• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    人工淚液在干眼癥中的應(yīng)用進(jìn)展

    2018-02-26 13:45:52李謀史瑾楊小琳李元趙金禮
    中國現(xiàn)代醫(yī)生 2018年34期
    關(guān)鍵詞:聚合物干眼癥

    李謀 史瑾 楊小琳 李元 趙金禮

    [摘要] 干眼病患者人群逐年增加,人工淚液依然是干眼癥治療的主流方法,然而目前市場上的人工淚液主要以高分子聚合物為活性成分,鮮有活性蛋白及細(xì)胞因子的加入,距離理想人工淚液尚遠(yuǎn)。本文旨在綜述人工淚液的現(xiàn)狀及近年來天然淚液中發(fā)現(xiàn)的活性分子,為開發(fā)理想的人工淚液提供思路。

    [關(guān)鍵詞] 干眼癥;活性蛋白;人工淚液;聚合物

    [中圖分類號] R777.34? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701(2018)34-0162-03

    隨著手機(jī)、電腦、平板等視頻終端使用頻率增加、使用時(shí)間增長以及空調(diào)設(shè)施的普及、環(huán)境污染加劇、生存壓力增大等因素的影響,干眼病發(fā)病率呈逐年上升趨勢,在美國干眼癥發(fā)病率為5%~50%,40歲以上人群干眼癥發(fā)病率高達(dá)75%,女性患者多于男性患者[1],因干眼癥缺乏全球統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),依據(jù)不同標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)的干眼癥發(fā)病率差異較大。目前我國無大規(guī)模干眼癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果,石常宏等[2]于2013年7~11月對我國23省的21124例眼科干眼癥患者進(jìn)行調(diào)查,發(fā)現(xiàn)干眼癥患者占眼科患者的67.9%,女性患病率高于男性,成為眼科的常見病、多發(fā)病,影響患者的視物功能及視覺舒適性,降低患者的生存質(zhì)量。干眼癥的治療方法有人工淚液替代治療、中醫(yī)治療、抗炎治療和免疫制劑治療等[3-5],人工淚液因其使用方便、依從性好是干眼癥的主要治療方法?,F(xiàn)就人工淚液在干眼癥治療中的進(jìn)展情況進(jìn)行綜述。

    1 干眼癥

    干眼(dry eye),又稱角膜結(jié)膜干燥癥(keratoconjunctivitis sicca,KCS)或干眼癥,是一種常見的影響患者生活舒適性與視功能的眼表疾病,其病因繁多,病理過程較復(fù)雜。

    1995年美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)首次提出了干眼定義“由于淚液分泌減少或蒸發(fā)過強(qiáng)導(dǎo)致眼表上皮損害伴有眼部不適癥狀的眼表疾病”[6]。2007年國際眼科協(xié)會首次提出干眼癥是一種多因素導(dǎo)致的眼表疾病,表現(xiàn)為視覺紊亂、淚膜不穩(wěn)定伴有潛在的眼表損傷,指出淚液高滲和炎癥是引發(fā)干眼癥的重要因素[7]。時(shí)隔10年后國際眼科協(xié)會對干眼癥重新定義。首次將神經(jīng)感覺異常歸入干眼癥中,提出干眼癥的新定義:系多因素引發(fā)的以淚膜穩(wěn)態(tài)破壞并伴有眼表癥狀的眼表疾病。淚膜不穩(wěn)定、淚液高滲、視表面炎癥、損傷及神經(jīng)功能紊亂為干眼癥的主要誘因[8]。

    人工淚液具有潤濕眼表,改善淚液高滲、修復(fù)眼表損傷等功效,可減輕干眼癥患者眼表不適,緩解干眼癥狀,是干眼癥治療中的重要手段,以往的人工淚液成分中并未涉及到神經(jīng)感覺異常、神經(jīng)營養(yǎng)及神經(jīng)疼痛等因素,新的干眼癥的定義為新一代人工淚液的開發(fā)提供了新視角。

    2理想的人工淚液

    天然淚液是淚腺分泌的一種水樣物質(zhì),98%~99%由水構(gòu)成,其余組分包含糖類、維生素、脂類和蛋白質(zhì)。天然淚液中蛋白含量雖然不高,但是參與機(jī)體抗病原微生物及淚液的免疫調(diào)節(jié)等,是天然淚液中重要的活性成分,淚液中含量較高的蛋白質(zhì)有溶菌酶[9]、載脂蛋白[10]、乳鐵蛋白[11]、免疫球蛋白A(Immune globulin A,IgA)[12]、系列生長因子如表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)、腫瘤壞死因子[13]等。理想的人工淚液組方、物化性能、生物功能等應(yīng)與天然淚液相同,但這在技術(shù)上很難做到,只能最大限度接近天然淚液。

