血管內(nèi)皮通透性的細(xì)胞及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控機(jī)制*

王雪巖 劉瑞霞 郭易楠 陰赪宏,#

血管內(nèi)皮通透性是指血管內(nèi)外溶質(zhì)和液體成分出入微血管壁的能力，包括正常生理情況下無損傷組織的微血管對(duì)水份和親水性物質(zhì)的通透，以及病理狀態(tài)下微血管對(duì)大分子物質(zhì)特別是血漿蛋白通透性的增加以及隨之而來的大量水份的漏出，是衡量不同臟器、組織、細(xì)胞和血液進(jìn)行物質(zhì)交換能力的重要指標(biāo)[1]。已有研究表明，引起血管內(nèi)皮通透性改變的因素繁多，其中，某些刺激所致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂和屏障功能受損會(huì)使血管內(nèi)皮通透性明顯上升，導(dǎo)致大量蛋白和液體從循環(huán)內(nèi)丟失，導(dǎo)致組織水腫和低蛋白血癥形成，血漿膠體滲透壓進(jìn)一步下降使有效循環(huán)血容量難以維持，進(jìn)而導(dǎo)致心輸出量降低、組織灌注不足繼續(xù)加重、氧攝取進(jìn)一步下降，最終導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征(MODS)的發(fā)生[2-5]。因此， 對(duì)血管內(nèi)皮通透性的研究具有廣泛的臨床意義。

血管內(nèi)皮通透性受多種因素調(diào)節(jié)，細(xì)胞層面主要為血管內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接、黏附連接、內(nèi)皮-基底膜間的黏附連接，基底膜完整性以及內(nèi)皮細(xì)胞骨架蛋白共同調(diào)控血管內(nèi)皮通透性；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A(cAMP/PKA)、蛋白激酶C(PLC)、Rho GTP、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38)/MAPK、PKC等信號(hào)通路及其組成的級(jí)聯(lián)反應(yīng)在血管內(nèi)皮通透性調(diào)控中發(fā)揮著重要作用，各因素之間既相互獨(dú)立又相互滲透。本文就近年來血管內(nèi)皮通透性的細(xì)胞和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控機(jī)制研究進(jìn)展予以綜述。

1 血管內(nèi)皮通透性的細(xì)胞層面調(diào)控機(jī)制

血管內(nèi)皮屏障功能的變化是血管內(nèi)皮通透性改變的主要原因。血管內(nèi)皮屏障是血管腔面的一層半選擇性的通透屏障，由血管內(nèi)皮細(xì)胞層和基膜層組成。生理情況下，細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與胞外基底膜間的黏附狀態(tài)和內(nèi)皮細(xì)胞的收縮力在內(nèi)皮細(xì)胞通透性的調(diào)節(jié)中相互制約，處于動(dòng)態(tài)平衡，共同構(gòu)成內(nèi)皮屏障功能，對(duì)維持循環(huán)穩(wěn)定和組織器官正常功能具有重要意義[6]。血管內(nèi)皮細(xì)胞是覆蓋在血管內(nèi)腔表面的連續(xù)單層扁平細(xì)胞，作為血液與血管壁之間的屏障，直接與血液循環(huán)接觸，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞通透性、止血、抗凝、纖溶以及調(diào)節(jié)血管張力、影響血管發(fā)生、調(diào)節(jié)血管與組織間隙液體平衡穩(wěn)態(tài)等多種作用，是機(jī)體微循環(huán)的關(guān)鍵組成部分。

從細(xì)胞層面來看，影響血管內(nèi)皮通透性的因素主要包括：(1)內(nèi)皮細(xì)胞間連接；(2)內(nèi)皮-基底膜間黏附連接及基底膜的完整性；(3)內(nèi)皮細(xì)胞骨架(包括微絲、微管、中間絲、肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白等)，下面將從以上三個(gè)因素分別闡述血管內(nèi)皮通透性的細(xì)胞層面調(diào)控機(jī)制。

