人工淚液在干眼癥中的應(yīng)用進(jìn)展

李謀　史瑾　楊小琳　李元　趙金禮

[摘要] 干眼病患者人群逐年增加，人工淚液依然是干眼癥治療的主流方法，然而目前市場上的人工淚液主要以高分子聚合物為活性成分，鮮有活性蛋白及細(xì)胞因子的加入，距離理想人工淚液尚遠(yuǎn)。本文旨在綜述人工淚液的現(xiàn)狀及近年來天然淚液中發(fā)現(xiàn)的活性分子，為開發(fā)理想的人工淚液提供思路。

[關(guān)鍵詞] 干眼癥;活性蛋白;人工淚液;聚合物

[中圖分類號] R777.34? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2018）34-0162-03

隨著手機(jī)、電腦、平板等視頻終端使用頻率增加、使用時(shí)間增長以及空調(diào)設(shè)施的普及、環(huán)境污染加劇、生存壓力增大等因素的影響，干眼病發(fā)病率呈逐年上升趨勢，在美國干眼癥發(fā)病率為5%～50%，40歲以上人群干眼癥發(fā)病率高達(dá)75%，女性患者多于男性患者[1]，因干眼癥缺乏全球統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)不同標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)的干眼癥發(fā)病率差異較大。目前我國無大規(guī)模干眼癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，石常宏等[2]于2013年7～11月對我國23省的21124例眼科干眼癥患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)干眼癥患者占眼科患者的67.9%，女性患病率高于男性，成為眼科的常見病、多發(fā)病，影響患者的視物功能及視覺舒適性，降低患者的生存質(zhì)量。干眼癥的治療方法有人工淚液替代治療、中醫(yī)治療、抗炎治療和免疫制劑治療等[3-5]，人工淚液因其使用方便、依從性好是干眼癥的主要治療方法?，F(xiàn)就人工淚液在干眼癥治療中的進(jìn)展情況進(jìn)行綜述。

1 干眼癥

干眼（dry eye），又稱角膜結(jié)膜干燥癥（keratoconjunctivitis sicca，KCS）或干眼癥，是一種常見的影響患者生活舒適性與視功能的眼表疾病，其病因繁多，病理過程較復(fù)雜。

1995年美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）首次提出了干眼定義“由于淚液分泌減少或蒸發(fā)過強(qiáng)導(dǎo)致眼表上皮損害伴有眼部不適癥狀的眼表疾病”[6]。2007年國際眼科協(xié)會首次提出干眼癥是一種多因素導(dǎo)致的眼表疾病，表現(xiàn)為視覺紊亂、淚膜不穩(wěn)定伴有潛在的眼表損傷，指出淚液高滲和炎癥是引發(fā)干眼癥的重要因素[7]。時(shí)隔10年后國際眼科協(xié)會對干眼癥重新定義。首次將神經(jīng)感覺異常歸入干眼癥中，提出干眼癥的新定義：系多因素引發(fā)的以淚膜穩(wěn)態(tài)破壞并伴有眼表癥狀的眼表疾病。淚膜不穩(wěn)定、淚液高滲、視表面炎癥、損傷及神經(jīng)功能紊亂為干眼癥的主要誘因[8]。

人工淚液具有潤濕眼表，改善淚液高滲、修復(fù)眼表損傷等功效，可減輕干眼癥患者眼表不適，緩解干眼癥狀，是干眼癥治療中的重要手段，以往的人工淚液成分中并未涉及到神經(jīng)感覺異常、神經(jīng)營養(yǎng)及神經(jīng)疼痛等因素，新的干眼癥的定義為新一代人工淚液的開發(fā)提供了新視角。

2理想的人工淚液

天然淚液是淚腺分泌的一種水樣物質(zhì)，98%～99%由水構(gòu)成，其余組分包含糖類、維生素、脂類和蛋白質(zhì)。天然淚液中蛋白含量雖然不高，但是參與機(jī)體抗病原微生物及淚液的免疫調(diào)節(jié)等，是天然淚液中重要的活性成分，淚液中含量較高的蛋白質(zhì)有溶菌酶[9]、載脂蛋白[10]、乳鐵蛋白[11]、免疫球蛋白A（Immune globulin A，IgA）[12]、系列生長因子如表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、腫瘤壞死因子[13]等。理想的人工淚液組方、物化性能、生物功能等應(yīng)與天然淚液相同，但這在技術(shù)上很難做到，只能最大限度接近天然淚液。