    目前用于干眼癥替代治療的各種滴眼液,其組方中的鹽類及含量、pH、黏度、表面張力、滲透壓、離子強(qiáng)度等,已經(jīng)非常接近天然淚液,而使用的各種大分子聚合物,均有較好的親水性能,可以與天然淚液良好結(jié)合,形成較為穩(wěn)定的親水膜,使淚液蒸發(fā)速度降低,主要目的是延長淚液在眼睛中的滯留時(shí)間,以維護(hù)其濕潤眼表的作用,均收到了較為滿意的效果。

    3 人工淚液的現(xiàn)狀

    人工淚液因?yàn)槠涠靖弊饔眯。阌诓僮?,且治療效果好,至今仍然是干眼癥的主流治療手段,有報(bào)道全球每年人工淚液的消費(fèi)約為54億美元[14]。目前市場上銷售的、在研的人工淚液主要有以下幾大類。

    3.1聚合物類

    目前市場上在售的人工淚液中以高分子聚合物為活性成分,這些高分子聚合物為水溶性成分,可減少眼部刺激,主要包含:纖維素衍生物、多元醇、聚乙烯醇、聚乙烯比咯烷酮、聚丙烯酸、透明質(zhì)酸。這些成分可單獨(dú)作為活性成分使用,也可組合使用,用于人工淚液中可緩解疼痛,增加人工淚液的滲透壓,增強(qiáng)視覺功能。黏度是高分子聚合物類人工淚液的主要性能指標(biāo),高黏度可增加人工淚液在眼表的滯留時(shí)間,增加患者的舒適性,減少使用頻率。高黏度有可能引發(fā)視物模糊。

    Refresh Optive品牌的滴眼液以0.5%羧甲基纖維素(CMC)為活性成分,Tears Naturale、Tears Renewed、Hypotears等品牌的滴眼液以0.1%的右旋糖苷70為核心成分或輔以1.0%羥丙甲基纖維素(HPMC)制成復(fù)配的天然淚液,HyloR-Fresh、日本愛麗、德國海露以0.03%~0.20%透明質(zhì)酸鈉為活性成分,GenTealR Gel等以高分子卡波姆980為活性成分制備人工淚液,NutratearR、Tears AgainR等以0.4%~1.4%的聚乙烯醇為核心成分,Refresh ClassicR將聚乙烯比咯烷酮與聚乙烯醇復(fù)配。上述上市滴眼液均以一種或多種高分子聚合物為活性成分開發(fā)為人工淚液,臨床上均獲得較好的療效[15-17]。也有研究報(bào)道HP-瓜爾膠和聚乙二醇400的凝膠;HP-瓜爾膠使用15 min后即可降低滲透壓,使用3周后可顯著改善干眼癥狀[18]。

    3.2脂質(zhì)噴霧

    淚膜由脂質(zhì)層、漿液層、黏液層構(gòu)成[19],任何一層發(fā)生改變均可能會引起干眼癥。而脂質(zhì)層位于淚膜最外層是影響淚液蒸發(fā)的重要因素[20],脂質(zhì)層由極性脂和非極性脂構(gòu)成,非極性脂位于最外部,主要包含蠟、膽固醇、固醇、磷脂、甘油三酯、游離脂肪酸等。已有商品化滴眼液SYSTANE、Soothe XP、Retaine將0.5%~4.5%的礦物油應(yīng)用于滴眼液中。Refreshs Optive應(yīng)用了甘油。Dieter D等[21]、Lee S等[22]的研究表明脂質(zhì)體噴霧對淚液過度蒸發(fā)引發(fā)的干眼癥效果遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)的天然淚液。

    3.3 內(nèi)源性活性蛋白及因子類

    天然淚液中含有溶菌酶、乳鐵蛋白、分泌型免疫球蛋白A(SIgA)、表皮生長因子,神經(jīng)生長因子。研究表明在干眼癥患者體內(nèi)上述活性成分減少,這些活性蛋白雖然含量較少,但是具有重要的生理功能。

    溶菌酶及乳鐵蛋白是淚液中含量最多的2種蛋白,具有抗感染、抗炎、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的作用,是機(jī)體固有免疫的重要活性分子[23]。SIgA在眼局部免疫起重要的作用[24],是人淚眼中含量最多的免疫球蛋白。通過干擾病原微生物吸附,與溶菌酶、乳鐵蛋白、補(bǔ)體協(xié)同作用,溶解細(xì)菌,吞噬病毒等病原微生物。