1.1 內(nèi)皮細(xì)胞間的連接

1.1.1 緊密連接(Tight Junctions, TJs)對(duì)血管內(nèi)皮通透性的影響：TJs存在于內(nèi)皮細(xì)胞間連接的最頂端，是由多種跨膜蛋白、膜周邊蛋白和連接粘附分子(Junctional Adhesion Molecule，JAM)組成的復(fù)合物，其中跨膜蛋白主要包括咬合蛋白(Occlidin)、閉合蛋白(Claudine)，膜周邊蛋白以帶狀閉合蛋白(Zona Occludens, ZO)ZO-1、ZO-2最具特征性，環(huán)繞細(xì)胞邊緣排列，形成完整的內(nèi)皮細(xì)胞輪廓。TJs是調(diào)節(jié)物質(zhì)通過細(xì)胞旁途徑跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、維持血管內(nèi)皮屏障功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，具有“屏障”和“柵欄”的作用，病理狀態(tài)下，血管內(nèi)皮通透性的改變，主要通過影響TJs蛋白的表達(dá)、結(jié)構(gòu)和功能從而調(diào)控旁細(xì)胞途徑通透性[7]。

近年來，學(xué)者們對(duì)TJs的作用進(jìn)行了廣泛的研究，Wilkinson等[8]研究證實(shí)心臟內(nèi)皮細(xì)胞TJs的形成依賴細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(Extracellular Signal Regulated Protein Kinase, ERK)的激活，而他汀類藥物能夠激活ERK5，誘導(dǎo)ERK5磷酸化，并能抑制阿霉素對(duì)TJs的干擾，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞TJs的形成，進(jìn)而緩解血管內(nèi)皮通透性增高，發(fā)揮心臟保護(hù)作用。Johnson等[9]通過檢測(cè)ccm3基因敲除(ccm3-/-)小鼠腦血管內(nèi)皮細(xì)胞TJs處的Claudine和ZO-1的表達(dá)變化，證實(shí)縫隙連接處的連接蛋白43(Connexin 43, Cx43)異常會(huì)增加家族性腦海綿狀血管畸形(Familial Cerebral Cavernous Malformations type III, fCCM3)的發(fā)生，并通過干擾TJs復(fù)合物的形成，致腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞旁通透性增加。上述研究表明，在不同的生理和病理?xiàng)l件下，多種細(xì)胞間結(jié)構(gòu)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以通過作用于TJs蛋白，能夠引起TJs蛋白表達(dá)和分布的不同改變，并調(diào)節(jié)旁細(xì)胞途徑通透性，提示以TJs為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的旁細(xì)胞途徑通透性改變提供了可能的治療思路和靶點(diǎn)。

1.1.2 黏附連接(Adherens Junctions, AJs)對(duì)血管內(nèi)皮通透性的影響：AJs是指兩個(gè)鄰近內(nèi)皮細(xì)胞之間20-35nm的間隔，AJs的功能是通過鈣粘蛋白(Cadherin)直接連接到p120、連環(huán)蛋白(Catenin)和斑珠蛋白(Plakoglobin)實(shí)現(xiàn)的。AJs主要作用是保持細(xì)胞形狀，維持組織整體性。AJs主要由血管鈣粘蛋白(VE-cadherin，VE-cad)充填，VE-cad胞內(nèi)段特定結(jié)構(gòu)域與Catenin、肌動(dòng)蛋白(F-actin)細(xì)胞骨架相連，形成VE-cad/catenin/F-actin復(fù)合物，內(nèi)皮細(xì)胞膜表面VE-cad的分布規(guī)律、VE-cad細(xì)胞內(nèi)多肽是否磷酸化、VE-cadherin/catenin/F-actin復(fù)合物是否解離，是調(diào)控AJs的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)[10]。VE-cad在調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞通透性，維持內(nèi)皮細(xì)胞的完整、白細(xì)胞的遷移以及血管生成等方面起著重要作用。已有研究證實(shí)在小鼠體內(nèi)注入阻斷VE-cad的單克隆抗體，可以引起以血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷為特征的血管通透性增高，且損傷程度與注入量呈正相關(guān)[11]。Ikezoe等[12]通過VE-cad易位檢測(cè)等實(shí)驗(yàn)證實(shí)，血栓調(diào)節(jié)蛋白通過抑制Src/VE-cad信號(hào)通路，減輕鈣調(diào)磷酸酶抑制劑誘導(dǎo)的血管通透性增高。新近研究提示通過建立血管內(nèi)皮細(xì)胞肺炎衣原體感染模型，透射電鏡觀察外周血單核細(xì)胞遷移程度等發(fā)現(xiàn)肺炎衣原體感染通過VE-cad的酪氨酸磷酸化增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性，進(jìn)而促進(jìn)單核細(xì)胞遷移，加重疾病嚴(yán)重程度[13]。上述研究表明，AJs的各成分在信號(hào)通路中調(diào)控血管內(nèi)皮通透性的功能逐步被發(fā)現(xiàn)并證實(shí)，有希望研發(fā)新的治療藥物和方案。