目前用于干眼癥替代治療的各種滴眼液，其組方中的鹽類及含量、pH、黏度、表面張力、滲透壓、離子強(qiáng)度等，已經(jīng)非常接近天然淚液，而使用的各種大分子聚合物，均有較好的親水性能，可以與天然淚液良好結(jié)合，形成較為穩(wěn)定的親水膜，使淚液蒸發(fā)速度降低，主要目的是延長淚液在眼睛中的滯留時(shí)間，以維護(hù)其濕潤眼表的作用，均收到了較為滿意的效果。

3 人工淚液的現(xiàn)狀

人工淚液因?yàn)槠涠靖弊饔眯。阌诓僮?，且治療效果好，至今仍然是干眼癥的主流治療手段，有報(bào)道全球每年人工淚液的消費(fèi)約為54億美元[14]。目前市場上銷售的、在研的人工淚液主要有以下幾大類。

3.1聚合物類

目前市場上在售的人工淚液中以高分子聚合物為活性成分，這些高分子聚合物為水溶性成分，可減少眼部刺激，主要包含：纖維素衍生物、多元醇、聚乙烯醇、聚乙烯比咯烷酮、聚丙烯酸、透明質(zhì)酸。這些成分可單獨(dú)作為活性成分使用，也可組合使用，用于人工淚液中可緩解疼痛，增加人工淚液的滲透壓，增強(qiáng)視覺功能。黏度是高分子聚合物類人工淚液的主要性能指標(biāo)，高黏度可增加人工淚液在眼表的滯留時(shí)間，增加患者的舒適性，減少使用頻率。高黏度有可能引發(fā)視物模糊。

Refresh Optive品牌的滴眼液以0.5%羧甲基纖維素（CMC）為活性成分，Tears Naturale、Tears Renewed、Hypotears等品牌的滴眼液以0.1%的右旋糖苷70為核心成分或輔以1.0%羥丙甲基纖維素（HPMC）制成復(fù)配的天然淚液，HyloR-Fresh、日本愛麗、德國海露以0.03%～0.20%透明質(zhì)酸鈉為活性成分，GenTealR Gel等以高分子卡波姆980為活性成分制備人工淚液，NutratearR、Tears AgainR等以0.4%～1.4%的聚乙烯醇為核心成分，Refresh ClassicR將聚乙烯比咯烷酮與聚乙烯醇復(fù)配。上述上市滴眼液均以一種或多種高分子聚合物為活性成分開發(fā)為人工淚液，臨床上均獲得較好的療效[15-17]。也有研究報(bào)道HP-瓜爾膠和聚乙二醇400的凝膠;HP-瓜爾膠使用15 min后即可降低滲透壓，使用3周后可顯著改善干眼癥狀[18]。

3.2脂質(zhì)噴霧

淚膜由脂質(zhì)層、漿液層、黏液層構(gòu)成[19]，任何一層發(fā)生改變均可能會引起干眼癥。而脂質(zhì)層位于淚膜最外層是影響淚液蒸發(fā)的重要因素[20]，脂質(zhì)層由極性脂和非極性脂構(gòu)成，非極性脂位于最外部，主要包含蠟、膽固醇、固醇、磷脂、甘油三酯、游離脂肪酸等。已有商品化滴眼液SYSTANE、Soothe XP、Retaine將0.5%～4.5%的礦物油應(yīng)用于滴眼液中。Refreshs Optive應(yīng)用了甘油。Dieter D等[21]、Lee S等[22]的研究表明脂質(zhì)體噴霧對淚液過度蒸發(fā)引發(fā)的干眼癥效果遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)的天然淚液。

3.3 內(nèi)源性活性蛋白及因子類

天然淚液中含有溶菌酶、乳鐵蛋白、分泌型免疫球蛋白A（SIgA）、表皮生長因子，神經(jīng)生長因子。研究表明在干眼癥患者體內(nèi)上述活性成分減少，這些活性蛋白雖然含量較少，但是具有重要的生理功能。

