)前2組LVESD、LVEDD、LVEF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后2周2組LVESD、LVEDD水平顯著低于術(shù)前（P＜0.05），且觀(guān)察組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），2組LVEF水平顯著高于術(shù)前（P＜0.05），且觀(guān)察組顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）（表2）。

2.3 心肌損傷指標(biāo)比較 術(shù)前2組LDH、cTnT、CK-MB水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后1周、術(shù)后2周2組LDH、cTnT、CK-MB水平顯著高于術(shù)前（P＜0.05），且觀(guān)察組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），術(shù)后2周LDH、cTnT、CK-MB水平顯著低于術(shù)前1周（P＜0.05），且觀(guān)察組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）（表3，圖1～3）。

2.4 血清TNF-α、IL-6、NO水平比較 術(shù)前2組血清TNF-α、IL-6、NO水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后2周2組TNF-α、IL-6水平顯著低于術(shù)前（P＜0.05），且觀(guān)察組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），2組NO水平顯著高于術(shù)前（P＜0.05），且觀(guān)察組顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）（表4）。

表1 兩組臨床療效比較（n，%）

表2 兩組心功能比較（±s）

表2 兩組心功能比較（±s）

注：LVESD：左室收縮末內(nèi)徑；LVEDD：左室舒張末內(nèi)徑；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；與術(shù)前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) LVESD（mm） LVEDD（mm） LVEF（%）術(shù)前 術(shù)后2周 術(shù)前 術(shù)后2周 術(shù)前 術(shù)后2周觀(guān)察組 53 34.58±5.26 26.94±3.41a 45.37±5.21 38.54±4.22a 43.62±2.19 49.85±3.47a對(duì)照組 53 34.29±5.17 29.85±3.62a 45.79±5.46 41.58±4.30a 43.59±2.23 46.51±3.24a t值 — 0.286 4.260 0.405 3.673 0.070 5.122 P值 — 0.775 0.015 0.686 0.021 0.944 0.009

表3 2組心肌損傷指標(biāo)比較（±s）

表3 2組心肌損傷指標(biāo)比較（±s）

注：LDH：乳酸脫氫酶；cTnT：肌鈣蛋白；CK-MB：肌酸激酶同工酶；與術(shù)前比較，aP＜0.05；與術(shù)后1周比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) LDH（IU/L） cTnT（IU/L） CK-MB（IU/L）術(shù)前 術(shù)后1周 術(shù)后2周 術(shù)前 術(shù)后1周 術(shù)后2周 術(shù)前 術(shù)后1周 術(shù)后2周觀(guān)察組 53165.51±8.46246.49±12.57a213.27±10.14ab0.24±0.033.48±1.02a2.13±0.54ab15.67±2.2123.46±3.28a19.37±2.11ab對(duì)照組 53168.24±8.15296.43±13.42a264.38±11.06ab0.23±0.043.95±1.24a2.67±0.62ab16.23±2.1426.41±3.19a22.65±2.30ab

圖1 LDH變化情況

圖2 cTnT變化情況

圖3 CK-MB變化情況

表4 2組血清TNF-α、IL-6、NO水平比較（±s）

表4 2組血清TNF-α、IL-6、NO水平比較（±s）

注：TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-6：白介素-6；NO：一氧化氮；與術(shù)前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) TNF-α（μg/L） IL-6（g/L） NO（umol/L）術(shù)前 術(shù)后2周 術(shù)前 術(shù)后2周 術(shù)前 術(shù)后2周觀(guān)察組 53 2.56±0.31 1.26±0.21a 10.28±2.34 4.34±1.53a 56.54±5.29 72.48±6.37a對(duì)照組 53 2.61±0.30 1.59±0.34a 10.65±2.19 5.36±1.24a 56.89±5.36 67.52±6.19a t值 — 0.844 6.012 0.840 3.771 0.338 4.065 P值 — 0.401 0.016 0.403 0.021 0.736 0.024

3 討論

急性心肌梗死在臨床中較常見(jiàn)，其發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，多認(rèn)為與遺傳、吸煙、肥胖等存在密切聯(lián)系[5]。此外，由于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，血小板聚集形成血栓，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈管腔狹窄，引起冠狀動(dòng)脈發(fā)生缺血缺氧是該病形成的原因[6]。目前CABG是治療急性心肌梗死常用方法，它能使閉塞的冠狀動(dòng)脈血流再通，恢復(fù)心肌血供，改善臨床癥狀及心功能。但手術(shù)前的心肌缺血及手術(shù)后出現(xiàn)的再灌注損傷可引起嚴(yán)重的心肌代謝障礙從而損傷心肌，此外手術(shù)可刺激機(jī)體產(chǎn)生大量氧自由基，是導(dǎo)致術(shù)后心肌損傷的重要原因[7]。目前臨床將LDH、cTnT、CK-MB作為心肌損傷指標(biāo)。cTnT是對(duì)心肌損傷程度的反映，具有較高特異性，是評(píng)估心肌損傷的金標(biāo)準(zhǔn)[8]；LDH和CKMB主要用于輔助評(píng)估心肌損傷[9]。

