羅氟司特對中重度慢性阻塞性肺疾病的治療進展

江 娥綜述，胡良安審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，重慶400016）

慢性阻塞性肺疾病是一種常見以持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為特征的疾病，呼吸道癥狀和氣流受限是由有害顆?；驓怏w導(dǎo)致的氣道和肺泡異常所致[1]，簡稱為慢阻肺。該病多呈進行性發(fā)展，頻繁的急性發(fā)作導(dǎo)致患者生活質(zhì)量嚴重下降。羅氟司特是一種治療慢阻肺的新型藥物，該藥能改善慢阻肺患者肺功能，降低惡化頻率，提高生活質(zhì)量。

慢阻肺大多與肺對香煙煙霧及其他有害氣體和有害顆粒產(chǎn)生的慢性炎性反應(yīng)有關(guān)，其特點是氣流持續(xù)性受限并進行性發(fā)展，反復(fù)的急性加重導(dǎo)致患者心、肺功能逐漸下降，嚴重影響患者的生活。近年來，隨著環(huán)境污染、人口老齡化、大量吸煙人群等因素急劇增加，導(dǎo)致慢阻肺發(fā)病率、致殘率、病死率逐年增加[2]。據(jù)全球疾病負擔預(yù)測，2020年，慢阻肺將成為排在缺血性心臟病、重癥抑郁癥、交通事故、腦血管疾病之后的世界第五大主要死因[3]。慢阻肺患者反復(fù)住院醫(yī)療費用極高，造成家庭、社會巨大的經(jīng)濟負擔。當前的社會環(huán)境使慢阻肺發(fā)病不可避免，但人們對這種世界范圍內(nèi)普遍流行的疾病卻并未得到認知，如許多國家的研究數(shù)據(jù)表明，僅有6.0%的人群被告知患有慢阻肺，對慢阻肺診斷率較低[4]。目前，慢阻肺的治療藥物主要是吸入性糖皮質(zhì)激素、長效β2受體激動劑及抗膽堿能藥物。這些藥物在一定程度上緩解了患者的癥狀，但并不是所有患者均能從中獲益，特別是中重度慢阻肺患者。因此，迫切需要新的藥物來改善慢阻肺的治療現(xiàn)狀。羅氟司特是近幾十年來第1個被批準用于臨床的磷酸二酯酶（PDE）抑制劑，國外對羅氟司特的一系列臨床試驗結(jié)果表明，其可提高慢阻肺患者用力1秒呼氣量（FEV1），降低急性加重頻率，減少患者住院次數(shù)，改善患者癥狀?，F(xiàn)將羅氟司特對中重度慢性慢阻肺的治療作用闡述如下。

1 慢阻肺的病因和發(fā)病機制

目前為止，慢阻肺的病因和發(fā)病機制尚未完全清楚。BROWN等[5]認為，吸煙是慢阻肺發(fā)病的最主要原因，吸煙者呼吸系統(tǒng)癥狀和肺功能異常發(fā)生率較高，F(xiàn)EV1下降幅度較大，慢阻肺病死率高于非吸煙者[6]。吸入香煙的煙霧等刺激物可導(dǎo)致肺實質(zhì)和肺血管系統(tǒng)發(fā)生炎性反應(yīng)，誘發(fā)炎癥介質(zhì)，如白細胞三烯B4、白細胞介素-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、炎癥細胞，巨噬細胞、T淋巴細胞（主要是CD8+）和中性粒細胞等，活化的細胞釋放炎癥介質(zhì)，炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)更多的炎癥細胞，構(gòu)成炎癥細胞和炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，共同發(fā)揮作用[7]。這種過度炎性反應(yīng)使氣道黏液分泌過多，阻塞氣道，導(dǎo)致氣流受限及肺部過度充氣，最終導(dǎo)致慢阻肺。除炎癥外，在慢阻肺的發(fā)病機制中重要的另外2種過程為肺中蛋白酶與抗蛋白酶失衡、氧化與抗氧化失衡等。

2 羅氟司特治療慢阻肺的機制

PDE是在細胞內(nèi)對第二信使環(huán)磷酸腺苷（cAMP）具有特異性催化分解作用的一大類酶家族。有研究表明，PDE 存在多個亞型（PDE-4A、PDE-4B、PDE-4C、PDE-4D），PDE-4B存在于多種炎癥細胞、結(jié)構(gòu)細胞中[8]，包括慢阻肺病理過程中具有重要作用的中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、成纖維細胞、氣道平滑肌細胞等[9]。cAMP可激活蛋白酶A而舒張支氣管。PDE-4抑制劑可抑制炎癥細胞的PDE-4B活性，增加cAMP水平，從而達到舒張支氣管、抗炎、改善肺功能的作用[10]。這就是第2代選擇性PDE-4抑制劑——羅氟司特被批準用于治療慢阻肺的機制。

