巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中作用研究進(jìn)展

陳碧琦

摘 要：巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中起著重要作用。巨噬細(xì)胞自噬作用可以影響動(dòng)脈粥樣斑塊的形成與穩(wěn)定；巨噬細(xì)胞表型具有可塑性，可以向M1型和M2型分化，兩種不同類型的巨噬細(xì)胞對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展有著不同的影響。本文重點(diǎn)就巨噬細(xì)胞的自噬和極化對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的影響，為防御、治療動(dòng)脈粥樣硬化提供新的研究方向。

關(guān)鍵詞：動(dòng)脈粥樣硬化；自噬；極化；表型可塑性

中圖分類號(hào)：R543.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1671-2064（2018）24-0189-01

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是多種心、腦血管疾病的主要原因。對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制的研究，一直是近年的研究熱點(diǎn)。巨噬細(xì)胞通過(guò)自噬作用，可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量，從而影響動(dòng)脈粥樣斑塊的形成發(fā)展與穩(wěn)定性。不穩(wěn)定性斑塊的危險(xiǎn)系數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于穩(wěn)定性斑塊。巨噬細(xì)胞具有表型可塑性，在巨噬細(xì)胞活化過(guò)程中，不同微環(huán)境，不同的刺激因子，可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分化成M1型和M2型兩種不同的亞型。M1型巨噬細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中起著不同的作用。本文針對(duì)巨噬細(xì)胞自噬以及巨噬細(xì)胞極化在AS發(fā)病中的作用進(jìn)行綜述。

1 巨噬細(xì)胞自噬和AS

巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用，巨噬細(xì)胞可以分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，從而降解細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致已形成的斑塊纖維帽變薄易發(fā)生破裂。同時(shí)巨噬細(xì)胞在斑塊形成和進(jìn)展的過(guò)程中還可釋放大量的炎癥因子，增加斑塊的不穩(wěn)定性。而巨噬細(xì)胞的自噬作用則可以通過(guò)對(duì)巨噬細(xì)胞數(shù)目和質(zhì)量的調(diào)節(jié)，從而調(diào)控動(dòng)脈斑塊的形成和穩(wěn)定性。巨噬細(xì)胞的自噬不僅可以減少巨噬細(xì)胞的數(shù)目，還可以降低局部炎癥水平，發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用。PI3K/Akt/mTOR通路通常被可以抑制細(xì)胞自噬促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，因此對(duì)于該通路的研究是研究細(xì)胞自噬和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成關(guān)系的重要一環(huán)。

王和峰[1]等人通過(guò)抑制小鼠巨噬細(xì)胞內(nèi)PI3K/Akt/mTOR通路發(fā)現(xiàn)，相比于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組巨噬細(xì)胞中的自噬體明顯增多，分子學(xué)的檢測(cè)也發(fā)現(xiàn)廣泛用于自噬體的分子標(biāo)記的微管相關(guān)蛋白LC3-II和自噬基因Beclin 1的表達(dá)水平均明顯上升。Beclin 1在自噬溶酶體降解的途徑中起到抑制作用，LC3-II和Beclin 1表達(dá)水平明顯增多意味著巨噬細(xì)胞中自噬體數(shù)目增多，即對(duì)該通路的抑制導(dǎo)致了巨噬細(xì)胞自噬水平的升高。自噬還降低炎癥反應(yīng)的水平。實(shí)驗(yàn)中確實(shí)觀察到和炎癥反應(yīng)相關(guān)分子IL-10水平的明顯降低和IFN-γ水平明顯增高。裴浩天[2]等人通過(guò)慢病毒轉(zhuǎn)染調(diào)整巨噬細(xì)胞內(nèi)miR-155的含量來(lái)研究miR-155對(duì)上述信號(hào)通路的影響。觀察到miR-155下調(diào)組的LC3-II表達(dá)水平明顯升高（P<0.05），而上述信號(hào)通路中相關(guān)蛋白的表達(dá)水平明顯降低（P<0.05）。該研究證明通過(guò)下調(diào)miR-155可以選擇性抑制PI3K/Akt /mTOR通路，達(dá)到促進(jìn)巨噬細(xì)胞自噬、抗AS的效果。除了miR-155之外，還有研究者對(duì)其他miRNA分子和細(xì)胞自噬關(guān)系進(jìn)行了研究。鄭華峰[3]等人將miR-130a導(dǎo)入人單核巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，相比于對(duì)照組，轉(zhuǎn)染miR-130a的巨噬細(xì)胞脂質(zhì)含量明顯增高（p<0.05），進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)miR-130a在細(xì)胞核內(nèi)作用于ABCA1基因，抑制其mRNA對(duì)蛋白的翻譯過(guò)程，從而表現(xiàn)為ABCA1蛋白表達(dá)水平減少。實(shí)驗(yàn)中也確實(shí)觀察到實(shí)驗(yàn)組ABCA1蛋白的水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。ABA1C被認(rèn)為可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)從細(xì)胞內(nèi)流出進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，進(jìn)而在肝臟內(nèi)代謝，減少局部炎癥反應(yīng)。除了上述信號(hào)通路以外也有研究者對(duì)其他影響巨噬細(xì)胞自噬水平的因素進(jìn)行了影響。任新宇[4]等人利用氧化低密度脂蛋白處理巨噬細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞存活率明顯下降，且LC3-II的水平也隨之升高，這表明氧化低密度脂蛋白可促進(jìn)巨噬細(xì)胞自噬，在給予巨噬細(xì)胞氧化低密度脂蛋白和脂聯(lián)素共處理的實(shí)驗(yàn)組中發(fā)現(xiàn)，LC3-II的表達(dá)水平明顯相比于對(duì)照組明顯較低。電鏡下也確實(shí)觀察到了給予實(shí)驗(yàn)組巨噬細(xì)胞內(nèi)自噬小體的形成明顯少于對(duì)照組（P<0.05）。該研究證實(shí)了脂聯(lián)素可以降低巨噬細(xì)胞的自噬水平，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。該研究和之前的兩個(gè)研究并不沖突，一定程度的巨噬細(xì)胞自噬可以降低炎癥反應(yīng)，使易損的斑塊趨于穩(wěn)定，從而達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，也就是選擇性抑制PI3K/Akt/mTOR通路所能達(dá)到的作用；而過(guò)度自噬將會(huì)使細(xì)胞非凋亡形式的死亡，所以脂聯(lián)素的作用是抑制細(xì)胞過(guò)度自噬來(lái)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，從而抗動(dòng)脈粥樣硬化。