    人表皮生長因子具有促增殖功能,可促進(jìn)眼表上皮細(xì)胞增殖,加速眼表損傷修復(fù),是淚液中重要的功能成分。深圳市華元基因工程發(fā)展有限公司、桂林華諾威基因藥業(yè)有限公司、桂林華諾威基因藥業(yè)有限公司已經(jīng)將重組人表皮生長因子開發(fā)為滴眼液。此外,天然淚液中還含有很多細(xì)胞因子及神經(jīng)生長因子,為新一代人工淚液的開發(fā)提供了方向。

    3.4 神經(jīng)營養(yǎng)、神經(jīng)損傷修復(fù)類

    國際眼科協(xié)會首次將神經(jīng)感覺異常導(dǎo)致的眼部不適定義為干眼癥癥狀,為干眼癥的治療提供了新視角。神經(jīng)損傷、神經(jīng)功能異常、神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)不良等因素是干眼癥的致病機(jī)制之一。神經(jīng)生長因子調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞生長、發(fā)育、繁殖及損傷修復(fù)與干眼癥的發(fā)生及嚴(yán)重程度密切相關(guān)。Lambiase A等[25]的研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肽Y(NPY)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)在干眼癥患者中的含量降低,提示二者可能與神經(jīng)功能損傷相關(guān),NGF水平和干眼癥患者上皮損傷水平密切相關(guān)。Grottelli S等[26]研究發(fā)現(xiàn)環(huán)二肽CHP具有神經(jīng)保護(hù)功能,將上述神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)及損傷修復(fù)相關(guān)活性成分添加制備成人工淚液有望獲得優(yōu)于傳統(tǒng)滴眼液的修復(fù)效果。

    3.5 其他

    血清營養(yǎng)豐富,含有多種營養(yǎng)因子及活性蛋白、功能因子是非常好的人工淚液替代品. Noble BA等[27]對31例嚴(yán)重干眼癥患者用50%的自體血清治療為期3個(gè)月后,研究結(jié)果顯示自體血清治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)治療效果。Moon J等[28]采用20%的自體血清,分別在體內(nèi)體外對滴眼液中常用防腐劑-苯扎溴銨引發(fā)的干眼癥進(jìn)行療效研究,發(fā)現(xiàn)加入20%的自體血清可顯著增加干眼癥患者眼表細(xì)胞的增殖分化,減少細(xì)胞凋亡,可顯著改善苯扎溴銨誘發(fā)的干眼癥癥狀。然而自體血清因?yàn)閬碓从邢?,且存在著傳染病人際傳染等風(fēng)險(xiǎn),分析自體血清中的關(guān)鍵活性成分,開發(fā)人造血清有望替代自體血清治療。

    4 人工淚液發(fā)展趨勢

    目前上市場上銷售的以高分子聚合物為活性成分的人工淚液具有良好的潤滑眼表,緩解干眼癥的效果,然而其離理想的人工淚液距離尚遠(yuǎn)。隨著生命科學(xué)的不斷發(fā)展,科學(xué)研究者和臨床研究者對淚液的構(gòu)成成分以及干眼癥的發(fā)病機(jī)制研究得越來越透徹,隨著生物工程、抗體工程的不斷發(fā)展也使各類生長因子、活性蛋白的量產(chǎn)成為可能,使研發(fā)和量產(chǎn)富含上述活性蛋白、細(xì)胞因子,最大限度模擬天然淚液的制劑成為可能,未來加入各種活性蛋白及細(xì)胞因子的人工淚液將越來越接近天然淚液,從而更好地預(yù)防、治療干眼癥。陜西慧康生物科技有限責(zé)任公司已經(jīng)研發(fā)量產(chǎn)基因重組人表皮生長因子、基因重組人溶菌酶,并設(shè)計(jì)以基因重組人表皮生長因子及基因重組人溶菌酶為核心成分的人工淚液,將此人工淚液用于動物干眼癥模型試驗(yàn)取得良好的治療效果。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1] Rouen PA,White ML. Dry Eye Disease: Prevalence,Assessment,and Management[J]. Home Healthc Now,2018, 36(2):74-83.

    [2] 石常宏,余金明,王繼偉,等.中國眼科門診干眼的流行病學(xué)調(diào)查[J]. 中國初級衛(wèi)生保健,2014,28(7):119-121.

    [3] 薛研,趙耀東,元永金,等. 近五年針灸治療干眼癥臨床研究進(jìn)展[J]. 亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2017,13(3):59-61.

    [4] 李青青,霍勤. 中醫(yī)藥治療干眼癥研究進(jìn)展[J]. 河南中醫(yī),2017, 37(11):2051-2054.

    [5] Essa L,Laughton D,Wolffsohn JS. Can the optimum artificial tear treatment for dry eye disease be predicted from presenting signs and symptoms?[J]. Contact Lens and Anterior Eye,2018,41(1):60-68.

    [6] Letup MA.Report of the National Eye Institute/Industry workshop on Clinical Trials in Dry Eyes[J].CLAO J,1995, 21(4):221-232.