MARTORANA等[11]研究表明，在慢性吸煙動物模型中2種劑量（1、5 mg/kg）的羅氟司特均可不同程度地降低免疫細胞（CD4+、CD8+、T 淋巴細胞、樹突細胞）在肺內(nèi)聚集，但只有在高劑量下才抑制炎癥細胞（中性粒細胞、巨噬細胞）在肺內(nèi)的聚集。表明高劑量羅氟司特具有抗炎作用，主要機制與抑制中性粒細胞、巨噬細胞等炎癥細胞有關(guān)。

MACKAY等[12]發(fā)布在美國胸科協(xié)會的一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗結(jié)果證明，羅氟司特可顯著抑制慢阻肺患者痰中的中性粒細胞數(shù)量。TANNHEIMERA等[13]研究了羅氟司特與支氣管擴張藥物長效β2受體激動劑、吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)用后的抗炎效果，結(jié)果顯示，羅氟司特與沙美特羅及地塞米松的聯(lián)用較單一用藥對脂多糖誘導(dǎo)的人類外周血單個核細胞中TNF-α釋放的抑制作用更強，與對照組比較，羅氟司特組表現(xiàn)出更好的抗炎作用并減少了藥物劑量。羅氟司特可抑制中性粒細胞、巨噬細胞等多種炎癥細胞招募及減少TNF-α、白細胞三烯B4等多種炎癥介質(zhì)釋放而發(fā)揮抗炎作用，羅氟司特成為第1個PDE-4抑制劑用于慢阻肺的治療[14]。雖然羅氟司特目前尚未得到臨床廣泛應(yīng)用，但其具有獨特的抗炎機制及良好的抗炎效果，值得關(guān)注。

3 羅氟司特對中重度慢阻肺的治療作用

特異性PDE抑制劑——羅氟司特可有效抑制慢阻肺患者的炎癥，改善患者肺功能，降低急性加重發(fā)生率。WAN等[15]進行的回顧性隊列研究提示，羅氟司特可降低慢阻肺患者急性加重次數(shù)及住院率，羅氟司特組每例患者總體急性加重發(fā)生率下降11.1%，非羅氟司特組每例患者總體急性加重發(fā)生率增加15.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001 0）。在控制基線差異后羅氟司特組每例患者每個月急性加重次數(shù)進一步下降（每個月為0.016次加重），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.010 0），住院次數(shù)減少（每個月減少0.003次），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.570 0）。一項隨機、多中心安慰劑對照研究也表明，口服羅氟司特可提高患者FEV1，改善患者肺功能。對中重度慢阻肺患者（FEV1占預(yù)計值百分比為30.0%～80.0%）分別給予羅氟司特250μg或500μg或安慰劑每天1次。為期24周的試驗結(jié)果表明，羅氟司特能顯著改善患者FEV1，且與劑量呈正比?？诜┝繛?50、500μg時FEV1分別改善為74、97 mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000 1）[16]。YAN 等[17]進行的系統(tǒng)性評價結(jié)果顯示，羅氟司特可提高患者各項肺功能參數(shù)，包括FEV1、用力肺活量、25.0%～75.0%用力呼氣流速等，降低總體加重發(fā)生率，尤其是降低中度慢阻肺患者急性加重發(fā)生率，表明羅氟司特不但能改善患者通氣功能，還可降低急性加重發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量。

