子宮漿液性癌的臨床病理相關(guān)因素分析

黃寶友　諸海燕　王芳　林鳳　鄭飛云

[摘要] 目的 探討子宮漿液性癌的臨床病理特征及其發(fā)生的高危因素。 方法 回顧性分析2013年1月～2018年5月期間于我院住院行手術(shù)治療子宮內(nèi)膜惡性腫瘤患者的臨床資料，經(jīng)過(guò)篩選后分為子宮漿液性癌組（n=30）和子宮內(nèi)膜樣腺癌組（n=171），先將兩組的年齡、孕產(chǎn)次、合并糖尿病、組織分化、宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)等基本臨床病理資料指標(biāo)行單因素分析，再將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)行Logistic多因素分析，從而得出子宮漿液性癌的臨床病理特征及其發(fā)生的獨(dú)立高危因素。 結(jié)果 與子宮內(nèi)膜樣腺癌組相比，子宮漿液性癌組將年齡[（60.67±9.63） vs （54.26±7.82）]、絕經(jīng)（80.0% vs 58.5%）、合并糖尿病（30.0% vs 11.7%）、CA125陽(yáng)性（36.7% vs 19.9%）、FIGO晚期（33.3% vs 9.4%）、宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)（20.0% vs 7.6%）、組織低分化（60.0% vs 18.1%）、深肌層浸潤(rùn)（33.3% vs 10.5%）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（23.3% vs 6.4%）等9種差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素行Logistic多因素分析，結(jié)果示年齡[（OR：1.076;95%CI：1.004～1.152），P=0.038]、組織低分化[（OR：4.043;95%CI：1.550-10.546），P=0.004]是發(fā)生子宮漿液性癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 結(jié)論 高齡、組織低分化是發(fā)生子宮漿液性癌的獨(dú)立高危因素。

[關(guān)鍵詞] 子宮漿液性癌;子宮內(nèi)膜樣腺癌;臨床病理;高危因素

[中圖分類號(hào)] R737.33? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）34-0005-04

子宮內(nèi)膜樣腺癌（endometrioid adenocarcinoma，EAC）是最常見(jiàn)的類型，約占80%。子宮漿液性癌（uterine serous carcinoma，USC）是最常見(jiàn)的特殊病理類型子宮內(nèi)膜癌，占1%～10%，但在復(fù)發(fā)及死亡病例中高達(dá)50%，5年的生存率僅為18%～27%[1]。病理診斷上，子宮漿液性癌診斷難度較大，尤其與低分化子宮內(nèi)膜腺癌容易混淆，造成誤診及漏診，影響后續(xù)的治療方案。本研究回顧性分析近5年多來(lái)確診為子宮漿液性癌與子宮內(nèi)膜樣腺癌患者，探討并比較兩者臨床病理因素的差異，了解子宮漿液性癌發(fā)生的高危因素，為臨床的診斷提供幫助。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年1月～2018年5月入住溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科手術(shù)治療并病理診斷為子宮內(nèi)膜癌患者312例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均于我院行初治為手術(shù)治療;②術(shù)后均經(jīng)病理證實(shí)為單純USC或EAC，有明確組織學(xué)分級(jí)、肌層浸潤(rùn)深度等;③臨床、病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除術(shù)前已行內(nèi)分泌、化療及放療;②排除既往患其他女性生殖系統(tǒng)的原發(fā)或轉(zhuǎn)移惡性腫瘤及治療期間同時(shí)伴發(fā)其他原發(fā)的惡性腫瘤;③排除臨床、病理資料不完整。按照上述的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，選取共201例患者作為研究對(duì)象，分為USC組30例和EAC組171例。本研究已通過(guò)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有入組患者均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

手術(shù)-病理分期按照2009年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（international federation of gynecology and obstetrics，F(xiàn)IGO）制定的手術(shù)病理分期標(biāo)準(zhǔn)[2];病理類型參照2003年世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）的分類標(biāo)準(zhǔn)[3];組織學(xué)分級(jí)參照1988年FIGO提出的3級(jí)分類法[4];根據(jù)2003年《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》，以身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）為標(biāo)準(zhǔn)，BMI≥28 kg/m2定義為肥胖[5];根據(jù)WHO在1972年制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，成年女性血紅蛋白（Hemo-globin，HB）<120 g/L可診斷為貧血[6];血清糖類抗原-125（CA125）正常值為低于35 U/mL，故≥35 U/mL為陽(yáng)性。

