擴張型心肌病患者冠脈血流儲備與左室收縮功能的關系*

程榮超 朱曉明 薛 莉 衛(wèi) 麗,#

擴張型心肌病(DCM)是一種原因未明的原發(fā)性心肌疾病。本病的特征為左心室或雙側心室擴大，并伴有心室收縮功能減退，常發(fā)生心力衰竭和心律失常，猝死率高[1,2]。這可能與心肌微血管結構異常，致使心肌血流量(MBF)不足，冠脈血流儲備(CFR)下降有直接關系[3，4]。近年來研究發(fā)現(xiàn)部分DCM患者經過規(guī)范化藥物治療后左心室射血分數(shù)(LVEF)顯著提高，因而改善了患者預后[5,6]。

本研究采用靜脈負荷心肌聲學造影(MCE)和二維超聲心動圖檢查DCM患者用藥前CFR和左室功能指標，舒張末期內徑(LVEDd)、LVEF在藥物治療前和治療后變化，分析CFR與治療后LVEDd、LVEF的相關性，為臨床應用CFR了解左室收縮功能提供參考。

1 資料與方法

1.1 對象和分組

入選就診于本院的DCM患者20例(DCM組,男16例，女4例)，年齡50.35±2.52歲。(1)符合《心肌病診斷與治療建議》(2007年)標準[3]，入院時超聲心動圖測量LVEDd>50mm(女性)和>55mm(男性)，且LVEF<45%；(2)均接受標準抗心衰藥物治療。排除：(1)先天性心臟病、瓣膜性心臟病、高血壓心臟病等可導致左心室擴張和收縮功能不全的疾?。?2)缺血性心肌病(冠脈造影或冠脈血管CT示血管嚴重狹窄或閉塞)(3)合并心房纖顫、糖尿病或者高脂血癥患者。同時選取在本院體檢健康人群20例(對照組,男14例，女6例)，年齡48.95±2.87歲。兩組性別分布差異(Χ2=0.53)和年齡差異(t=0.64)均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，均簽署知情同意書。DCM組患者經過6個月藥物治療后，根據(jù)LVEDd下降是否≥10%伴LVEF增加≥10%或LVEF≥50%分為心功能明顯改善(n=8)和心功能無明顯改善(n=12)兩個亞組。兩亞組性別、年齡和動力學指標水平分布差異亦無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，見表1。

表1 DCM患者藥物治療后兩亞組基本資料比較

1.2 治療藥物和方法

DCM患者均口服血管緊張素轉換酶抑制劑(ACE-I)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)，β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑, ACE-I選擇培哚普利片，4mg/片(施維雅上海制藥有限公司，國藥準字H20034053)，起始劑量4mg/天，ARB選擇厄貝沙坦片，150mg/片(賽諾菲杭州制藥有限公司，國藥準字J20171089)，起始劑量75mg/天，β受體阻滯劑選擇琥珀酸美托洛爾片，47.5mg/片(阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20150044)，起始劑量23.75mg/天，上述用藥1次/天，后續(xù)劑量待病情平穩(wěn)逐漸增加，達到患者最大耐受量；醛固酮受體拮抗劑選擇螺內酯片，20mg/片(江蘇正大豐海制藥有限公司，國藥準字H32020077)，1次/天，20mg/次。以上藥物治療時間均為6個月，配合規(guī)范生化方式管理。

1.3 主要檢查方法和指標

1.3.1 二維超聲心動圖檢查心功能和動力學指標：采用美國飛利浦iE33型彩色多普勒超聲診斷儀，由本院超聲診斷科專業(yè)醫(yī)師操作，檢查時患者平臥位或左側臥位，調整探頭角度，多個切面觀察，按常規(guī)方法測量LVEDd和LVEF，記錄心率和血壓等，每個指標多次測量取均值。檢查時間分別為入院時和治療6個月后，左室收縮功能明顯改善定義為LVEDd下降≥10%伴LVEF增加≥10%或LVEF≥50%[4,5]。