手術(shù)創(chuàng)傷不僅可損傷心肌，同時(shí)可導(dǎo)致身體出現(xiàn)嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)，釋放大量炎癥因子。大量研究證實(shí)，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展和破裂過(guò)程中，炎癥因子起著重要作用[10]。TNF-α是促炎細(xì)胞因子，由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其可降低血管內(nèi)皮細(xì)胞因子的抗凝活性，促進(jìn)血栓形成，還可誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞凋亡，降低斑塊穩(wěn)定性[11]。此外還能激活炎癥細(xì)胞，刺激機(jī)體釋放大量炎癥因子和氧自由基[12]。IL-6主要由活化T細(xì)胞產(chǎn)生，具有多種生物活性，可促使巨噬細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體合成，在不穩(wěn)定斑塊的形成中起著重要作用，最終可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[13]。NO屬于小氣體分子，有多種生物活性，在心血管病理中起著重要作用，其可抑制血小板聚集，對(duì)抗血栓形成，還可調(diào)節(jié)血管生長(zhǎng)因子，從而促進(jìn)血管新生，并能有效抑制血管平滑肌增殖，改善心肌血供[14]。

目前臨床多采用阿司匹林、單硝酸異山梨酯、低分子肝素等藥物治療急性心肌梗死患者，能夠抑制血栓形成、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、防止病變的冠狀動(dòng)脈痙攣改善冠狀動(dòng)脈血流量，但作用靶點(diǎn)比較單一，不能有效抑制炎癥反應(yīng)，改善炎癥因子介導(dǎo)的心肌損傷，整體治療效果欠佳[15]。依達(dá)拉奉屬于新型自由基清除劑，是脂溶性藥物，具有良好膜通透性，可有效抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，能夠清除氧自由基[16]。此外該藥物可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞損傷，增強(qiáng)左心室收縮功能，降低缺血再灌注損傷，改善心功能，還能減輕機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，改善血清炎癥因子水平[17]。

有研究表明[18]，采用依達(dá)拉奉治療急性心肌梗死患者，能夠有效改善心功能，提高臨床療效。本研究結(jié)果顯示：觀(guān)察組LVESD、LVEDD、LVEF水平及總有效率優(yōu)于對(duì)照組。與上述研究結(jié)果相似，分析原因是依達(dá)拉奉能夠減輕炎癥因子介導(dǎo)的心肌缺血再灌注損傷、改善微循環(huán)保護(hù)心肌細(xì)胞。另有研究表明[19]，依達(dá)拉奉用于治療心肌梗死患者，可有效減少患者術(shù)后心肌損傷程度。本研究結(jié)果顯示：觀(guān)察組術(shù)后2周LDH、cTnT、CK-MB水平低于術(shù)前1周，但高于術(shù)前水平。分析原因，患者經(jīng)CABG術(shù)治療后，可發(fā)生心肌缺血缺氧再灌注損傷的病理過(guò)程，再加上氧自由基的釋放，造成心肌損傷，因而術(shù)后1周心肌損傷指標(biāo)明顯高于術(shù)前，經(jīng)依達(dá)拉奉治療后，觀(guān)察組LDH、cTnT、CK-MB水平明顯低于對(duì)照組，表明依達(dá)拉奉可有效保護(hù)CABG術(shù)后患者心肌功能。有研究表明[20]，采用依達(dá)拉奉治療急性心肌梗死患者，可有效改善血清炎癥因子水平。本研究進(jìn)一步對(duì)與疾病相關(guān)的血清炎癥因子水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示：觀(guān)察組TNF-α、IL-6水平低于對(duì)照組，而NO水平高于對(duì)照組，提示依達(dá)拉奉可有效減低術(shù)后患者炎癥因子水平。

綜上所述，采用依達(dá)拉奉治療急性心肌梗死行CABG術(shù)的患者，可有效控制血清TNF-α、IL-6水平，提高NO水平，從而保護(hù)心肌細(xì)胞，改善心功能，提高臨床療效。但由于樣本數(shù)量限制，隨訪(fǎng)時(shí)間較短，未對(duì)遠(yuǎn)期療效和心功能進(jìn)行觀(guān)察，存在不足之處，今后將通過(guò)擴(kuò)大樣本數(shù)量，延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間進(jìn)一步觀(guān)察。

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