    [7] Michael A. Lemp,Christophe Baudouin,Jules Baum,et al.The definition and classification of dry eye disease:report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop[J]. Ocul Surf,2007, 5(2):75-92.

    [8] Wolffsohn JS,Arita R,Chalmers R,et al. TFOS DEWS Ⅱ Diagnostic Methodology report[J]. The Ocular Surface,2017,15(3):276-283.

    [9] 熊輝. 淚液中溶菌酶與轉(zhuǎn)化生長因子β2在干眼癥患者中檢測方法及檢測意義研究[J]. 臨床醫(yī)學(xué),2016,36(3):11-13.

    [10] Glasgow BJ,Abduragimov AR. Data on Orphan tear lipid analogs, synthesis and binding to tear lipocalin[J]. Data Brief,2018,18(4):999-1004.

    [11] Rusciano D,Pezzino S,Olivieri M,et al. Age-Related Dry Eye Lactoferrin and Lactobionic Acid[J]. Ophthalmic Res,2018,60(2):94-99.

    [12] Shigeyasu C,Yamada M,Akune Y,et al. Diquafosol for Soft Contact Lens Dryness:Clinical Evaluation and Tear Analysis[J]. Optom Vis Sci,2016,93(8):973-978.

    [14] Moshirfar M,Pierson K,Hanamaikai K,et al. Artificial tears potpourri:A literature review[J]. Clin Ophthalmol,2014,7(8):1419-1433.

    [15] Ousler GW,Michaelson C,Christensen MT. An evaluation of tear film breakup time extension and ocular protection index scores among three marketed lubricant eye drops[J]. Cornea,2007,26(8):949–952.

    [16] Piera Versura,Vincenzo Profazio,Emilio C Campos. One month use of Systane improves ocular surface parameters in subjects with moderate symptoms of ocular dryness[J].Clin Ophthalmol,2008,2(3):629-635.

    [17] Christensen MT. Corneal staining reductions observed after treatment with Systane lubricant eye drops[J]. Adv Ther,2008,25(11):1191-1199.

    [18] Ng A,Keech A,Jones L.Tear osmolarity changes after use of hydroxypropyl-guar-based lubricating eye drops[J].Clin Ophthalmol,2018,4(12):695-700.

    [19] Tiffany J. The normal tear film[J]. Dev Ophthalmol,2008, 5(41):1-20.

    [20] Craig JP,Purslow C,Murphy PJ,et al. Effect of a liposomal spray on the pre-ocular tear film[J]. Contact Lens Anterior Eye,2010,33(2):83-87.

    [21] Dieter D,Suwan L,Sabine D,et al. Comparative study of treatment of the dry eye syndrome due to disturbances of the tear film lipid layer with lipid-containing tear substitutes Efficacy of lipid-containing tear substitutes[J]. Klin Monatsbl Augenheilkd,2006,223(12):974-983.

    [22] Lee S,Dausch S,Maierhofer G,et al. A new therapy concept for the treatment of dry eye-the usefulness of phospholipid liposomes[J]. Klinische Monatsblatter fur Augenheilkunde,2004,221(10):825-836.

    [23] Fung K,Morris C,Duncan M.Mass spectrometric techniques applied to the analysis of human tears:a focus on the peptide and protein constituents[J].Adv Exp Med Biol,2002,506(PtA):601-605.

    [24] 郭麗,張美玉. 放射免疫法測定正常人淚液SIgA[J]. 眼科研究,1988,6(4):222-224.

    [25] Lambiase A,Micera A,Sacchetti M,et al. Alterations of tear neuromediators in dry eye disease[J]. Arch Ophthalmol,2011,129(8):981-986.

    [26] Grottelli S,Costanzi E,Peirce MJ,et al. Potential Influence of Cyclo(His-Pro)on Proteostasis:Impact on Neurodegenerative Diseases[J]. Curr Protein Pept Sci,2018,19(8):805-812.

    [27] Noble BA,Loh RS,MacLennan S,et al. Comparison of autologous serum eye drops with conventional therapy in a randomised controlled crossover trial for ocular surface disease[J]. Br J Ophthalmol,2004,88(5):647-652.

    [28] Moon J,Ko JH,Yoon CH,et al. Effects of 20% Human Serum on Corneal Epithelial Toxicity Induced by Benzalkonium Chloride:In Vitro and Clinical Studies[J]. Cornea,2018,37(5):617-623.