3.1 羅氟司特聯(lián)合支氣管擴張劑對中重度慢阻肺的治療作用 多數(shù)中重度慢阻肺患者需長期使用支氣管擴張劑才能控制癥狀，F(xiàn)ABBRI等[18]進行的為期24周的隨機、對照、多中心試驗比較了中重度慢阻肺患者接受支氣管擴張劑——沙美特羅和（或）噻托溴銨治療，同時口服羅氟司特500μg/d的療效，結(jié)果表明，與安慰劑組比較，接受沙美特羅治療，同時口服羅氟司特500μg組患者FEV1改善為49mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000 1），而給予噻托溴銨治療后FEV1改善為80 mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000 1）。與安慰劑組比較，接受沙美特羅和噻托溴銨治療，同時口服羅氟司特500μg組患者FEV1也有類似改善，分別改善為60、81 mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000 1）。CALVERLEY 等[19]針對有咳嗽、咳痰癥狀的重度極重度慢阻肺患者（預(yù)測 FEV1≤50.0%）進行的隨機、對照試驗結(jié)果顯示，在使用長效β2受體激動劑或短效β2受體激動劑情況下每天口服1次羅氟司特500μg或安慰劑，羅氟司特仍可提高嚴重慢阻肺患者肺功能，減少惡化次數(shù)，改善患者生活質(zhì)量。羅氟司特組每例患者每年中度或重度急性加重次數(shù)為1.140次，安慰劑組為1.370次，降低了17.0%，比率為0.83，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（95% 可信區(qū)間：0.75～0.92，P=0.000 3）。表明羅氟司特聯(lián)合支氣管擴張劑（短效、長效β2受體激動劑）療效更好，可為已接受長效支氣管擴張劑治療的慢阻肺患者提供額外的益處。

3.2 羅氟司特聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素和長效β2受體激動劑對重度慢阻肺的治療作用 嚴重慢阻肺患者常固定吸入糖皮質(zhì)激素和長效β2受體激動劑仍不能有效控制癥狀，仍有咳嗽、咳痰和反復(fù)急性加重的發(fā)生，甚至需住院治療，嚴重影響患者生活質(zhì)量，給家庭、社會帶來嚴重的經(jīng)濟負擔，亟須新藥改善慢阻肺患者的治療現(xiàn)狀。羅氟司特給中重度慢阻肺患者的治療帶來了新的希望。MARTINEZ 等[20]進行的 3～4期、隨機、對照試驗結(jié)果顯示，羅氟司特可減輕使用吸入皮質(zhì)類固醇和長效β2受體激動劑治療，減少即使與噻托溴銨合用也可能頻繁和嚴重惡化的嚴重慢阻肺患者的惡化次數(shù)和住院次數(shù)，改善患者肺功能。該研究選取年齡大于40歲、吸煙20年以上且具有嚴重氣流阻塞的慢阻肺患者，前1年至少發(fā)生2次急性加重者。給予羅氟司特500μg或安慰劑，每天1次，固定吸入皮質(zhì)類固醇和長效β2受體激動劑，結(jié)果顯示，羅氟司特組患者急性加重發(fā)生率降低為13.2%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（關(guān)聯(lián)強度為0.868，95% 可信區(qū)間：0.753～1.002，P=0.052 9）。

4 羅氟司特的安全性

目前為止，羅氟司特在臨床研究中的耐受性普遍較好。但也有發(fā)生一些不良事件的文獻報道，主要有腹瀉（2.7%～12.1%）、體重減輕（1.0%～12.0%）、上呼吸道感染（2.0%～13.3%）、鼻咽炎（3.4%～8.0%）、惡心（1.0%～6.0%）、頭痛（1.3%～4.0%）等。羅氟司特組患者較安慰劑更為常見[21]。這些不良反應(yīng)多在治療的前4～12周出現(xiàn)，其強度大部分為輕度或中度。上述不良反應(yīng)均較為輕微，持續(xù)時間短暫，具有自限性傾向，多不需減藥或停藥，通?；颊吣苣褪芏^續(xù)治療，具有良好的耐受性。胃腸道反應(yīng)可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)PDE-4D抑制具有很大關(guān)系[22-23]。

羅氟司特對4種亞型的影響相似，作用于肺部炎癥細胞的PDE-4B受體在抗炎的同時，作用于中樞PDE-4D受體出現(xiàn)腹瀉、惡心等[24-25]。臨床研究表明，羅氟司特可能增加精神方面不良反應(yīng)發(fā)生率，如抑郁、失眠、焦慮癥、自殺傾向等，因此，對有精神疾病患者而言，選擇該藥應(yīng)慎重，使用該藥前應(yīng)權(quán)衡利弊。文獻報道的少見的不良反應(yīng)為急性胰腺炎、急性胃腸道炎癥、心房纖顫等。

綜上所述，羅氟司特具有獨特的抗炎機制，對慢阻肺具有重要的治療作用。一系列臨床試驗結(jié)果顯示，羅氟司特可改善慢阻肺患者FEV1，提高患者肺功能，提高患者生活質(zhì)量，為慢阻肺患者帶來了新的藥物選擇，特別是對固定使用吸入糖皮質(zhì)激素和長效β2受體激動劑仍不能有效控制癥狀的患者。雖然現(xiàn)階段臨床尚未廣泛應(yīng)用，但其值得關(guān)注。

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