2 巨噬細(xì)胞極化和表型可塑性與AS

巨噬細(xì)胞在活化過(guò)程中根據(jù)局部環(huán)境和刺激因子的不同可以分別向M1型和M2兩種類型分化。兩種類型的巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的不同階段占據(jù)著優(yōu)勢(shì)，并且發(fā)揮著不同的作用。M1型巨噬細(xì)胞主要通過(guò)分泌TNF-α和IL-6等發(fā)揮促炎癥反應(yīng)的作用，在斑塊破裂期占據(jù)優(yōu)勢(shì)，促進(jìn)局部炎癥的進(jìn)展導(dǎo)致斑塊破裂加劇。M2型通過(guò)分泌IL-10等抑炎癥因子在斑塊形成的早期抑制局部炎癥水平，發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用。因此對(duì)巨噬細(xì)胞極化影響因素的研究，對(duì)于幫助早期干預(yù)斑塊的破裂具有重要意義。

龔敏[5]等人的研究也證實(shí)了巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展過(guò)程中其表型具有一定的可塑性，并且會(huì)隨著斑塊的進(jìn)展而發(fā)生改變。研究者們通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠喂食高脂食物發(fā)現(xiàn)，隨著動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，M1型細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞數(shù)目明顯增多，CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的比例失調(diào)，M1和M2細(xì)胞的比例也失調(diào)。這種細(xì)胞極化比例的失衡在動(dòng)脈硬化斑塊的行程中起著重要作用。炎癥因子對(duì)于巨噬細(xì)胞的分化作用至關(guān)重要，因此抑制炎癥因子對(duì)其刺激作用便成為了研究的熱點(diǎn)。劉雪琴[6]通過(guò)研究鉀通道阻斷劑對(duì)于巨噬細(xì)胞極化的影響后發(fā)現(xiàn)，對(duì)于兩組洗滌后的巨噬細(xì)胞一組單用IFN-γ處理，一組在IFN-γ的基礎(chǔ)上合用鉀通道抑制劑E314處理，流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)單用IFN-γ處理的巨噬細(xì)胞其M1型巨噬細(xì)胞的特有表達(dá)iNOS為高水平狀態(tài)，并且培養(yǎng)液中IL-12促炎因子的表達(dá)水平明顯較高，這表明單用IFN-γ處理的巨噬細(xì)胞成功的向M1型細(xì)胞分化，而合用IFN-γ和E314的巨噬細(xì)胞其以CD206抗體表達(dá)為多，并且培養(yǎng)液中可檢測(cè)到較高水平的抗炎因子IL-10，這證明了E314可以抑制IFN-γ促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型分化的情況，從而為臨床上逆轉(zhuǎn)巨噬細(xì)胞的極化提供了理論基礎(chǔ)。

3 結(jié)語(yǔ)

巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用隨著研究的深入不斷的明晰，一定程度的巨噬細(xì)胞自噬可以抑制炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊。以MiR-155和miR-130a等為代表的小分子物質(zhì)可以通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的自噬，這為醫(yī)學(xué)上治療動(dòng)脈粥樣硬化提供了新的思路。巨噬細(xì)胞的極化也影響著動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展，M1型和M2型在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展中的不同作用值得我們更多的關(guān)注，目前實(shí)驗(yàn)室可以通過(guò)靶向調(diào)節(jié)抑制巨噬細(xì)胞向M1型分化，促進(jìn)細(xì)胞向M2型分化，一定程度上提高巨噬細(xì)胞自噬水平，達(dá)到治療AS的效果。

參考文獻(xiàn)

[1]王和峰，翟純剛，龐文會(huì)，等.PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在巨噬細(xì)胞自噬及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定中的作用[J].中國(guó)病理生理雜志，2013，（3）：390-397.

[2]裴浩天，楊紹楠，馬愛(ài)軍，等.miR-155介導(dǎo)PI3K/Akt/mTOR自噬通路對(duì)ApoE～（-/-）小鼠頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2018，（3）：253-256+262.

[3]鄭華峰，陶晶，張斌，等.微小RNA-130a調(diào)控人巨噬細(xì)胞三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1在動(dòng)脈粥樣硬化的作用[J].中華老年心腦血管病雜志，2016，（2）：185-188.

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