青霉素/頭孢菌素均過(guò)敏的神經(jīng)梅毒患者1例治療方案分析

符佩姝，趙全鳳，楊 雅，何菊英（陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科，重慶400038）

神經(jīng)梅毒（NS）是梅毒蒼白螺旋體侵犯腦膜和（或）腦實(shí)質(zhì)引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳染性疾病。近年來(lái)，隨著隱性梅毒患者的增加，NS患者出現(xiàn)增加趨勢(shì)，同時(shí)，抗生素的不規(guī)則治療和艾滋病患者的增加也促成NS患者的增加。目前，NS的治療首選青霉素或頭孢曲松，但對(duì)青霉素及頭孢曲松過(guò)敏患者治療方案的選擇仍存在一定的困難?，F(xiàn)將1例青霉素過(guò)敏的NS患者治療過(guò)程報(bào)道如下，旨在為臨床制訂用藥方案提供參考。

1 臨床資料

患者，男，49歲。2016年3月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙眼視力下降，經(jīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療（具體不詳）后無(wú)好轉(zhuǎn)，且雙眼視力逐漸下降，2016年8月患者雙目基本失明，僅有光感。2017年3月23日因雙眼視力逐漸下降1年余至中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院就診，查甲苯胺紅不加熱血清試驗(yàn)（TRUST）、梅毒螺旋體明膠顆粒凝集試驗(yàn)（TPPA）陽(yáng)性；顱腦磁共振成像檢查提示視神經(jīng)萎縮，以左側(cè)為著。以“雙眼視力缺損：NS？”收治入院，入院后行腰穿檢查：壓力 120 mm H2O（1 mm H2O=0.098 kPa）。腦脊液梅毒檢查：梅毒陽(yáng)性（滴度1∶2），梅毒螺旋體特異性抗體陽(yáng)性，腦脊液TPPA定量檢查：陽(yáng)性大于1∶1 280；性病研究實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)（VDRL）定量檢查：陽(yáng)性大于1∶4，熒光梅毒螺旋體抗體吸附試驗(yàn)（FTA-ABS）免疫球蛋白G（IgG）陽(yáng)性，IgM陰性。腦脊液常規(guī)、生化、隱球菌檢查均未見(jiàn)明顯異常。三大常規(guī)、凝血、人類免疫缺陷病毒、心電圖、胸部X線片檢查均未見(jiàn)明顯異常。進(jìn)行青霉素、頭孢曲松（羅氏芬）皮試，患者均過(guò)敏，診斷為“NS”。入院后經(jīng)脫敏治療1周后青霉素皮試陰性，給予多西環(huán)素（每次200 mg、每天2次）治療1周后無(wú)好轉(zhuǎn)。為進(jìn)一步治療，患者于2017年4月10日至本院就診，門診以“NS”收治皮膚科。

入院查體：體溫36.3℃脈搏92次/分，呼吸20次/分，血壓 120/76 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。雙眼對(duì)光反射遲鈍，全身皮膚無(wú)紅斑、丘疹、鱗屑，無(wú)脫發(fā)；外陰未見(jiàn)丘疹、潰瘍，肛周、外生殖器表面未見(jiàn)濕潤(rùn)的扁平丘疹。淋巴結(jié)無(wú)腫大，無(wú)畏寒、發(fā)熱等不適。2017年4月10日檢測(cè)TPPA陽(yáng)性，TRUST陽(yáng)性（1∶16）；腦脊液檢測(cè)TPPA陽(yáng)性，TRUST陰性。人類免疫缺陷病毒抗體/p24陰性，腦脊液常規(guī)及生化檢查均無(wú)異常。進(jìn)行2次青霉素皮試均為陽(yáng)性。

患者既往和入院后檢查提示NS診斷明確，進(jìn)行2次青霉素皮試均為陽(yáng)性。臨床醫(yī)生和臨床藥師共同討論后選擇多西環(huán)素（每次200 mg、每天2次）抗梅毒螺旋體治療1個(gè)月。輔以胞磷膽堿鈉、甲鈷胺口服營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療。入院第3天患者要求出院，遂帶藥出院。

2 討 論

2.1 治療方案的選擇 根據(jù)臨床表現(xiàn)及進(jìn)展，梅毒可分為3期，NS可發(fā)生于梅毒的任意時(shí)期，但傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，其是三期梅毒或晚期梅毒的表現(xiàn)[1]。根據(jù)國(guó)內(nèi)外指南綜合分析，目前，對(duì)NS的治療首選芐星青霉素，青霉素過(guò)敏者除進(jìn)行脫敏療法外，可選用頭孢曲松[2]。但若頭孢曲松過(guò)敏，即選擇四環(huán)素類藥物（包括多西環(huán)素和四環(huán)素）。結(jié)合該患者青霉素和頭孢曲松均過(guò)敏，其治療方案可有以下2種。