    (收稿日期:2018-08-16)

    猜你喜歡
    聚合物干眼癥
    長期玩手機(jī)小心得干眼癥
    藥膳調(diào)理干眼癥
    自體血清在干眼癥治療中的應(yīng)用進(jìn)展
    刮痧療法在干眼癥治療中的應(yīng)用
    中西醫(yī)結(jié)合治療150例干眼癥患者的臨床療效觀察
    電化學(xué)法血糖儀電極的改性專利技術(shù)綜述
    環(huán)保型抗高溫抗鹽聚合物降粘劑的合成及評價(jià)
    科技傳播(2016年10期)2016-07-15 23:11:56
    采油生產(chǎn)過程中聚合物分散技術(shù)的應(yīng)用分析
    淺談聚合物驅(qū)油區(qū)塊轉(zhuǎn)油站加藥措施
    聚合物驅(qū)站場施工安全管理措施分析
    亚洲丝袜综合中文字幕| 日日干狠狠操夜夜爽| 日韩精品有码人妻一区| 日韩av不卡免费在线播放| 欧美区成人在线视频| 91狼人影院| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 岛国毛片在线播放| 91狼人影院| 亚洲无线观看免费| 日韩国内少妇激情av| 国产亚洲精品av在线| 久久久久免费精品人妻一区二区| 91狼人影院| 少妇熟女aⅴ在线视频| 国产午夜精品论理片| 午夜视频国产福利| 尾随美女入室| 午夜免费男女啪啪视频观看| 天天一区二区日本电影三级| 黄色配什么色好看| 国产成人freesex在线| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 欧美日本视频| 国产精品1区2区在线观看.| 成人亚洲欧美一区二区av| 尾随美女入室| 少妇高潮的动态图| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 黄片无遮挡物在线观看| 日韩制服骚丝袜av| 有码 亚洲区| 国产免费视频播放在线视频 | 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 亚洲精品一区蜜桃| 国产 一区 欧美 日韩| 高清视频免费观看一区二区 | 国产成人a∨麻豆精品| 夫妻午夜视频| 色吧在线观看| 精品一区二区免费观看| 久久精品国产自在天天线| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 国产成人91sexporn| 国产精品三级大全| 99久久中文字幕三级久久日本| 色综合亚洲欧美另类图片| 国产亚洲5aaaaa淫片| 久久热精品热| 男女边摸边吃奶| 男的添女的下面高潮视频| 久久久午夜欧美精品| 久久久亚洲精品成人影院| 成人亚洲欧美一区二区av| 精品不卡国产一区二区三区| 免费看不卡的av| 18禁动态无遮挡网站| 最近2019中文字幕mv第一页| 久久久久网色| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 偷拍熟女少妇极品色| 国产成人福利小说| 床上黄色一级片| 床上黄色一级片| 日韩av免费高清视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| av免费在线看不卡| 国产成人免费观看mmmm| 国产成人免费观看mmmm| 亚洲精品一二三| 成年免费大片在线观看| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 一边亲一边摸免费视频| 日韩人妻高清精品专区| av福利片在线观看| 亚洲丝袜综合中文字幕| 最近2019中文字幕mv第一页| 亚洲精品国产成人久久av| 少妇的逼好多水| 国产爱豆传媒在线观看| 日韩成人伦理影院| 成人午夜精彩视频在线观看| 熟女人妻精品中文字幕| 国国产精品蜜臀av免费| 日本wwww免费看| 在线观看av片永久免费下载| 久久久久久久久久成人| 欧美精品国产亚洲| 亚洲自拍偷在线| 亚洲,欧美,日韩| 高清在线视频一区二区三区| 男人狂女人下面高潮的视频| 亚洲av一区综合| 久久这里只有精品中国| 美女大奶头视频| 免费大片黄手机在线观看| 高清视频免费观看一区二区 | av免费观看日本| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产精品一二三区在线看| 国产亚洲精品久久久com| 高清av免费在线| 美女主播在线视频| 亚洲精品视频女| 日韩国内少妇激情av| 国产男女超爽视频在线观看| 亚洲av在线观看美女高潮| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| av在线蜜桃| 免费黄频网站在线观看国产| 国产人妻一区二区三区在| 欧美一区二区亚洲| 亚洲国产av新网站| 高清日韩中文字幕在线| 成人毛片a级毛片在线播放| 内射极品少妇av片p| 国内精品一区二区在线观看| 亚洲国产精品国产精品| 最近的中文字幕免费完整| 男人爽女人下面视频在线观看| 日韩强制内射视频| 国产一区二区在线观看日韩| 五月伊人婷婷丁香| 欧美三级亚洲精品| 国产激情偷乱视频一区二区| 一级毛片aaaaaa免费看小| 日本黄色片子视频| 好男人在线观看高清免费视频| 午夜老司机福利剧场| 一边亲一边摸免费视频| 日韩伦理黄色片| 少妇被粗大猛烈的视频| 最近中文字幕2019免费版| 赤兔流量卡办理| 少妇的逼水好多| 国产91av在线免费观看| 