腦卒中后焦慮的研究進展

李妍綜述，楊 琴審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400016）

卒中后焦慮（PSA）是一種發(fā)生于腦卒中后以焦慮為主要表現(xiàn)的情緒障礙。其在腦卒中后情緒障礙中僅次于卒中后抑郁，排列第二位。PSA能加重患者精神上的痛苦，延緩神經(jīng)功能的恢復(fù)，降低患者的生存質(zhì)量及生活滿意度，增加腦卒中死亡及復(fù)發(fā)風(fēng)險[1]。因此，及時的診斷、治療對改善PSA患者的預(yù)后有重要意義。本文就PSA的發(fā)病率、發(fā)病機制、相關(guān)因素及診斷和治療方面的研究進展綜述如下。

1 PSA的發(fā)病率

關(guān)于PSA發(fā)病率，各研究報道結(jié)果差異較大。在一項39組4 706例腦卒中患者的meta分析顯示，24%的腦卒中患者存在焦慮癥狀，18%的患者在腦卒中后5年出現(xiàn)焦慮癥狀。3項隊列研究結(jié)果顯示，856例腦卒中患者中38%～76%存在持續(xù)性焦慮[2]。而另一項觀察研究顯示，18%的腦卒中患者存在焦慮，25%的患者可能存在焦慮，且在女性及年輕患者居多，焦慮與抑郁共存更為常見[2-3]。一項隨訪10年的研究顯示，30%以上的腦卒中患者存在PSA，且年均發(fā)病率達20%[4]。一項391例腦卒中患者的觀察研究顯示，腦卒中后1個月之內(nèi)有焦慮者達19.7%，且14.1%的患者存在焦慮和抑郁共存癥狀[3]。有研究顯示，19%的腦卒中患者在腦卒中3年后出現(xiàn)廣泛性焦慮，而其他研究顯示腦卒中后2年廣泛性焦慮的發(fā)生率為17%～18%，且有廣泛性焦慮的腦卒中患者常伴抑郁，同時焦慮可能對抑郁的預(yù)后產(chǎn)生負面影響。因此，焦慮和抑郁一樣嚴重影響腦卒中患者的生活質(zhì)量[3，5-6]。

2 PSA的發(fā)病機制

雖然PSA的臨床觀察研究越來越多，但PSA發(fā)病機制的研究較少且尚不完全明確。下丘腦-垂體-腎上腺素（HPA）、調(diào)節(jié)情緒和情感類物質(zhì)（去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺）、炎性細胞因子、γ-氨基丁酸（GABA-γ）系統(tǒng)、神經(jīng)肽（P物質(zhì)、神經(jīng)肽Y、催產(chǎn)素和抗利尿激素等）、谷氨酸系統(tǒng)及內(nèi)源性精神活性物質(zhì)，都有可能在調(diào)節(jié)恐懼和焦慮中起作用[7-8]。然而，目前還比較鮮見明確的研究或具有影響力的理論闡明PSA具體的神經(jīng)化學(xué)機制。目前最常見的學(xué)說有以下3種。

2.1 5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)紊亂學(xué)說 5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)與焦慮密切相關(guān)。目前，有效的抗焦慮藥物大多是影響這些神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用。有研究顯示，PSA患者血5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺均有不同程度的降低，給予5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺的藥物能改善PSA癥狀[9]。因此，推測這些神經(jīng)遞質(zhì)的降低可能是腦卒中病灶干擾了生物胺的合成，降低了5-羥色胺和去甲腎上腺素在額葉、顳葉、邊緣葉和基底核的生成，從而引發(fā)PSA。

2.2 細胞因子的平衡失調(diào) 腦卒中發(fā)生后，體內(nèi)的免疫系統(tǒng)激活、淋巴細胞功能失調(diào)，較高水平的促炎性細胞因子[腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、IL-6等]由破壞的血-腦脊液屏障進入中樞系統(tǒng)，耗竭體內(nèi)色氨酸及促進HPA軸活化，并引起神經(jīng)細胞丟失。由此推測以上炎性細胞因子的分泌異常可能加大了腦缺血的損害，促進焦慮的發(fā)生[10]。其具體機制如何，還有待于進一步研究證實。

2.3 HPA軸功能失調(diào) 腦卒中后為保護機體免遭更嚴重損害而產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，持久、高強度、各種形式的壓力、糖皮質(zhì)激素的暴露，導(dǎo)致大腦對HPA軸長期的不適應(yīng)，HPA軸過度活化參與焦慮的形成[11]。因此，多種因素作用最終使HPA軸表觀遺傳學(xué)變化導(dǎo)致焦慮抑郁的形成。