1.3.2 靜脈負荷心肌聲學造影(MCE)[6]檢查CFR：DCM患者入院時測量，采用飛利浦iE33型彩色多普勒超聲診斷儀(自帶心肌聲學顯像和Qlab定量分析軟件)及實時造影模式。肘前靜脈推注造影劑聲諾維(六氟化硫微泡，意大利博萊科國際有限公司生產，國藥準字J20030117, 使用前用0.9%生理鹽水5ml稀釋成乳狀懸濁液)，充分填充心肌后，觸發(fā)一次高能量脈沖(機械指數(shù)為1.7)，使心肌內全部造影劑微泡瞬間被破壞，然后儀器自動轉換為低能量實時造影模式，分別在靜息狀態(tài)下和多巴酚丁胺藥物負荷狀態(tài)下呈現(xiàn)造影劑微泡在心肌再充盈過程，多巴酚丁胺注射液，20mg/支(上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司，國藥準字H31021904)，起始以5μg/kg/min

靜脈滴注，逐漸增加至10μg/kg/min、20μg/kg/min，每3min增量一次。收集從高能脈沖釋放后連續(xù)15個心動周期圖像計算機回放，脫機定量分析左室前間隔心肌，逐幀計算所選感興趣區(qū)域的微泡連續(xù)充盈圖像的像素強度，然后根據(jù)指數(shù)曲線擬合公式[Y(t)=A(1-exp-βt)+C]自動計算A值和β值。A值和β值乘積即為心肌血流量(MBF，單位：dB·s-1)。藥物負荷狀態(tài)下與靜息狀態(tài)下MBF比值代表所選區(qū)域的CFR。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 兩組CFR和左室功能指標比較

入院未治療前，DCM組CFR明顯低于對照組(P<0.01)，MCE影像特點為兩組靜息狀態(tài)心肌顯影未見明顯差異，藥物負荷后對照組心肌顯影明顯增強，而DCM組無明顯增強；DCM組LVEDd大于對照組，LVEF小于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見圖1和表2。

圖1 兩組患者靜息狀態(tài)和藥物負荷狀態(tài)的心肌聲學影像示例圖

組 別LVEDd(mm)LVEF(%)CFR對照組(n=20)46.65±2.8363.95±2.983.46±0.44DCM組(n=20)60.70±3.081)35.95±3.331)2.51±0.231)t值15.01-28.00-8.77

注：與對照組比較,1)P<0.01

2.2 藥物治療對DCM患者心功能和CFR的影響

藥物治療前，心功能有無改善的兩亞組LVEDd及LVEF水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但心功能明顯改善組CFR大于心功能無明顯改善組(P<0.05)。規(guī)范化藥物治療6個月后，心功能無明顯改善組LVEDd較同組治療前有所縮小，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，LVEF水平較同組治療前明顯增加，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而心功能明顯改善組LVEDd和LVEF均比同組治療前分別明顯縮小或增加(P<0.05)，且較左室功能無改善組治療后縮小或增加更顯著(P<0.01)。見表3。

2.3 相關性分析

20例DCM患者治療前CFR值與其規(guī)范化藥物治療6個月后的LVEDd水平呈顯著負相關(r=-0.608,P=0.004)，與LVEF水平呈顯著正相關(r=0.623,P=0.003)，見圖2。

表3 左室功能明顯改善和非改善組LVEDd、LVEF和CFR比較

注：與同組治療前比較，1)P<0.01；與心功能無明顯改善組治療前比較，2)P<0.01，與心功能無明顯改善組治療后比較，3)P<0.01

圖2 DCM患者CFR值與治療后心功能指標相關分析散點圖

3 討論

DCM患者的心肌灌注缺損可用多種檢查手段證實，例如冠脈內多普勒導絲，PET，經食管多普勒超聲心動圖等[7，8]。靜脈MCE業(yè)已用于評估各種心臟病的MBF和CFR，Inoue等[9]即利用MCE檢測DCM 患者的MBF低于對照組，本研究中DCM患者CFR也明顯低于正常對照組，與之具有一致性，而且患者的心功能指標與CFR有一定的相關性，共同驗證了DCM微循環(huán)儲備損傷，并認為是DCM發(fā)生的早期事件(早于心衰的臨床和血液動力學變化[10])，再次說明應用MCE檢測MBF和CFR水平對分析DCM患者的左室收縮功能具有一定的臨床價值。