1.2 內(nèi)皮-基底膜間AJs及基底膜完整性

基底膜是由膠原蛋白、層粘連蛋白、纖連蛋白、玻連蛋白等構(gòu)成的細(xì)胞外基質(zhì)膜，位于內(nèi)皮細(xì)胞的基底面，內(nèi)皮細(xì)胞與基底膜間的黏附主要由整合蛋白及其相關(guān)蛋白構(gòu)成。整合蛋白是跨膜糖蛋白，介導(dǎo)細(xì)胞-基質(zhì)、細(xì)胞-細(xì)胞之間的相互反應(yīng)，整合蛋白作為內(nèi)皮細(xì)胞表面受體，由α和β亞基構(gòu)成異二聚體，通過與基底膜蛋白結(jié)合引起細(xì)胞骨架重構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)改變，從而影響內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能[14]。2017年McCurley等[15]通過建立大鼠腎缺血再灌注損傷實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，給予avb5抗體后進(jìn)行組織病理學(xué)評(píng)估，研究結(jié)果提示抑制整合蛋白 avb5能夠緩解血管內(nèi)皮通透性增高，保護(hù)對(duì)抗腎缺血后再灌注損傷。2018年國(guó)內(nèi)最新研究證實(shí)抑制整合蛋白 α 5 β 1亞基能緩解血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜新血管生成和因抑制NLRP3炎性體信號(hào)通路所致的微血管滲漏[16]。上述研究提示整合蛋白功能的激活及其引起的相關(guān)血管活性物質(zhì)、信號(hào)通路等改變，能誘導(dǎo)微血管結(jié)構(gòu)功能的改變，導(dǎo)致內(nèi)皮屏障功能受損，也從另一側(cè)面提示，整合蛋白亞基組成不同或其配體改變可能產(chǎn)生迥然不同的生理效應(yīng)。

1.3 內(nèi)皮細(xì)胞骨架蛋白

細(xì)胞骨架包括微絲、微管和中間絲，其中微絲是由肌動(dòng)蛋白(Actin)、肌球蛋白(Myosin)、原肌球蛋白構(gòu)成。正常內(nèi)皮細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白F-actin沿細(xì)胞周邊排列，光滑致密，形成完整肌動(dòng)蛋白環(huán)；F-actin骨架包括不同的微絲束類型，如應(yīng)力纖維、細(xì)胞周邊的致密外周束、中央短纖維等，它們之間可以相互轉(zhuǎn)化。細(xì)胞骨架正常分布使不同的細(xì)胞維持特有的形態(tài)和彈性，占一定的空間方位，并影響細(xì)胞黏附、識(shí)別等。細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)變化則是調(diào)控細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、形態(tài)和跨膜信息轉(zhuǎn)導(dǎo)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[17]。很多信號(hào)通路參與細(xì)胞骨架重構(gòu)的調(diào)控，其中Rho/Rho激酶信號(hào)通路是控制細(xì)胞骨架重構(gòu)的分子開關(guān)。Choi等[18]觀察人臍靜脈納皮細(xì)胞(HUVEC)分別在給予凝血酶干預(yù)和達(dá)比加群酯+凝血酶干預(yù)后細(xì)胞骨架actin的形態(tài)學(xué)改變，結(jié)果提示凝血酶通過與蛋白激酶1結(jié)合誘導(dǎo)細(xì)胞骨架actin重組，而達(dá)比加群酯能夠逆轉(zhuǎn)因凝血酶所致的細(xì)胞骨架Actin的形態(tài)改變和內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大，降低血管內(nèi)皮通透性，保護(hù)血管內(nèi)皮屏障完整性。此外，Li等[19]研究愛帕琳肽-13(Apelin-13)在糖尿病黃斑水腫時(shí)對(duì)視網(wǎng)膜微血管通透性的影響，結(jié)果提示Apelin-13通過PI3K/Akt和MAPK/Erk信號(hào)通路上調(diào)細(xì)胞骨架蛋白和緊密連接蛋白的表達(dá)，促進(jìn)視網(wǎng)膜新生血管形成，抑制Apelin-13表達(dá)能夠穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞骨架，顯著減少視網(wǎng)膜血管增生，減輕糖尿病黃斑水腫。因此，如能找到具有穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞骨架而又無明顯全身毒副作用的藥物，則可防治內(nèi)皮細(xì)胞回縮和細(xì)胞間裂隙形成，抑制內(nèi)皮通透性增加，為相關(guān)藥物副作用及抗內(nèi)皮通透性水腫的臨床治療提供新的手段。