3 PSA的相關(guān)因素

PSA的相關(guān)因素復(fù)雜，隨著研究的進展，主要包括以下內(nèi)容。

3.1 年齡和性別 有研究顯示，65歲以下腦卒中患者更易發(fā)生焦慮[12]。另外，由于女性容易受到各種因素影響而出現(xiàn)情緒平衡失調(diào)，因此女性多于男性[13]。但也有研究認為，PSA的發(fā)生與年齡、性別無關(guān)[10]。

3.2 神經(jīng)功能缺損程度 神經(jīng)功能缺損程度與PSA的發(fā)生相關(guān)，即神經(jīng)功能缺損程度越重，日常生活能力越低，PSA發(fā)生率越高程度越重。隨著時間的延長，患者心理逐漸適應(yīng)，PSA癥狀也就隨之消失。

3.3 腦卒中病灶部位 對PSA與腦卒中病灶的關(guān)系研究迄今尚無統(tǒng)一觀點。有研究結(jié)果顯示，PSA可能與顱內(nèi)損害部位相關(guān)[14]?；坠?jié)區(qū)、額葉、大腦邊緣系統(tǒng)、右側(cè)大腦半球、左側(cè)大腦半球病變可導(dǎo)致PSA。額葉與認知功能、情緒、人格功能有關(guān)，該部位發(fā)生腦卒中的患者較易發(fā)生焦慮。TANG等[15]在693例腦卒中的研究中觀察到右額葉腦梗死是焦慮發(fā)生的獨立危險因素[15]。但也有研究顯示，PSA的發(fā)生與腦卒中病灶部位無關(guān)[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，廣泛性焦慮伴抑郁者與左側(cè)大腦半球病變有關(guān)，而單純廣泛性焦慮則更常見于右側(cè)大腦半腦梗死患者[17]。前扣帶回皮層和顳葉結(jié)構(gòu)病變，尤其是右側(cè)病變與恐慌癥有關(guān)[18]。

3.4 社會支持 未婚、喪偶或離異狀態(tài)者PSA發(fā)生率高于已婚患者，可能是獨居者心理更為孤獨，得到的社會支持更少。因此，患者如能得到社會支持則被認為是降低PSA較為有效的措施。

3.5 合并抑郁 大部分研究顯示，腦卒中患者焦慮合并抑郁的發(fā)病率為25%～80%。這2種病因是未知的，但從普通精神病學(xué)的證據(jù)表明，焦慮可能主要是由于抑郁所致。已有的6項隊列研究結(jié)果均顯示，抑郁與PSA呈顯著正相關(guān)，不伴抑郁的PSA患者的危險因素尚不明確［16，19］。

3.6 其他 PSA與酗酒史有關(guān)。既往使用抗焦慮藥物或有焦慮癥的歷史或其他精神疾病也與腦卒中患者的焦慮有關(guān)。也有研究顯示，男性PSA與性激素水平有關(guān)［17］。其血清雌二醇、睪酮水平與漢密爾頓焦慮量表（HAMA）呈負相關(guān)。另有報道顯示，血清維生素D含量與PSA的發(fā)生有關(guān)［14］。維生素D缺乏是腦卒中后1個月出現(xiàn)焦慮的獨立危險因素［20］。另一方面，其他軀體疾病、失語癥、受教育程度等與PSA沒有聯(lián)系。

由此可見，PSA的相關(guān)因素復(fù)雜，進一步探索其相關(guān)影響因素從而制定有效的治療策略及預(yù)防措施是很重要的。

4 PSA的臨床表現(xiàn)

PSA與原發(fā)性焦慮障礙相似，包括廣泛性焦慮、急性焦慮發(fā)作、恐怖癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、急性應(yīng)激障礙、強迫障礙。常見的有以下幾類。

4.1 廣泛性焦慮 廣泛性焦慮也稱慢性焦慮。其臨床表現(xiàn)不一，部分患者以軀體癥狀為主，如心動過速、胸悶氣短、大汗、眩暈、煩躁、注意力渙散、運動障礙等自主神經(jīng)過度興奮癥狀；部分患者以精神癥狀為特征，表現(xiàn)為緊張、害怕、憂慮等，其常具備三大特征：（1）無明顯誘因；（2）與現(xiàn)實情況不相符；（3）沒有具體的對象及內(nèi)容［21］。

4.2 驚恐發(fā)作 驚恐發(fā)作又稱急性焦慮發(fā)作，是指突發(fā)的焦慮和驚恐發(fā)作，其程度較重，甚至出現(xiàn)瀕死感或完全失去控制的感覺。常伴隨一些軀體癥狀，如心動過速、過度換氣、胃腸道癥狀等，持續(xù)時間短，一般數(shù)分鐘到數(shù)小時不等，發(fā)作時無意識障礙，發(fā)作間期日常生活不受影響［21］。