亚洲欧美一区二区三区国产| av女优亚洲男人天堂| 日本av手机在线免费观看| 亚洲av.av天堂| 美女黄网站色视频| 亚洲精品自拍成人| 欧美区成人在线视频| av天堂中文字幕网| 国产午夜精品一二区理论片| 日韩在线高清观看一区二区三区| 亚洲图色成人| 三级毛片av免费| 亚洲成人一二三区av| 精品久久久精品久久久| 舔av片在线| 91久久精品国产一区二区成人| 国产男人的电影天堂91| 亚洲精品成人久久久久久| 3wmmmm亚洲av在线观看| 国产午夜福利久久久久久| 亚洲色图av天堂| 久久久久国产网址| av专区在线播放| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 免费看日本二区| 国产精品一区www在线观看| 欧美 日韩 精品 国产| 精品一区二区三区视频在线| 国产成人a∨麻豆精品| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 99久久人妻综合| 亚洲在线自拍视频| 又爽又黄无遮挡网站| 在现免费观看毛片| 国产视频内射| 99久久精品国产国产毛片| 国产精品久久视频播放| 国产综合懂色| 亚洲成人久久爱视频| 亚洲一区高清亚洲精品| 男插女下体视频免费在线播放| 免费观看性生交大片5| 丝袜美腿在线中文| 丰满乱子伦码专区| 欧美一区二区亚洲| 一级a做视频免费观看| 久久99热这里只有精品18| 亚洲精品国产成人久久av| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 久久97久久精品| 国精品久久久久久国模美| 精品午夜福利在线看| 天堂√8在线中文| 日日撸夜夜添| 国产 一区精品| 免费av毛片视频| 哪个播放器可以免费观看大片| 国产av在哪里看| 亚洲成人中文字幕在线播放| 日本wwww免费看| 亚洲18禁久久av| 亚洲精品国产成人久久av| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 韩国高清视频一区二区三区| 日日啪夜夜爽| 久久亚洲国产成人精品v| 九九在线视频观看精品| 国产极品天堂在线| 亚洲av男天堂| 青青草视频在线视频观看| 男人和女人高潮做爰伦理| 国产精品伦人一区二区| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 免费av不卡在线播放| 国产av在哪里看| 五月伊人婷婷丁香| 热99在线观看视频| 欧美性感艳星| 亚洲一区高清亚洲精品| 十八禁网站网址无遮挡 | 日日撸夜夜添| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 国模一区二区三区四区视频| 精品久久久久久久末码| 国模一区二区三区四区视频| 亚洲国产色片| 韩国高清视频一区二区三区| 99热这里只有精品一区| 男女那种视频在线观看| 免费av观看视频| 看十八女毛片水多多多| 精品一区二区三区人妻视频| 只有这里有精品99| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 日韩av免费高清视频| 天美传媒精品一区二区| 最近手机中文字幕大全| 51国产日韩欧美| 亚洲精品国产av蜜桃| 夜夜爽夜夜爽视频| 亚洲最大成人中文| 神马国产精品三级电影在线观看| 黄片wwwwww| 午夜激情久久久久久久| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 一区二区三区乱码不卡18| 国产在视频线精品| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 国产精品久久久久久久久免| 免费黄频网站在线观看国产| 国产精品人妻久久久久久| 国产免费一级a男人的天堂| 亚洲成人精品中文字幕电影| 色吧在线观看| 欧美zozozo另类| 三级毛片av免费| 国产成人精品一,二区| 日韩,欧美,国产一区二区三区| av播播在线观看一区| 五月玫瑰六月丁香| 成人午夜高清在线视频| 久久久久久久大尺度免费视频| av专区在线播放| 女人久久www免费人成看片| 日韩精品青青久久久久久| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 国产综合精华液| 久久99热6这里只有精品| 蜜桃久久精品国产亚洲av| a级一级毛片免费在线观看| 高清午夜精品一区二区三区| 国产 一区精品| 久久精品综合一区二区三区| 亚洲四区av| 午夜久久久久精精品| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 国产黄频视频在线观看| 亚洲怡红院男人天堂| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 欧美zozozo另类| 人妻系列 视频| 国产成人精品一,二区| 成人亚洲精品一区在线观看 | 国产精品一区二区性色av| 亚洲怡红院男人天堂| 久久这里有精品视频免费| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 白带黄色成豆腐渣| 哪个播放器可以免费观看大片| 激情五月婷婷亚洲| av女优亚洲男人天堂| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲av在线观看美女高潮| 久久这里有精品视频免费| 搞女人的毛片| 久久热精品热| 