2 調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮通透性的相關(guān)信號(hào)通路

參與血管內(nèi)皮通透性調(diào)節(jié)的信號(hào)通路非常復(fù)雜，不同的信號(hào)通路間也會(huì)相互影響。近年來研究發(fā)現(xiàn)cAMP/PKA、磷脂酶C(Phosphoilpase C,PLC)、Rho GTP、p38/MAPK、PKC等信號(hào)通路組成的級(jí)聯(lián)反應(yīng)在微血管通透性的調(diào)節(jié)中扮演著關(guān)鍵角色。

2.1 cAMP/PKA信號(hào)通路

cAMP/PKA信號(hào)通路是一條經(jīng)典的G蛋白偶聯(lián)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑，外界信號(hào)分子刺激膜體后，激活細(xì)胞內(nèi)的腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，從而激活PKA，產(chǎn)生一系列的生物學(xué)反應(yīng)，參與多項(xiàng)細(xì)胞生理活動(dòng)。cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)廣泛存在于真核細(xì)胞核內(nèi)，是一種磷酸化起作用的轉(zhuǎn)錄因子，位于PKA通路下游，許多與PKA信號(hào)通路相關(guān)的重要生物學(xué)事件均由CREB磷酸化介導(dǎo)，目前已知cAMP能參與細(xì)胞間連接的調(diào)控，進(jìn)而影響內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能，Perrct 等[20]研究證實(shí)，持續(xù)激活cAMP/PKA信號(hào)通路，會(huì)引起血管內(nèi)皮屏障功能紊亂，其機(jī)制是通過CREB3調(diào)節(jié)RAS相關(guān)蛋白的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，而RAS相關(guān)蛋白通過結(jié)合VE-cad進(jìn)而破壞細(xì)胞間連接致血管內(nèi)皮通透性增加。相反地，另有研究提示cAMP /PKA信號(hào)通路激活起到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能的作用，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：經(jīng)百草枯處理的HUVECs內(nèi) cAMP含量降低，大分子白蛋白通透性增加，而百草枯處理后再加入紅霉素，HUVECs內(nèi)cAMP含量增加，對(duì)大分子白蛋白通透性降低，并且cAMP含量增加與通透性增大均有時(shí)間依賴性，同時(shí)相關(guān)性分析也顯示cAMP含量隨通透性增大、時(shí)間延長(zhǎng)而降低，內(nèi)皮細(xì)胞通透率與cAMP濃度呈明顯負(fù)相關(guān)，證實(shí)紅霉素能改善百草枯中毒所致的血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能受損，其機(jī)制是通過升高內(nèi)皮細(xì)胞cAMP濃度、降低細(xì)胞通透性實(shí)現(xiàn)[21]?？傊琧AMP/PKA信號(hào)通路常作為多種藥物的作用靶點(diǎn)，對(duì)血管內(nèi)皮通透性的研究與治療具有重要意義。