溶菌酶及乳鐵蛋白是淚液中含量最多的2種蛋白，具有抗感染、抗炎、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的作用，是機(jī)體固有免疫的重要活性分子[23]。SIgA在眼局部免疫起重要的作用[24]，是人淚眼中含量最多的免疫球蛋白。通過干擾病原微生物吸附，與溶菌酶、乳鐵蛋白、補(bǔ)體協(xié)同作用，溶解細(xì)菌，吞噬病毒等病原微生物。

人表皮生長因子具有促增殖功能，可促進(jìn)眼表上皮細(xì)胞增殖，加速眼表損傷修復(fù)，是淚液中重要的功能成分。深圳市華元基因工程發(fā)展有限公司、桂林華諾威基因藥業(yè)有限公司、桂林華諾威基因藥業(yè)有限公司已經(jīng)將重組人表皮生長因子開發(fā)為滴眼液。此外，天然淚液中還含有很多細(xì)胞因子及神經(jīng)生長因子，為新一代人工淚液的開發(fā)提供了方向。

3.4 神經(jīng)營養(yǎng)、神經(jīng)損傷修復(fù)類

國際眼科協(xié)會首次將神經(jīng)感覺異常導(dǎo)致的眼部不適定義為干眼癥癥狀，為干眼癥的治療提供了新視角。神經(jīng)損傷、神經(jīng)功能異常、神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)不良等因素是干眼癥的致病機(jī)制之一。神經(jīng)生長因子調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞生長、發(fā)育、繁殖及損傷修復(fù)與干眼癥的發(fā)生及嚴(yán)重程度密切相關(guān)。Lambiase A等[25]的研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肽Y（NPY）、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）在干眼癥患者中的含量降低，提示二者可能與神經(jīng)功能損傷相關(guān)，NGF水平和干眼癥患者上皮損傷水平密切相關(guān)。Grottelli S等[26]研究發(fā)現(xiàn)環(huán)二肽CHP具有神經(jīng)保護(hù)功能，將上述神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)及損傷修復(fù)相關(guān)活性成分添加制備成人工淚液有望獲得優(yōu)于傳統(tǒng)滴眼液的修復(fù)效果。

3.5 其他

血清營養(yǎng)豐富，含有多種營養(yǎng)因子及活性蛋白、功能因子是非常好的人工淚液替代品. Noble BA等[27]對31例嚴(yán)重干眼癥患者用50%的自體血清治療為期3個(gè)月后，研究結(jié)果顯示自體血清治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)治療效果。Moon J等[28]采用20%的自體血清，分別在體內(nèi)體外對滴眼液中常用防腐劑-苯扎溴銨引發(fā)的干眼癥進(jìn)行療效研究，發(fā)現(xiàn)加入20%的自體血清可顯著增加干眼癥患者眼表細(xì)胞的增殖分化，減少細(xì)胞凋亡，可顯著改善苯扎溴銨誘發(fā)的干眼癥癥狀。然而自體血清因?yàn)閬碓从邢?，且存在著傳染病人際傳染等風(fēng)險(xiǎn)，分析自體血清中的關(guān)鍵活性成分，開發(fā)人造血清有望替代自體血清治療。

4 人工淚液發(fā)展趨勢

目前上市場上銷售的以高分子聚合物為活性成分的人工淚液具有良好的潤滑眼表，緩解干眼癥的效果，然而其離理想的人工淚液距離尚遠(yuǎn)。隨著生命科學(xué)的不斷發(fā)展，科學(xué)研究者和臨床研究者對淚液的構(gòu)成成分以及干眼癥的發(fā)病機(jī)制研究得越來越透徹，隨著生物工程、抗體工程的不斷發(fā)展也使各類生長因子、活性蛋白的量產(chǎn)成為可能，使研發(fā)和量產(chǎn)富含上述活性蛋白、細(xì)胞因子，最大限度模擬天然淚液的制劑成為可能，未來加入各種活性蛋白及細(xì)胞因子的人工淚液將越來越接近天然淚液，從而更好地預(yù)防、治療干眼癥。陜西慧康生物科技有限責(zé)任公司已經(jīng)研發(fā)量產(chǎn)基因重組人表皮生長因子、基因重組人溶菌酶，并設(shè)計(jì)以基因重組人表皮生長因子及基因重組人溶菌酶為核心成分的人工淚液，將此人工淚液用于動物干眼癥模型試驗(yàn)取得良好的治療效果。

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（收稿日期：2018-08-16）