DCM是一種以左心室收縮功能減低伴左心室擴大為主要特征的心肌病。DCM患者的臨床預后不佳，最終需要行心臟移植。然而，近來國外有研究發(fā)現(xiàn)，部分DCM患者心功能得到改善，尤其是長期使用以神經內分泌系統(tǒng)阻斷劑(ACEI/ARB、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑)為核心的標準抗心衰藥物治療的應用和推廣，左心室收縮功能或(和)結構明顯改善，臨床指標可以預測其發(fā)生[10,11]。本文20例DCM患者經過服用6個月上述藥物，其中8例左室功能指標LVEDd縮小≥10%伴LVEF增加≥10%或LVEF≥50%，得到明顯改善，同時這8例患者的治療前CFR明顯高于左室功能無明顯改善患者。進一步進行相關性分析表明20例DCM患者治療后LVEDd與治療前CFR水平顯著負相關，治療后LVEF與治療前CFR顯著正相關。提示用藥前MCE測得CFR水平較高DCM患者通過規(guī)范化藥物治療后改善左心收縮功能的療效可能較好。

關于DCM患者CFR下降的原因可能與左室充盈壓升高，心外膜冠狀動脈受壓，血管擴張能力下降；血漿兒茶酚胺水平增高導致冠脈異常收縮；氧自由基增加、內皮細胞一氧化氮失活、內皮依賴性血管擴張功能失調，冠脈微循環(huán)病變炎癥因子和心肌纖維化等有關。Maulik等[12]已在研究中發(fā)現(xiàn)DCM患者左室充盈壓升高時，其CFR下降，兩者呈明顯負相關；還有研究觀察到DCM早期內皮功能失調和微血管病變引起的心肌灌注損傷[13]、冠脈微循環(huán)異常導致的長期心肌灌注不足或者反復心肌缺血等都對DCM患者CFR起重要作用[14]；心肌纖維化作為DCM患者心肌重構的重要標志，CFR與C反應蛋白等炎癥因子有關，可以刺激膠原合成，促進心肌纖維化的形成，Leong等[15]發(fā)現(xiàn)，CMR-LGE測量的心肌纖維化程度是DCM患者短期隨訪時LVEF改善的獨立預測因素。心衰是一種以左室功能障礙、神經內分泌系統(tǒng)激活和外周血液分布異常為特征的臨床綜合征，其神經內分泌反應包括：交感神經系統(tǒng)活性增強、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活以及一系列內分泌激素的釋放，長期慢性激活導致心肌纖維化，心肌細胞凋亡，促進左室重塑，加重心肌損傷和心功能惡化，又進一步激活神經內分泌細胞因子等，形成惡性循環(huán)。既往研究表明，ACEI/ARB和β受體阻滯劑在改善擴張型心肌病患者的心功能及長期預后方面發(fā)揮重要作用，與其抑制神經內分泌系統(tǒng)異常激活、逆轉心室重構有關[16，17]。本研究也發(fā)現(xiàn)，DCM患者 LVEF 提高與應用 ACEI/ARB、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑顯著相關，通過規(guī)范化神經內分泌阻斷劑治療改善CFR和左室收縮功能，防范心衰和猝死的機制在于減輕DCM患者纖維化的程度，因此心肌灌注異常與存在嚴重的心肌纖維化有關，DCM患者的CFR水平代表可能存在的心肌纖維化程度，這對于預測DCM患者的左室功能的改善是非常重要[18]。

總之，本研究表明結果DCM患者CFR下降，藥物治療后部分DCM患者左室功能明顯改善，且與用藥前CFR顯著相關。因此，臨床可利用MCE檢測CFR，為臨床預期DCM患者左室功能的改善提供有利的證據(jù)。但本研究尚有一些不足之處，如收集病例較少，而且治療后6個月僅隨訪心功能指標，未動態(tài)觀察患者CFR變化等，在以后的研究中進行大樣本、多中心、全程多指標動態(tài)觀察驗證。