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    青霉素/頭孢菌素均過(guò)敏的神經(jīng)梅毒患者1例治療方案分析

    2018-06-20 11:56:04符佩姝趙全鳳何菊英陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科重慶400038
    現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2018年11期
    關(guān)鍵詞:多西脫敏環(huán)素

    符佩姝,趙全鳳,楊 雅,何菊英(陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科,重慶400038)

    神經(jīng)梅毒(NS)是梅毒蒼白螺旋體侵犯腦膜和(或)腦實(shí)質(zhì)引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳染性疾病。近年來(lái),隨著隱性梅毒患者的增加,NS患者出現(xiàn)增加趨勢(shì),同時(shí),抗生素的不規(guī)則治療和艾滋病患者的增加也促成NS患者的增加。目前,NS的治療首選青霉素或頭孢曲松,但對(duì)青霉素及頭孢曲松過(guò)敏患者治療方案的選擇仍存在一定的困難?,F(xiàn)將1例青霉素過(guò)敏的NS患者治療過(guò)程報(bào)道如下,旨在為臨床制訂用藥方案提供參考。

    1 臨床資料

    患者,男,49歲。2016年3月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙眼視力下降,經(jīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療(具體不詳)后無(wú)好轉(zhuǎn),且雙眼視力逐漸下降,2016年8月患者雙目基本失明,僅有光感。2017年3月23日因雙眼視力逐漸下降1年余至中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院就診,查甲苯胺紅不加熱血清試驗(yàn)(TRUST)、梅毒螺旋體明膠顆粒凝集試驗(yàn)(TPPA)陽(yáng)性;顱腦磁共振成像檢查提示視神經(jīng)萎縮,以左側(cè)為著。以“雙眼視力缺損:NS?”收治入院,入院后行腰穿檢查:壓力 120 mm H2O(1 mm H2O=0.098 kPa)。腦脊液梅毒檢查:梅毒陽(yáng)性(滴度1∶2),梅毒螺旋體特異性抗體陽(yáng)性,腦脊液TPPA定量檢查:陽(yáng)性大于1∶1 280;性病研究實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)(VDRL)定量檢查:陽(yáng)性大于1∶4,熒光梅毒螺旋體抗體吸附試驗(yàn)(FTA-ABS)免疫球蛋白G(IgG)陽(yáng)性,IgM陰性。腦脊液常規(guī)、生化、隱球菌檢查均未見(jiàn)明顯異常。三大常規(guī)、凝血、人類免疫缺陷病毒、心電圖、胸部X線片檢查均未見(jiàn)明顯異常。進(jìn)行青霉素、頭孢曲松(羅氏芬)皮試,患者均過(guò)敏,診斷為“NS”。入院后經(jīng)脫敏治療1周后青霉素皮試陰性,給予多西環(huán)素(每次200 mg、每天2次)治療1周后無(wú)好轉(zhuǎn)。為進(jìn)一步治療,患者于2017年4月10日至本院就診,門診以“NS”收治皮膚科。

    入院查體:體溫36.3℃脈搏92次/分,呼吸20次/分,血壓 120/76 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。雙眼對(duì)光反射遲鈍,全身皮膚無(wú)紅斑、丘疹、鱗屑,無(wú)脫發(fā);外陰未見(jiàn)丘疹、潰瘍,肛周、外生殖器表面未見(jiàn)濕潤(rùn)的扁平丘疹。淋巴結(jié)無(wú)腫大,無(wú)畏寒、發(fā)熱等不適。2017年4月10日檢測(cè)TPPA陽(yáng)性,TRUST陽(yáng)性(1∶16);腦脊液檢測(cè)TPPA陽(yáng)性,TRUST陰性。人類免疫缺陷病毒抗體/p24陰性,腦脊液常規(guī)及生化檢查均無(wú)異常。進(jìn)行2次青霉素皮試均為陽(yáng)性。

    患者既往和入院后檢查提示NS診斷明確,進(jìn)行2次青霉素皮試均為陽(yáng)性。臨床醫(yī)生和臨床藥師共同討論后選擇多西環(huán)素(每次200 mg、每天2次)抗梅毒螺旋體治療1個(gè)月。輔以胞磷膽堿鈉、甲鈷胺口服營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療。入院第3天患者要求出院,遂帶藥出院。