2.2 PLC通路

PLC是磷脂酰肌醇信號(hào)通路的關(guān)鍵酶，在機(jī)體內(nèi)分布廣泛，許多細(xì)胞外信號(hào)分子，如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、免疫球蛋白、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等都可以激活PLC?；罨腜LC能水解磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PIP2)，從而產(chǎn)生兩種重要的第二信使：二酯酰甘油(DAG)和三磷酸肌醇(IP3)，進(jìn)而將細(xì)胞外信息傳遞給下游效應(yīng)分子，綜合近年文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，許多血管活性因子均可通過活化PLC，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮通透性，而此過程是多種疾病在血管中的重要病理基礎(chǔ)。Bijli等[22]通過給予PLC-基因敲除(PLC-/-)小鼠霧化吸入脂多糖(LPS)，構(gòu)建急性肺損傷(Acute Lung Injury, ALI)動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)：PLC-在控制肺血管炎癥和白細(xì)胞滲漏中扮演重要角色；此外，PLC-能通過降解AJs中的VE-cadherin和促actin應(yīng)力纖維變形，緩解內(nèi)皮屏障功能紊亂；以上研究揭示了PLC信號(hào)通路在ALI時(shí)肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥及內(nèi)皮功能紊亂中的作用。另有研究提示，RhoC通過MAPK抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移能力，其下游MLC-2信號(hào)通路通過抑制PLC-γ/Ca2+/eNOS通路級(jí)聯(lián)反應(yīng)降低血管通透性[23]。總之，PLC信號(hào)通路常作為多種藥物的作用靶點(diǎn)，對(duì)血管內(nèi)皮通透性的研究與治療具有重要意義。

2.3 Rho GTPases通路

Rho GTPase在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中作為信號(hào)轉(zhuǎn)換器，通過調(diào)控細(xì)胞骨架，在血管內(nèi)皮通透性增高的疾病中發(fā)揮重要作用。Rho蛋白與GTP結(jié)合時(shí)呈現(xiàn)激活狀態(tài)，激活后作用于下游靶分子，如Rho激酶(Rho Associated Kinase, ROCK)，使其磷酸化而激活，后者活化后進(jìn)一步作用于下游一系列靶分子,最終引起細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)改變，微絲聚合，從而使細(xì)胞收縮，細(xì)胞間緊密連接結(jié)構(gòu)受到破壞[24]。近年有學(xué)者以TNF-α干預(yù)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞株(EA.hy926)，建立炎癥刺激細(xì)胞模型，用烏司他丁干預(yù)EA.hy926細(xì)胞，構(gòu)建Rho過表達(dá)慢病毒，采用Transwell法、TEER法檢測(cè)細(xì)胞通透性，免疫熒光法檢測(cè)肌球蛋白磷酸酶結(jié)合亞基-1(p-MYPT1)的表達(dá)及細(xì)胞F-actin形態(tài)及分布，分別采用免疫細(xì)胞化學(xué)法、Western blot法及RT-PCR法檢測(cè)與通透性相關(guān)的關(guān)鍵分子RhoA和VE-Cad表達(dá)的變化情況，證實(shí)烏司他丁通過抑制Rho/ROCK信號(hào)通路的激活，緩解TNF-α引起的血管內(nèi)皮通透性增加，改善炎癥狀態(tài)下血管內(nèi)環(huán)境的紊亂[25]。上述提示抑制Rho/Rho激酶信號(hào)通路有著顯著的血管內(nèi)皮保護(hù)作用，為治療血管屏障功能損傷提供了靶點(diǎn)，并為有效的藥物治療提供理論依據(jù)。然而，該通路的調(diào)節(jié)機(jī)制以及與其它通路的交叉反應(yīng)尚需進(jìn)一步研究。

