不同劑量氟伐他汀對急性心?；颊哐甯哌w移族蛋白B1和超敏C反應(yīng)蛋白的影響*

常 潔 夏中元 黎 梅 趙 博 雷少青 王雅楓

急性心肌梗死是由于冠狀動脈粥樣斑塊破裂導(dǎo)致血栓形成，是冠狀動脈血流急性中斷的一種疾病。研究認(rèn)為在動脈粥樣斑塊和血栓形成過程中，炎性介質(zhì)發(fā)揮了不可忽視的作用[1]。因此控制炎性介質(zhì)是預(yù)防急性心肌梗死的的有效手段之一。高遷移率族蛋白B1(High Mobility Group Protein B1, HMGB1)可誘導(dǎo)炎性因子及黏附分子轉(zhuǎn)錄，促使炎性介質(zhì)不斷形成；并能和炎性因子作為彼此誘生因素導(dǎo)致炎癥信號持續(xù)放大[2]。而C反應(yīng)蛋白(C-reactive Protein, CRP)能夠在非特異性炎癥刺激下迅速增多，可對動脈粥樣硬化病變的情況進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測[3]。上述兩種蛋白的高表達(dá)提示心血管疾病病情加重。他汀類藥物在一定程度上可以減少斑塊局部炎癥水平，同時(shí)對內(nèi)皮功能進(jìn)行優(yōu)化，對動脈粥樣硬化斑塊的調(diào)控發(fā)揮關(guān)鍵作用[4]。氟伐他汀是否可以通過抑制HMGB1和hs-CRP水平進(jìn)而發(fā)揮其治療作用，尚未有研究報(bào)道。因此，本研究擬觀察不同劑量氟伐他汀對急性心肌梗死患者血請HMGB1和hs-CRP水平的影響，探討氟伐他汀對急性心?；颊叩闹委熜Ч?。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組

收集我院2014-12-2016-04期間由于胸悶、胸痛等癥狀入院就診患者，通過冠脈造影明確診斷，并有急診心肌酶陽性，心電圖改變等的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，最終診斷為急性心肌梗死的患者共63例。排除： (1) 風(fēng)濕性心臟病、心衰、既往心臟手術(shù)史的患者；(2) 半年內(nèi)有手術(shù)史或腦卒中患者；(3)電解質(zhì)紊亂患者；(4) 貧血，Hb<7.0g/L者；(5) 患者有難以控制的出血；(6) 凝血功能異?；颊?；(7) 造影劑過敏者。在詳細(xì)詢問病史和經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化檢查后，將各項(xiàng)要求均符合的患者納入研究。通過隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為三組：常規(guī)治療組(常規(guī)組)、氟伐他汀小劑量治療組(小劑量組)、氟伐他汀大劑量治療組(大劑量組)，每組21例。各組一般情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 三組各21例患者一般情況比較

1.2 治療方法

常規(guī)組患者給予阿司匹林、氯吡格雷、肝素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及β受體阻滯劑常規(guī)治療，小劑量組在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上，每晚睡前口服40mg氟伐他汀(商品名：來適可，北京諾華制藥有限公司提供)；大劑量組在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上，每晚睡前口服80mg氟伐他汀[5]；連續(xù)治療三天后檢測相關(guān)指標(biāo)。

1.3 血液指標(biāo)檢測

1.3.1 標(biāo)本收集:全部受試對象于治療前和治療3天后采血，采血前禁食禁飲8h以上，采集肘靜脈血5ml，4℃下2 000rpm離心20min，取上清，并轉(zhuǎn)移到EP管標(biāo)記后，于-80℃冰箱中保存。待標(biāo)本收集完成之后，進(jìn)行批量標(biāo)準(zhǔn)化檢測。

1.3.2 指標(biāo)檢測:HMGB1、hs-CRP采用ELISA法進(jìn)行測定。HMGB1試劑盒購置于世諾臨床診斷制品公司，hs-CRP試劑盒購置于由R&D System公司，儀器為美國Thermo公司Multiskan Ascent 96孔板全自動酶標(biāo)儀。血脂指標(biāo)總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)使用奧林巴斯(Olympus-2700)全自動檢測生化分析儀檢測，試劑為奧林巴斯原裝試劑盒。嚴(yán)格按照儀器和試劑說明書操作使用。

1.4 不良反應(yīng)觀察

觀察各組患者治療期間肝功能變化，以及他汀類藥物相關(guān)的過敏、肌肉疼痛情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 各組患者治療前后血清HMGB1和hs-CRP水平比較

治療前，各組患者血清HMGB1和hs-CRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組患者治療后血清HMGB1和hs-CRP水平均較同組治療前降低(P<0.01)；與常規(guī)組治療后比較，小劑量組和大劑量組患者治療后血清HMGB1和hs-CRP水平均降低(t均>6.324,P<0.01)；大劑量組治療后血清HMGB1和hs-CRP水平降低較小劑量組更明顯(t均>2.235,P<0.05)。見表2。

表2 各組急性心?；颊咧委熐昂笱錒MGB1和hs-CRP的變化均=21)

注：與同組治療前比較，1)P<0.01；與常規(guī)組治療后比較，2)P<0.01；與小劑量組治療后比較，3)P<0.05

2.2 各組患者治療前后血脂指標(biāo)水平比較

治療前，各組患者各血脂水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后各組患者血脂水平雖較治療前稍有改善，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組治療后組間血脂水平差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 各組患者治療前后血脂指標(biāo)水平變化均=21)