2.1.1 脫敏療法 理論上講，對(duì)青霉素決定簇皮膚陽(yáng)性的患者可根據(jù)癥狀、藥物和給藥途徑進(jìn)行口服或靜脈脫敏治療。目前，無(wú)高質(zhì)量的靜脈和口服比較的循證醫(yī)學(xué)研究，但一般公認(rèn)口服藥脫敏治療更安全且更易操作。按最新版美國(guó)疾病控制中心性傳播疾病的診斷和治療指南[3]，準(zhǔn)備青霉素維鉀口服溶液稀釋為250 mg/5 mL，每15分鐘給予1次劑量（溶于30 mL水中），通常在給予青霉素首次劑量后4～12 h完成這個(gè)過(guò)程，經(jīng)過(guò)14步后觀察30 min，然后給予整個(gè)治療劑量，累積劑量為1 300 U。具體療法見(jiàn)表1。

表1 青霉素皮試陽(yáng)性患者口服脫敏方案

脫敏后應(yīng)繼續(xù)維持青霉素的治療，但理想的劑量仍缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持。由于濃度要足以跨越血腦屏障，因此，目前多應(yīng)用大劑量治療。SORIANO等[4]對(duì)1例青霉素成功脫敏的梅毒孕婦脫敏后應(yīng)用2 400 U青霉素G靜脈注射，療程為10 d。但有學(xué)者指出，大劑量應(yīng)用可能導(dǎo)致肝損傷、赫克斯海默反應(yīng)及過(guò)敏反應(yīng)等[5]。故有學(xué)者提出逐漸加量療法，胡彩容等[6]建議，脫敏成功后進(jìn)行青霉素G和芐星青霉素聯(lián)合治療：第1天20萬(wàn)U小劑量開(kāi)始肌內(nèi)注射，逐倍增加劑量至第6天（480萬(wàn)IU），后持續(xù)應(yīng)用14 d，再給予芐星青霉素240萬(wàn)U肌內(nèi)注射，每周1次，共3次。采用逐漸加量的方法在某種程度上可減少過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，但療效及依從性仍引發(fā)臨床思考。

由于進(jìn)行青霉素脫敏治療梅毒的臨床應(yīng)用較少，脫敏后青霉素的具體療法及安全性仍需高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。但明確的是，既往曾進(jìn)行過(guò)青霉素脫敏治療者，以后再次需要使用青霉素時(shí)應(yīng)重復(fù)脫敏程序。

2.1.2 多西環(huán)素治療 目前，已有相當(dāng)數(shù)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，多西環(huán)素可透過(guò)血腦屏障，在梅毒和NS患者的腦脊液中達(dá)到有效的血藥濃度，可作為青霉素過(guò)敏患者和不愿意接受注射治療患者的有效替代藥物。且相比四環(huán)素，其脂溶性較高，組織穿透力較強(qiáng)，胃腸反應(yīng)較小。多西環(huán)素作為長(zhǎng)效四環(huán)素類藥物，半衰期為12～22 h，服藥頻次減少，有利于提高患者的依從性，故目前臨床多選擇多西環(huán)素口服替代治療。

早期的研究支持高劑量療法（每次200 mg、每天2 次、療程 21～30 d）[7]。但近期研究表明，低劑量（每次100 mg、每天2次、療程30 d）療法已對(duì)NS有效，與青霉素療效無(wú)顯著差異[8-9]。最新的《ABX指南：感染性疾病的診斷與治療》[10]和我國(guó)《梅毒、淋病、生殖器皰疹、生殖道沙眼衣原體感染診療指南（2014）》[2]均推薦：多西環(huán)素每次100 mg，每天2次，連服30 d。本例患者多西環(huán)素的劑量偏大。低劑量（200 mg/d）即可達(dá)到有效的治療濃度，治療效果佳，高劑量組（400 mg/d）的安全性和經(jīng)濟(jì)性可能不如低劑量組，但目前使用多西環(huán)素治療的研究多為小樣本病例報(bào)道，未有大樣本的高、低劑量組安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，故其安全性仍有待于進(jìn)一步研究。

2.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.2.1 脫敏治療 脫敏治療需在持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)心率、血壓、脈搏、血氧飽和度下進(jìn)行，且在每次口服青霉素前均監(jiān)測(cè)血壓、脈搏、呼吸等；服藥后5 min再次監(jiān)測(cè)血壓、脈搏、呼吸等，直至整個(gè)脫敏試驗(yàn)完成。在整個(gè)口服脫敏治療期間及后期驅(qū)梅治療時(shí)均應(yīng)告知患者不要隨意離開(kāi)病房，以防止意外的發(fā)生。靜脈給藥不應(yīng)與酸性藥物配伍，以免影響藥物的效價(jià)。脫敏成功后應(yīng)用青霉素靜脈治療，建議青霉素劑量不超過(guò)2 400 mU/d，滴速不宜過(guò)快，控制在 300～400 mU/4 h，用藥 10～14 d。雖青霉素皮試陰性，但仍可能發(fā)生過(guò)敏性休克等過(guò)敏反應(yīng)，靜脈滴注期間仍應(yīng)密切關(guān)注，準(zhǔn)備好必要的施救措施。早期梅毒治療開(kāi)始后24 h內(nèi)易引起赫克斯海默反應(yīng)，表現(xiàn)為頭痛、肌痛、皮疹等，雖不是治療禁忌證，但對(duì)青霉素過(guò)敏的特殊患者仍應(yīng)密切關(guān)注。