国产一区二区在线观看日韩| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 丰满少妇做爰视频| 啦啦啦韩国在线观看视频| 国产成人精品久久久久久| 22中文网久久字幕| 3wmmmm亚洲av在线观看| 国产av不卡久久| 日韩强制内射视频| 熟女人妻精品中文字幕| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 久久亚洲国产成人精品v| 伦理电影大哥的女人| 搡女人真爽免费视频火全软件| 亚州av有码| 春色校园在线视频观看| 麻豆成人午夜福利视频| 日韩电影二区| 麻豆成人av视频| av免费观看日本| 97超视频在线观看视频| 久久国内精品自在自线图片| 天堂俺去俺来也www色官网 | 欧美变态另类bdsm刘玥| 男人舔奶头视频| 亚洲欧洲国产日韩| 毛片一级片免费看久久久久| 在线免费十八禁| 亚洲丝袜综合中文字幕| www.av在线官网国产| 中文欧美无线码| 精品久久久久久电影网| 色吧在线观看| 国产亚洲最大av| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 搡老乐熟女国产| 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲精品国产av蜜桃| 免费大片黄手机在线观看| 国产精品一区二区性色av| 麻豆国产97在线/欧美| 超碰av人人做人人爽久久| 亚洲va在线va天堂va国产| 国产久久久一区二区三区| 日韩欧美一区视频在线观看 | 亚洲av二区三区四区| ponron亚洲| 在线免费观看的www视频| 中国国产av一级| 99热这里只有是精品50| 免费看光身美女| 国产三级在线视频| 五月玫瑰六月丁香| 日本一二三区视频观看| 中文字幕亚洲精品专区| 成人欧美大片| 一个人看的www免费观看视频| 街头女战士在线观看网站| 国产亚洲5aaaaa淫片| 久久97久久精品| 国产麻豆成人av免费视频| 国产欧美日韩精品一区二区| 久久这里有精品视频免费| 国产精品无大码| 综合色av麻豆| 亚洲欧美清纯卡通| 久久久a久久爽久久v久久| 亚洲,欧美,日韩| 国产一区亚洲一区在线观看| 欧美激情在线99| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 午夜亚洲福利在线播放| 天堂俺去俺来也www色官网 | 黄色配什么色好看| 亚洲精品亚洲一区二区| 丰满人妻一区二区三区视频av| 亚洲精品久久午夜乱码| 最近的中文字幕免费完整| 国产高清三级在线| 少妇高潮的动态图| 亚洲欧美日韩无卡精品| 久久久久久久午夜电影| 国内精品宾馆在线| av线在线观看网站| 色综合色国产| 街头女战士在线观看网站| 夫妻午夜视频| 成年人午夜在线观看视频 | 伊人久久精品亚洲午夜| 国产精品综合久久久久久久免费| 好男人视频免费观看在线| 婷婷色av中文字幕| 波野结衣二区三区在线| 日韩精品有码人妻一区| 日本免费a在线| 特大巨黑吊av在线直播| av在线亚洲专区| 欧美日韩在线观看h| 综合色av麻豆| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 天堂网av新在线| 插逼视频在线观看| 男女下面进入的视频免费午夜| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 国产精品一区www在线观看| 免费大片黄手机在线观看| 91aial.com中文字幕在线观看| 国产精品三级大全| 毛片女人毛片| 免费黄网站久久成人精品| 欧美+日韩+精品| 2021天堂中文幕一二区在线观| 国产精品三级大全| av女优亚洲男人天堂| 男女那种视频在线观看| 日韩一本色道免费dvd| 成人无遮挡网站| 欧美97在线视频| 国产真实伦视频高清在线观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 神马国产精品三级电影在线观看| 国产成人福利小说| 久久精品夜色国产| 午夜免费观看性视频| 色综合亚洲欧美另类图片| 欧美激情在线99| 直男gayav资源| 欧美不卡视频在线免费观看| 日韩伦理黄色片| 毛片一级片免费看久久久久| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 伦理电影大哥的女人| 精品国产三级普通话版| 人妻系列 视频| 人人妻人人看人人澡| 精品人妻视频免费看| 偷拍熟女少妇极品色| 成人二区视频| 免费大片黄手机在线观看| 日韩中字成人| 美女内射精品一级片tv| 直男gayav资源| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 最近中文字幕高清免费大全6| 久久精品久久久久久久性| 黄色配什么色好看| 成人国产麻豆网| 亚洲av免费高清在线观看| 国产色爽女视频免费观看| 亚洲欧美精品专区久久| 国产精品爽爽va在线观看网站| 又爽又黄无遮挡网站| 国内精品一区二区在线观看| 亚洲欧洲国产日韩| 好男人视频免费观看在线| 精品人妻一区二区三区麻豆| 国产黄色免费在线视频| 国产精品精品国产色婷婷| 国产在线一区二区三区精| 最近中文字幕2019免费版| 黑人高潮一二区| 水蜜桃什么品种好| 尾随美女入室| 少妇的逼好多水| 久久精品夜色国产| 国产精品99久久久久久久久| 久久精品国产自在天天线| 久久精品国产亚洲网站| 全区人妻精品视频| 