2.3 各組患者治療前后血清HMGB1和hs-CRP與血脂指標(biāo)水平的相關(guān)性分析

三組患者治療前后血清HMGB1和hs-CRP與血脂指標(biāo)水平的相關(guān)性分析顯示，血清HMGB1和hs-CRP與血脂指標(biāo)TC、TG、LDL-C、HDL-C無明顯相關(guān)性(P>0.05)。見表4。

表4 治療前后血清HMGB1和hs-CRP與血脂指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.4 不良反應(yīng)

觀察期間各組患者均未發(fā)生肝功能損害，藥物過敏以及肌肉疼痛等情況。

3 討論

動脈粥樣硬化是心血管疾病的病理基礎(chǔ)，其本質(zhì)是動脈管壁慢性炎癥不斷形成的結(jié)果[6]。動脈粥樣硬化初期主要表現(xiàn)為低密度脂蛋白增加，氧自由基增多，血管內(nèi)膜功能明顯異常，內(nèi)皮細(xì)胞黏附性升高。隨著病情不斷加重，失活的巨噬細(xì)胞和外脂質(zhì)共同構(gòu)成纖維帽。研究表明，炎性標(biāo)志物與患者冠狀動脈粥樣病情具有非常顯著的聯(lián)系。急性心肌梗死的產(chǎn)生與冠狀動脈硬化病情變化具有不可分割的聯(lián)系，而斑塊破裂絕大部分情況下是在冠狀動脈粥樣硬化的條件下出現(xiàn)的，在這種情況下血小板大量黏附形成繼發(fā)血栓，導(dǎo)致冠狀動脈出現(xiàn)堵塞，進(jìn)而冠狀動脈血供明顯降低，心肌缺血失去活力[7]。

HMGB1在人體多個(gè)器官表達(dá)，一般情況下HMGB1能夠?qū)θ梭w內(nèi)異物進(jìn)行有效清理，減少異物所造成的損傷，但在趨化因子作用下其可對炎癥反應(yīng)進(jìn)行應(yīng)答啟動，引起大量炎性細(xì)胞浸潤，加重?fù)p傷[8]。在動脈粥樣硬化的初始階段，多種炎性物質(zhì)侵入到血管內(nèi)膜；在晚期，粥樣斑塊涵蓋諸多脂質(zhì)壞死物質(zhì)，這些反應(yīng)均產(chǎn)生了大量HMGB1，其結(jié)果是平滑肌細(xì)胞不斷轉(zhuǎn)移至內(nèi)膜，導(dǎo)致血管重構(gòu)[9]。因此，HMGB1逐漸演變?yōu)樘嵘齽用}粥樣硬化速率的關(guān)鍵要素。

CRP是一類急性期反應(yīng)蛋白，在機(jī)體預(yù)防體系中發(fā)揮關(guān)鍵作用，能與單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞進(jìn)行良好的銜接。與此同時(shí)，它在動脈粥樣硬化的整個(gè)歷程中起到不可忽視的作用。CRP能夠促使巨噬細(xì)胞不斷吸收LDL，并讓單核細(xì)胞產(chǎn)生更多炎性因子，在斑塊的產(chǎn)生和破壞過程中起到關(guān)鍵作用[10]。對急性心肌梗死的患者而言，CRP提升的速率不斷增加。每8h大約增加1倍，在2-4天后達(dá)到極限值，2-4周后又回到正常水平。對急性冠脈綜合征患者而言，其血hs-CRP>3.0mg/L則死亡率明顯提升；若>15.5mg/L其在14天內(nèi)的死亡率將大幅度增加[11]。

冠心病患者的病情與血清中HMGB1與hs-CRP水平之間存在一定的相關(guān)性, 有研究表明, 血清HMGB1 和hs-CRP 在急性心肌梗死患者中有較高的靈敏度和特異度[12]。在治療冠心病中，他汀類藥物的非調(diào)脂作用也倍受關(guān)注，大量臨床研究已證明他汀類藥物的應(yīng)用可減少臨床心血管事件的發(fā)生率，由于內(nèi)皮功能失調(diào)，使冠心病中的病變斑塊由非活動轉(zhuǎn)變?yōu)榛顒訝顟B(tài)，引起嚴(yán)重心血管事件[13]。但目前他汀類藥物對內(nèi)皮細(xì)胞的作用機(jī)制尚未完全明確，大量的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物具有快速增進(jìn)內(nèi)皮功能、抑制損傷部位炎癥反應(yīng)，最終可以穩(wěn)定動脈粥樣斑塊、減少血小板血栓形成等作用[14]。也有實(shí)驗(yàn)表明他汀類藥物可以降低hs-CRP, 降幅達(dá)37%, 使心血管事件的發(fā)生率降低44%, 顯示他汀類藥物有較強(qiáng)的抗炎作用, 從而減少心肌梗死的發(fā)生[15]。

本研究結(jié)果顯示急性心肌梗死患者服用不同劑量的氟伐他汀進(jìn)行治療之后，40mg治療組在治療3天后血清HMGB1和hs-CRP水平較常規(guī)治療組下降，而80mg治療組治療后血清HMGB1和hs-CRP水平下降更明顯，且其下降水平與血脂成分發(fā)生的變化無明顯相關(guān)性。提示急性心肌梗死患者在使用氟伐他汀之后，在降低血脂水平之前就可以降低血清HMGB1和hs-CRP水平，從而對急性心梗產(chǎn)生一定的治療效果。

綜上所述，氟伐他汀對急性心肌梗死患者在藥物使用初期就可能已經(jīng)獲益，其早期治療作用可能與其抑制炎癥反應(yīng)，提升斑塊穩(wěn)定性有關(guān)，與降脂作用不存在明顯關(guān)聯(lián)，且80mg劑量療效更好。