2.2.2 多西環(huán)素 口服可引起惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道反應(yīng)，多發(fā)生于服藥后立即臥床的患者。建議一般在早上和晚上服用，若接近用餐，建議在餐前1 h或餐后2 h服用，避免睡前服用。同時(shí)，配以足夠的液體送服本品藥片，以減少食道刺激和潰瘍。過(guò)敏體質(zhì)的患者服用后暴露于陽(yáng)光或紫外線下，可引起斑丘疹或紅斑等光敏反應(yīng)，因此，建議患者服藥后盡量避免陽(yáng)光暴露。四環(huán)素類的應(yīng)用可使人體內(nèi)正常菌群減少，并致維生素缺乏、真菌繁殖，出現(xiàn)口干、咽炎、口角炎等，服藥期間可適當(dāng)補(bǔ)充適量的復(fù)合維生素。不論以何種方式治療，建議治療3個(gè)月后復(fù)查TPPA、TRUST滴度，以判斷驅(qū)梅治療是否有效。對(duì)青霉素過(guò)敏的患者，口服多西環(huán)素是合適的替代治療，劑量上仍建議低劑量應(yīng)用（200 mg/d）。雖然，近年來(lái)研究多支持多西環(huán)素的療效，但《ABX指南：感染性疾病的診斷與治療》[10]也明確指出，對(duì)于NS而言，腸外青霉素仍然是唯一的有效藥物，多西環(huán)素等替代方案仍無(wú)法真正替代青霉素在NS治療中的作用[9]。本例患者既往有脫敏史，但后續(xù)治療依從性不佳。再次脫敏后進(jìn)行青霉素治療，安全性和患者依從性暫無(wú)法保障。結(jié)合患者多西環(huán)素服藥史，支持多西環(huán)素治療，但用量為每次100 mg，每天2次。連續(xù)服藥后根據(jù)復(fù)查相關(guān)血清指標(biāo)，判斷驅(qū)梅療效后再考慮是否調(diào)整相關(guān)治療方案。

總之，青霉素過(guò)敏仍然是一個(gè)世界性問(wèn)題，感染梅毒的患者必須在治療后定期隨訪，因?yàn)樵俅胃腥臼浅Ｒ?jiàn)的，且通常是無(wú)癥狀的。

[1]吳亞瓊，季必華.神經(jīng)梅毒的診治進(jìn)展[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，2015，29（4）：418-420.

[2]中國(guó)疾病預(yù)防控制中心性病控制中心，中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)性病學(xué)組，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)性病亞專業(yè)委員會(huì).梅毒、淋病、生殖器皰疹、生殖道沙眼衣原體感染診療指南（2014）[J].中華皮膚科雜志，2014，47（5）：365-372.

[3]WORKOWSKI KA，BOLAN GA，Centers for Disease Control and Prevention.Sexually transmitted diseases treatment guidelines，2015[J].MMWR Recomm Rep，2015，64（RR-03）：1-137.

[4]SORIANO V，NIVEIRO E，F(xiàn)ERNáNDEZ J，et al.Successful desensitization to penicillin after diagnostic reassessment[J].Allergol Immunopathol（Madr），2003，31（2）：94-96.

[5]WILKINSON J，ZAINAL A，NAQVI SY.Penicillin-induced liver injury during treatment for ocular neurosyphilis[J].BMJ Case Rep，2016，2016：1-3.

[6]胡彩容，黃麗娟，林建葵.青霉素脫敏治療神經(jīng)梅毒2例的療效及護(hù)理[J].廣州醫(yī)藥，2010，41（5）：68-69.

[7]YIM CW，F(xiàn)LYNN NM，F(xiàn)ITZGERALD FT.Penetration of oral doxycycline into the cerebrospinal fluid of patients with latent or neurosyphilis[J].Antimicrob Agents Chemother，1985，28（2）：347-348.

[8]GHANEM KG，ERBELDING EJ，CHENG WW，et al.Doxycycline compared with benzathine penicillin for the treatment of early syphilis[J].Clin Infect Dis.2006，42（6）：e45-49.

[9]PSOMAS KC，BRUN M，CAUSSE A，et al.Efficacy of ceftriaxone and doxycycline in the treatment of early syphilis[J].Med Mal Infect，2012，42（1）：15-19.

[10]BARTLETT JG，AUWAERTER PG，PHAM PA.ABX 指南：感染性疾病的診斷和治療[M].2版.馬小軍，徐英春，劉正印，譯.北京：科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2012：409-411.