4.3 恐怖癥 恐怖癥包括社交恐怖、場所恐怖和特定的恐怖?？植腊Y與驚恐發(fā)作形式相似。但前者往往有一些特定的場所或情境，比如害怕社交場合或害怕某些特定的環(huán)境。這種癥狀的發(fā)作有可預(yù)知性，一般通過回避行為可避免發(fā)作［21］。SAGEN等[6]報道了104例腦卒中患者腦卒中后4個月恐慌癥患病率為10.6%，強迫癥為1.9%。

5 PSA的評定

目前，已用于焦慮的評估工具包括：焦慮自評量表（SAS）、HAMA、焦慮狀態(tài)-特質(zhì)問卷（STAI）、測驗焦慮量表（TAI）、顯性焦慮量表（MAS）、綜合性醫(yī)院焦慮抑郁量表（HAD）、貝克焦慮量表（BAI）、Sarason考試焦慮量表（TAs）、交往焦慮量表（IAS）共 9種。其中最常用于PSA的篩查工具是SAS、HAMA、HAD和BAI。

5.1 SAS 該量表是較早引入國內(nèi)的情緒自評量表，是一個相當(dāng)簡便的臨床工具，被廣泛應(yīng)用于分析患者的主觀癥狀。且對于具有焦慮傾向的患者的內(nèi)心感受能通過SAS更好地反映，但僅通過SAS結(jié)果來評估是否存在焦慮障礙的做法是不可行的。

5.2HAMA HAMA評估方法簡單、標(biāo)準(zhǔn)清晰、可靠性好，具有廣泛應(yīng)用性。疾病的嚴重程度、治療效果及對比治療前后癥狀變化均可通過HAMA較好地反映。然而，HAMA在腦卒中患者中的可用性有限，因為許多軀體癥狀常在非PSA患者中也同樣存在。

5.3HAD 該量表由ZIGMNOD和SNATIH于1893年創(chuàng)制，近年來在臨床上得到了廣泛應(yīng)用。對于綜合性醫(yī)院焦慮、抑郁情緒的篩查，HAD是一種可信度較高能篩查工具。

5.4 BAI 該量表是比較簡單的臨床工具，主要分析患者的焦慮癥狀，其中軀體癥狀占主要內(nèi)容。BAI可以動態(tài)觀察治療期間焦慮癥狀的變化及了解近期心理狀況。同時，焦慮狀態(tài)的嚴重程度可通過該量表的總分來體現(xiàn)。

6 PSA的診斷及鑒別診斷

目前，尚無統(tǒng)一的PSA特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷不僅需符合焦慮癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時還需具備腦卒中這個前提條件。國內(nèi)研究常以《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版》作為標(biāo)準(zhǔn)。而國外研究則常用美國精神病學(xué)會的《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第四版》（DSM-IV）作為標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)，PSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）有明顯的焦慮、恐慌或強迫癥狀；（2）病史、體格檢查或?qū)嶒炇业淖C據(jù)表明這些癥狀是生理直接后果；（3）這些癥狀不被其他精神障礙解釋（壓力源是腦卒中）；（4）障礙不僅出現(xiàn)在譫妄病程中；（5）焦慮、擔(dān)心或身體癥狀對工作、生活或其他重要領(lǐng)域的功能造成明顯影響。

目前，PSA的研究主要集中在廣泛性焦慮障礙。創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、強迫癥等在腦卒中患者的患病率是相對未知的。

PSA需與功能性焦慮障礙及其他器質(zhì)性焦慮障礙等相鑒別，可根據(jù)不同方面鑒別，如起病年齡、病史、輔助檢查結(jié)果等區(qū)別。但有些情況下是難以截然分開的，如既往患焦慮障礙，PSA癥狀加重，此時焦慮障礙類型鑒別困難；或患者為焦慮易患體質(zhì)，PSA、腦卒中是否為其病因，還有待于進一步研究。

7 治 療

PSA是多因素共同作用的結(jié)果，其發(fā)展可能受到心理和生物因素影響，所以PSA可通過病因、藥物、心理等多方面的長期系統(tǒng)治療。

7.1 病因治療 早期積極治療腦卒中，并預(yù)防腦卒中的再發(fā)，規(guī)范的康復(fù)訓(xùn)練促進神經(jīng)功能恢復(fù)，從而可延緩PSA的發(fā)生及減輕焦慮程度。