2.4 p38 MAPK通路

p38/MAPK是細(xì)胞內(nèi)廣泛存在的絲/蘇氨酸蛋白激酶超家族，在炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞生長(zhǎng)與凋亡、細(xì)胞周期及缺血/再灌注損傷等重要的生理、病理過程中具有重要作用。相關(guān)致病因素作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)p38/MAPK激活，促進(jìn)鈣內(nèi)流，引起細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷，造成血管內(nèi)皮通透性增大，同時(shí)p38/MAPK的激活也可通過調(diào)節(jié)下游蛋白活性，誘導(dǎo)F-actin的再生和重組，使細(xì)胞間連接關(guān)系改變，進(jìn)而影響血管內(nèi)皮通透性[26]。目前，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)許多藥物通過抑制p38/MAPK信號(hào)通路的激活，改善血管內(nèi)皮通透性增加進(jìn)而發(fā)揮器官保護(hù)作用，例如糖皮質(zhì)激素與透明質(zhì)酸結(jié)合治療，能通過抑制p38/MAPK磷酸化，降低肺微血管通透性，緩解LPS所致的大鼠肺損傷[27]；選擇性p38/MAPK抑制劑能抑制血管通透性增高，進(jìn)而延緩糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。Thakre-Nighot等[28]研究提示，消炎痛能引起TJs閉合蛋白重新分布，破壞胃粘膜屏障，而抑制p38/MAPK通路則可以保護(hù)TJs閉合蛋白，改善胃粘膜通透性，明確p38/MAPK可以作為靶點(diǎn)消除消炎痛的副反應(yīng)。因此，研究P38/MAPK信號(hào)通路對(duì)血管通透性增高類疾病的治療具有重要臨床意義，然而，如何與其它信號(hào)通路進(jìn)行可能的聯(lián)系，擴(kuò)大血管內(nèi)皮損傷的防御體系尚有待進(jìn)一步探討。

2.5 PKC通路

PKC是一系列細(xì)胞級(jí)聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可對(duì)各種刺激因子如生長(zhǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素等發(fā)揮重要的信號(hào)調(diào)節(jié)作用[29]。其中，血管內(nèi)皮屏障功能與PKC活性密切相關(guān)，既往研究提示，ROS可以通過激活PKC而使TJs 閉合蛋白和ZO1磷酸化，引起閉合蛋白重分布，閉合蛋白與ZO-1分離，破壞細(xì)胞間TJs，致血管內(nèi)皮通透性增加，參與血管性疾病的發(fā)生與發(fā)展的病理過程，提示PKC的激活在血管內(nèi)皮屏障功能和血管通透性的變化調(diào)節(jié)中起著重要作用。新近研究表明，原發(fā)性乳腺癌肺轉(zhuǎn)移時(shí)，VEGF-PKC通路活化可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞TJs破壞，促使肺血管通透性增高，引起癌細(xì)胞肺部轉(zhuǎn)移[30]。Ku等[31]證實(shí)羅格列酮能激活PI3K、Akt、PKC ，增加VEGF表達(dá)，抑制內(nèi)皮緊密連接蛋白的表達(dá)，促新生血管形成和視網(wǎng)膜和主動(dòng)脈處的微血管滲漏，提示PI3K、Akt、PKC抑制劑能緩解羅格列酮誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移所致的血管內(nèi)皮通透性增高，這意味著通過抑制PKC活化減輕血管內(nèi)皮功能紊亂不能完全達(dá)到防止羅格列酮的副反應(yīng)的目的?？傊琍KC信號(hào)通路常作為多種藥物的作用靶點(diǎn)，對(duì)血管內(nèi)皮通透性的研究與治療具有重要意義。

3 總結(jié)與展望

血管內(nèi)皮通透性增加是臨床多種疾病的始動(dòng)因素和中心環(huán)節(jié)，目前血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)、屏障功能改變及相關(guān)信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)等在相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中的機(jī)制日趨明確，是由相互聯(lián)系、形成網(wǎng)絡(luò)的多種信號(hào)途徑實(shí)現(xiàn)的，既相互獨(dú)立又相互滲透，這便是所謂的信號(hào)“cross talk”，這對(duì)各條信號(hào)途徑之間平衡調(diào)控血管內(nèi)皮屏障的正?；顒?dòng)具有十分重要的意義。當(dāng)前針對(duì)血管內(nèi)皮通透性增高的“靶向”治療仍非常有限，在臨床實(shí)踐中尋找有效治療靶點(diǎn)給予最個(gè)體化治療，更深入的基礎(chǔ)和臨床實(shí)驗(yàn)值得探索與期待。