天美传媒精品一区二区| 成人一区二区视频在线观看| 婷婷色综合大香蕉| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 亚洲美女视频黄频| 三级国产精品片| 亚洲av日韩在线播放| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 日韩成人伦理影院| 日韩三级伦理在线观看| 国产精品久久久久久久久免| 大话2 男鬼变身卡| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 91狼人影院| a级毛片免费高清观看在线播放| 国产一区有黄有色的免费视频 | 男女视频在线观看网站免费| 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产黄a三级三级三级人| 国产成人精品一,二区| 美女黄网站色视频| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 看十八女毛片水多多多| 男女啪啪激烈高潮av片| 久久99热这里只频精品6学生| 亚洲三级黄色毛片| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 麻豆乱淫一区二区| 日韩av不卡免费在线播放| 久久久久网色| 肉色欧美久久久久久久蜜桃 | 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 十八禁国产超污无遮挡网站| 亚洲欧洲国产日韩| 国产亚洲一区二区精品| 久久久亚洲精品成人影院| 天天躁日日操中文字幕| 看黄色毛片网站| 久久久国产一区二区| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 汤姆久久久久久久影院中文字幕 | 天堂俺去俺来也www色官网 | 亚洲欧美成人综合另类久久久| 乱系列少妇在线播放| 黄色日韩在线| 青春草亚洲视频在线观看| 国产日韩欧美在线精品| 最新中文字幕久久久久| 久久精品国产亚洲网站| 精品一区二区三区人妻视频| 毛片一级片免费看久久久久| 黄色配什么色好看| 国产精品精品国产色婷婷| 精品久久久久久久久久久久久| 国产精品无大码| 人妻少妇偷人精品九色| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 亚洲国产高清在线一区二区三| 天美传媒精品一区二区| 亚洲人成网站在线观看播放| 亚洲国产欧美在线一区| 国产综合懂色| 久久久久精品久久久久真实原创| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产av在哪里看| 午夜激情欧美在线| av在线蜜桃| 日韩欧美精品免费久久| 在线a可以看的网站| 天美传媒精品一区二区| 尾随美女入室| 国产一区亚洲一区在线观看| 国产在视频线在精品| 国产一区二区在线观看日韩| 国产精品蜜桃在线观看| 日本色播在线视频| 成人二区视频| 久久99精品国语久久久| 国产视频内射| 亚洲精品视频女| 国产人妻一区二区三区在| 国产免费福利视频在线观看| 一级毛片我不卡| 国产精品.久久久| 69人妻影院| 色5月婷婷丁香| or卡值多少钱| 国产伦在线观看视频一区| 偷拍熟女少妇极品色| www.av在线官网国产| 日韩强制内射视频| 秋霞伦理黄片| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 国产伦理片在线播放av一区| 超碰av人人做人人爽久久| 国产一区二区三区综合在线观看 | 我要看日韩黄色一级片| 成人一区二区视频在线观看| 精品午夜福利在线看| 成人美女网站在线观看视频| 97超视频在线观看视频| 久久久久久久亚洲中文字幕| 我的女老师完整版在线观看| 亚洲av在线观看美女高潮| 亚洲av.av天堂| 18禁动态无遮挡网站| 日韩中字成人| 久久久久久久大尺度免费视频| 精品人妻视频免费看| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 日本熟妇午夜| 校园人妻丝袜中文字幕| kizo精华| 国产精品女同一区二区软件| 91精品一卡2卡3卡4卡| 国产精品三级大全| 真实男女啪啪啪动态图| 美女黄网站色视频| av在线老鸭窝| 免费电影在线观看免费观看| 天堂影院成人在线观看| 七月丁香在线播放| 老女人水多毛片| 七月丁香在线播放| 久久久a久久爽久久v久久| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 丰满人妻一区二区三区视频av| 乱码一卡2卡4卡精品| 日日撸夜夜添| 最近最新中文字幕大全电影3| 久久99热这里只有精品18| 亚洲av在线观看美女高潮| 久久久久久久久大av| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 亚洲欧美日韩卡通动漫| 色综合色国产| 午夜老司机福利剧场| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 日韩欧美精品免费久久| 波野结衣二区三区在线| 国产精品嫩草影院av在线观看| 熟女电影av网| 亚洲欧美清纯卡通| 亚洲电影在线观看av| 国产美女午夜福利| 男女边摸边吃奶| 亚洲精品成人av观看孕妇| 亚洲自拍偷在线| 亚洲国产成人一精品久久久| 久久精品国产自在天天线| 精品久久久久久成人av|