1.3 手術(shù)處理

全部患者均初次行手術(shù)治療。EAC臨床Ⅰ期患者行腹腔沖洗液+筋膜外全子宮切除+雙側(cè)附件切除+必要時(shí)盆腔淋巴結(jié)切除、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣;臨床Ⅱ期患者行廣泛子宮切除+雙附件切除+手術(shù)分期;Ⅲ、Ⅳ期患者行全子宮+雙附件切除術(shù)+手術(shù)分期+腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，盡可能切除所有肉眼可見(jiàn)的病灶為目的。USC患者手術(shù)分期同卵巢癌，包括全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)+全面分期手術(shù)，必要時(shí)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。

1.4 觀察指標(biāo)

收集資料信息包括①臨床資料：年齡、孕次、產(chǎn)次、絕經(jīng)情況及絕經(jīng)年齡、臨床癥狀（異常陰道流血等）、BMI、高血壓、糖尿病、術(shù)前血CA125、術(shù)前血HB;②病理資料：合并子宮相關(guān)疾?。ㄗ訉m平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉、子宮腺肌癥）、FIGO分期、病理分級(jí)、肌層浸潤(rùn)深度、宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)、脈管癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示;計(jì)量資料兩組數(shù)據(jù)比較如符合正態(tài)分布則采用t檢驗(yàn)，如非正態(tài)分布數(shù)據(jù)則采用W秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料兩組數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，首先通過(guò)單因素分析來(lái)初步篩選出可能有意義的指標(biāo)，再用Logistic回歸多因素分析篩選出獨(dú)立危險(xiǎn)因素。所有統(tǒng)計(jì)分析均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 USC組與EAC組一般情況比較

兩組在絕經(jīng)年齡、孕次、產(chǎn)次及BMI方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），USC組較EAC組年齡偏大，有顯著差異（P<0.05）（表1）。

2.2 USC組與EAC組臨床特征比較

兩組患者在臨床癥狀（異常陰道流血）、高血壓、肥胖及貧血方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），相對(duì)于EAC組，USC組的絕經(jīng)比例大、患糖尿病率高、CA125陽(yáng)性率高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3 USC組與EAC組病理特征比較

兩組患者合并子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉、子宮腺肌病及脈管癌栓浸潤(rùn)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組患者晚期（Ⅲ～Ⅳ期）、宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)、組織低分化（G3）、深肌層浸潤(rùn)（≥1/2肌層）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），相對(duì)于EAC組，USC組的期別晚、宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)比例高、分化差、深肌層浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高（表3）。

2.4 子宮內(nèi)膜癌中發(fā)生子宮漿液性癌的Logistic多因素分析結(jié)果

將上述年齡、絕經(jīng)、糖尿病、CA125陽(yáng)性、晚期（Ⅲ-Ⅳ期）、宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)、組織低分化（G3）、深肌層浸潤(rùn)（≥1/2肌層）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9個(gè)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義指標(biāo)進(jìn)行Logistic多因素分析，結(jié)果顯示年齡[（OR：1.076; 95%CI：1.004～1.152），P=0.038]、組織低分化[（OR：4.043;95%CI：1.550-10.546），P=0.004]是發(fā)生子宮漿液性癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其危險(xiǎn)系數(shù)分別為1.076、4.043（表4）。

3 討論

3.1 USC的臨床病理特征

USC的臨床癥狀無(wú)特異性，與EAC相似，均以異常陰道流血為主，約占67%[7]。本研究USC患者因陰道流血就診高達(dá)83.3%，因此根據(jù)臨床癥狀與EAC難易鑒別。USC屬于Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌（非雌激素依賴型），認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制與癌基因或抑癌基因突變有關(guān)，其中p53抑癌基因突變受到關(guān)注和研究。EAC又稱為Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌（雌激素依賴型），認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制是雌激素長(zhǎng)期作用卻無(wú)孕激素拮抗而發(fā)生子宮內(nèi)膜增生而癌變，患者常伴有內(nèi)分泌代謝紊亂疾病如肥胖、糖尿病、高血壓病等，上述三者又稱“子宮內(nèi)膜癌三聯(lián)征”，同時(shí)也是子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)因素。既往研究[8]認(rèn)為USC與高血壓、糖尿病及肥胖無(wú)相關(guān)性，然而在本研究中高血壓、糖尿病及肥胖的比例明顯偏高，且相對(duì)EAC仍偏高，比例分別達(dá)43.3%、30.0%、20.0%，提示三者可能也是USC發(fā)病的高危因素。李小毛等[9]也報(bào)道高血壓、糖尿病及肥胖在USC患者中的高比例，分別為22.8%、12.9%、32%，與本研究結(jié)果類似。出現(xiàn)上述研究結(jié)果可能原因是此3種代謝疾病發(fā)病率與年齡存在一定的正相關(guān)、病例篩選上存在選擇偏移及樣本量相對(duì)較少等。