7.2 藥物治療 藥物治療仍是治療焦慮最常用的方法之一。目前，治療藥物包括抗抑郁藥、抗精神病藥、抗驚厥藥、苯二氮卓類藥物等。

7.2.1 抗抑郁藥 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）是抗抑郁的一線藥物，也是PSA的一線用藥。在SSRIs中，帕羅西汀、艾司西酞普蘭和舍曲林作用良好、半衰期短。起效時間為2～6周，對于2～6周癥狀無改善者應(yīng)增加劑量。然而，這些藥物使用初期可能會加重焦慮癥狀，應(yīng)告知患者及家屬。長期使用SSRIs類藥物可能出現(xiàn)低鈉血癥、跌倒、骨折、胃腸道出血及性功能障礙等［22］。

如果SSRIs類藥物效果不佳，可使用其他抗抑郁藥，如度洛西汀、文拉法辛、米氮平、安非他酮、丁螺環(huán)酮、曲唑酮等。這些藥物能緩解廣泛性焦慮，也可用于腦卒中后廣泛性焦慮。米氮平為去甲腎上腺素和5-羥色胺Z選擇性拮抗劑，具有抗焦慮和抑郁的雙重作用，其抗焦慮效果能持續(xù)整個治療過程，耐受性好，但可能會出現(xiàn)靜坐不安、失眠、體重增加。文拉法辛和度洛西汀可能會升高血壓，安非他酮可能會誘發(fā)癲癇發(fā)作。曲唑酮主要適用于失眠明顯的焦慮患者［23］。丁螺環(huán)酮是5-羥色胺1A受體激動劑，該藥很少發(fā)生體內(nèi)蓄積，不會成癮，安全性較高。其聯(lián)合帕羅西汀可有效地降低腦卒中患者焦慮和抑郁，無明顯藥物不良反應(yīng)。

7.2.2 非典型抗精神病藥 除了抗抑郁藥外，近年來應(yīng)用非典型抗精神病藥作為增效劑能明顯改善焦慮癥狀[24]。喹硫平對廣泛性焦慮障礙有效，利培酮對老年人的強迫癥有效。然而，在老年患者中，部分抗精神病藥物可增加心腦血管意外的風(fēng)險，增加死亡率。因此，對腦卒中患者需慎用這類藥物。

7.2.3 苯二氮卓類藥 既往很多研究已經(jīng)證實，氯硝西泮、地西泮、阿普唑侖等苯二氮卓類藥物具有很好的抗焦慮作用，但是長期使用易形成依賴、耐受、停藥反應(yīng)等情況而限制其使用，同時該類藥物易導(dǎo)致、嗜睡、頭昏、乏力等不良反應(yīng)。因此，臨床上常短期應(yīng)用。

7.3 心理治療 認知行為治療專注于壓力管理，放松、睡眠、學(xué)習(xí)應(yīng)對消極認知、解決問題，建立有意義的活動，其能有效治療廣泛性焦慮。有研究表明，腦卒中后早期給予認知行為治療可減少焦慮和抑郁癥狀[25]。

7.4 其他 經(jīng)顱磁刺激是一種治療多種精神疾病，很有前景、新穎的方法。其能有效、安全地治療有心血管風(fēng)險的老年抑郁癥患者，也可能對腦卒中患者的焦慮和抑郁有效[26]。腦電生物反饋治療也可改善患者不良情緒，增加患者配合度，利于康復(fù)治療。

8 結(jié) 語

PSA是腦卒中常見的精神并發(fā)癥，其不利于腦卒中康復(fù)，影響患者的生活質(zhì)量。目前，對于PSA相關(guān)問題的研究都不夠全面，對腦卒中伴焦慮的預(yù)防性研究還較少見。因此，從不同研究水平上進一步探索PSA的發(fā)病機制及相關(guān)影響因素，提高PSA的早期識別與診斷，制定PSA的治療策略及預(yù)防措施具有重要的臨床意義。

[1]PéREZ-PI?AR M，AYERBE L，GONZáLEZ E，et al.Anxiety disorders and risk of stroke：a systematic review and meta-analysis[J].Eur Psychiatry，2017，41：102-108.

[2]CAMPBELL BURTON CA，MURRAY J，HOLMES J，et al.Frequency of anxiety after stroke：a systematic review and meta-analysis of observational studies[J].Int J Stroke，2013，8（7）：545-559.

[3]CUMMING TB，BLOMSTRAND C，SKOOG I，et al.The high prevalence of anxiety disorders after stroke[J].Am J Geriatr Psychiatry，2016，24（2）：154-160.