子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉和子宮腺肌病都與雌激素關(guān)系密切，與子宮中的雌激素受體高表達(dá)有關(guān)。有文獻(xiàn)[10]報(bào)道合并子宮肌瘤的子宮內(nèi)膜癌患者的雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）陽(yáng)性檢出率、合并子宮腺肌癥的子宮內(nèi)膜癌患者的PR陽(yáng)性檢出率均明顯比單純子宮內(nèi)膜癌患者高。另有文獻(xiàn)[11]報(bào)道84%高中分化EAC存在ER表達(dá)，而USC僅為9%～54%，83%高中分化EAC存在PR表達(dá)，而USC僅為11%～54%，與研究結(jié)果示USC中ER、PR的陽(yáng)性率分別為46.9%、50%基本符合[9]。研究發(fā)現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ期患者的ER和PR表達(dá)陽(yáng)性率明顯低于Ⅰ期和Ⅱ期患者、組織分級(jí)G3級(jí)患者的ER和PR表達(dá)陽(yáng)性率明顯低于G1級(jí)和G2級(jí)，從而可推斷ER、PR的表達(dá)是癌灶惡性程度的降低保護(hù)因素[12]。本研究中EAC合并子宮平滑肌瘤和子宮腺肌病的比例較USC高，某種意義上說(shuō)明前者惡性程度較低。

3.2 發(fā)生USC的高危因素分析

李小毛等[9]回顧性研究101例USC患者，結(jié)果示平均年齡（56.2±10.3）歲，絕經(jīng)后患者占67.3%，平均絕經(jīng)年齡（50.1±3.5）歲;劉婷婷等[13]報(bào)道USC患者平均年齡（57.2±10.3）歲，較EAC平均年齡大6歲;Mendivil等[14]研究發(fā)現(xiàn)USC患者平均年齡65～68歲，幾乎全部為絕經(jīng)后婦女，比EAC患者年齡大8～10歲。最新的針對(duì)我國(guó)的多中心研究[15]發(fā)現(xiàn)USC發(fā)病平均年齡60歲（39～84歲），而另一項(xiàng)國(guó)外的多中心研究[16]發(fā)現(xiàn)USC發(fā)病平均年齡69歲（24～97歲）。本研究中USC患者中位年齡60歲，較EAC大6歲，絕經(jīng)后患者高達(dá)80.0%，與上述國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究結(jié)果較相似，較國(guó)外學(xué)者所報(bào)道的年齡小。較早期的研究[17]發(fā)現(xiàn)小于45歲的子宮內(nèi)膜癌患者中USC發(fā)生率為3%，而大于75歲的子宮內(nèi)膜癌患者中USC發(fā)生率為22%，因此可推測(cè)高齡是USC發(fā)生的高危因素。最新的研究提示USC與高齡密切相關(guān)，高齡被懷疑是子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖和凋亡之間不平衡的原因，p53被認(rèn)為是USC致癌作用存在的最早跡象，并且既往研究表明p53幾乎總是在老年婦女中發(fā)現(xiàn)，甚至提出了USC是與年齡相關(guān)型子宮內(nèi)膜癌而不是非雌激素依賴性子宮內(nèi)膜癌[18]。USC的預(yù)后程度差與其高侵襲性和高復(fù)發(fā)率相關(guān)[14]，分化程度低是其惡性程度高的因素之一。國(guó)外學(xué)者[19]報(bào)道USC患者術(shù)前宮腔鏡活檢誤診的組織學(xué)類型中低分化EAC占77.8%，國(guó)內(nèi)學(xué)者[9]也報(bào)道USC術(shù)前病理診斷的誤診率高達(dá)74.7%，誤診類型中EAC占的比例最高，由此可見(jiàn)低分化的子宮內(nèi)膜癌需要特別警惕USC的可能。秦贇娜等[20]發(fā)現(xiàn)USC患者低分化占41.67%，EAC患者低分化占38.89%，而本研究USC患者低分化占60%，EAC患者低分化占18.1%，差異顯著。值得注意的是，本研究將組織分化分為高中分化和低分化，30例USC無(wú)高分化。

綜上所述，合并高血壓、糖尿病、肥胖患者也可能是Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌，高齡、組織低分化是子宮內(nèi)膜癌患者中發(fā)生USC獨(dú)立的高危因素，臨床上應(yīng)警惕，減少漏診或誤診。

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（收稿日期：2018-06-01）