[4]AYERBE L，AYIS SA，CRICHTON S，et al.Natural history，predictors and associated outcomes of anxiety up to 10 years after stroke：the South London Stroke Register[J].Age Ageing，2014，43（4）：542-547.

[5]HACKETT ML，YAPA C，PARAG V，et al.Frequency of depression after stroke：a systematic review of observational studies[J].Stroke，2005，36（6）：1330-1340.

[6]SAGEN U，F(xiàn)INSET A，MOUM T，et al.Early detection of patients at risk for anxiety，depression and apathy after stroke[J].Gen Hosp Psychiatry，2010，32（1）：80-85.

[7]DUMAN RS，AGHAJANIAN GK，SANACORA G，et al.Synaptic plasticity and depression：new insights from stress and rapid-acting antidepressants[J].Nat Med，2016，22（3）：238-249.

[8]ZI WJ，SHUAI J.Cortisol as a prognostic marker of short-term outcome in Chinese patients with acute ischemic stroke[J].PLoS One，2013，8（9）：e72758.

[9]ROBINSON RG，BLOOM FE.Pharmacological treatment following experimental cerebral infarction：implications for understanding psychological symptoms of human stroke[J].Biol Psychiatry，1977，12（5）：669-680.

[10]PETROVIC-DJERGOVIC D，GOONEWARDENA SN，PINSKY DJ.Inflammatory disequilibrium in stroke[J].Circ Res，2016，119（1）：142-158.

[11]GADEK-MICHALSKA A，TADEUSZ J，RACHWALSKA PA.Cytokines，prostaglandins and nitric oxide in the regulation of stress-response systems[J].Pharmacological Reports，2013，65（6）：1655-1662.

[12]KOOTKER JA，VAN MIERLO ML，HENDRIKS JC，et al.Risk factors for symptoms of depression and anxiety one year poststroke：a longitudinal study[J].Arch Phys Med Rehabil，2016，97（6）：919-928.

[13]DE RYCK A，BROUNS R，GEURDEN M，et al.Risk factors for poststroke depression：identification of inconsistencies based on a systematic review[J].J Geriatr Psychiatry Neurol，2014，27（3）：147-158.

[14]張長青，方向華，劉宏軍，等.首發(fā)腦梗死患者卒中后抑郁與卒中部位的關(guān)系[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2009，35（3）：148-151.

[15]TANG WK，CHEN YK，LU JY，et al.Frontal infarcts and anxiety in stroke[J].Stroke，2012，43（5）：1426-1428.

[16]HACKETT ML，K?HLER S，O'BRIEN JT，et al.Neuropsychiatric outcomes of stroke[J].The Lancet Neurology，2014，13（5）：525-534.

[17]ROBINSON RG.Neuropsychiatric Consequences of stroke[J].Annu Rev Med，1997，48：217-229.

[18]SHINOURA N，YAMADA R，TABEI Y，et al.Damage to the right dorsal anterior cingulate cortex induces panic disorder[J].J Affect Disord，2011，133（3）：569-572.

[19]SCH?TTKE H，GIABBICONI CM.Post-stroke depression and poststroke anxiety：prevalence and predictors[J].International Psychogeriatrics，2015，27（11）：1805-1812.

[20]WU CW，REN WW，CHENG JH，et al.Association between serum levels of vitamin D and the risk of Post-Stroke anxiety[J].Medicine（Baltimore），2016，95（18）：e3566.

[21]蘇占清，朱運齋，康冰，等.腦卒中后焦慮障礙相關(guān)因素及癥狀特點的研究仁[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2002，2（3）：173-174.

[22]DE ABAJO FJ.Effects of selective serotonin reuptake inhibitors on platelet function：mechanisms，clinical outcomes and implications for use in elderly patients[J].Drugs Aging，2011，28（5）：345-367.

[23]MACALUSO M，ZACKULA R，D'EMPAIRE I，et al.Twenty percent of a representative sample of patients taking bupropion have abnormal，asymptomatic electroencephalographic fi ndings[J].J Clin Psychopharmacol，2010，30（3）：312-317.

[24]李桃源，黃自勇，潘能榮.奎硫平對廣泛性焦慮患者抗焦慮治療增效作用的初步觀察[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2014，24（6）：415.

[25]HOFFMANN T，OWNSWORTH T，EAMES S，et al.Evaluation of brief interventions for managing depression and anxiety symptoms during early discharge period after stroke：a pilot randomized controlled trial[J].Top Stroke Rehabil，2015，22（2）：116-126.

[26]WASSERMANN EM，ZIMMERMANN T.Transcranial magnetic brain stimulation：therapeutic promises and scientific gaps[J].Pharmacol Ther，2012，133（1）：98-107.