    2 討 論

    2.1 治療方案的選擇 根據(jù)臨床表現(xiàn)及進(jìn)展,梅毒可分為3期,NS可發(fā)生于梅毒的任意時(shí)期,但傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,其是三期梅毒或晚期梅毒的表現(xiàn)[1]。根據(jù)國(guó)內(nèi)外指南綜合分析,目前,對(duì)NS的治療首選芐星青霉素,青霉素過(guò)敏者除進(jìn)行脫敏療法外,可選用頭孢曲松[2]。但若頭孢曲松過(guò)敏,即選擇四環(huán)素類藥物(包括多西環(huán)素和四環(huán)素)。結(jié)合該患者青霉素和頭孢曲松均過(guò)敏,其治療方案可有以下2種。

    2.1.1 脫敏療法 理論上講,對(duì)青霉素決定簇皮膚陽(yáng)性的患者可根據(jù)癥狀、藥物和給藥途徑進(jìn)行口服或靜脈脫敏治療。目前,無(wú)高質(zhì)量的靜脈和口服比較的循證醫(yī)學(xué)研究,但一般公認(rèn)口服藥脫敏治療更安全且更易操作。按最新版美國(guó)疾病控制中心性傳播疾病的診斷和治療指南[3],準(zhǔn)備青霉素維鉀口服溶液稀釋為250 mg/5 mL,每15分鐘給予1次劑量(溶于30 mL水中),通常在給予青霉素首次劑量后4~12 h完成這個(gè)過(guò)程,經(jīng)過(guò)14步后觀察30 min,然后給予整個(gè)治療劑量,累積劑量為1 300 U。具體療法見(jiàn)表1。

    表1 青霉素皮試陽(yáng)性患者口服脫敏方案

    脫敏后應(yīng)繼續(xù)維持青霉素的治療,但理想的劑量仍缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持。由于濃度要足以跨越血腦屏障,因此,目前多應(yīng)用大劑量治療。SORIANO等[4]對(duì)1例青霉素成功脫敏的梅毒孕婦脫敏后應(yīng)用2 400 U青霉素G靜脈注射,療程為10 d。但有學(xué)者指出,大劑量應(yīng)用可能導(dǎo)致肝損傷、赫克斯海默反應(yīng)及過(guò)敏反應(yīng)等[5]。故有學(xué)者提出逐漸加量療法,胡彩容等[6]建議,脫敏成功后進(jìn)行青霉素G和芐星青霉素聯(lián)合治療:第1天20萬(wàn)U小劑量開(kāi)始肌內(nèi)注射,逐倍增加劑量至第6天(480萬(wàn)IU),后持續(xù)應(yīng)用14 d,再給予芐星青霉素240萬(wàn)U肌內(nèi)注射,每周1次,共3次。采用逐漸加量的方法在某種程度上可減少過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生,但療效及依從性仍引發(fā)臨床思考。

    由于進(jìn)行青霉素脫敏治療梅毒的臨床應(yīng)用較少,脫敏后青霉素的具體療法及安全性仍需高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。但明確的是,既往曾進(jìn)行過(guò)青霉素脫敏治療者,以后再次需要使用青霉素時(shí)應(yīng)重復(fù)脫敏程序。

    2.1.2 多西環(huán)素治療 目前,已有相當(dāng)數(shù)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持,多西環(huán)素可透過(guò)血腦屏障,在梅毒和NS患者的腦脊液中達(dá)到有效的血藥濃度,可作為青霉素過(guò)敏患者和不愿意接受注射治療患者的有效替代藥物。且相比四環(huán)素,其脂溶性較高,組織穿透力較強(qiáng),胃腸反應(yīng)較小。多西環(huán)素作為長(zhǎng)效四環(huán)素類藥物,半衰期為12~22 h,服藥頻次減少,有利于提高患者的依從性,故目前臨床多選擇多西環(huán)素口服替代治療。

    早期的研究支持高劑量療法(每次200 mg、每天2 次、療程 21~30 d)[7]。但近期研究表明,低劑量(每次100 mg、每天2次、療程30 d)療法已對(duì)NS有效,與青霉素療效無(wú)顯著差異[8-9]。最新的《ABX指南:感染性疾病的診斷與治療》[10]和我國(guó)《梅毒、淋病、生殖器皰疹、生殖道沙眼衣原體感染診療指南(2014)》[2]均推薦:多西環(huán)素每次100 mg,每天2次,連服30 d。本例患者多西環(huán)素的劑量偏大。低劑量(200 mg/d)即可達(dá)到有效的治療濃度,治療效果佳,高劑量組(400 mg/d)的安全性和經(jīng)濟(jì)性可能不如低劑量組,但目前使用多西環(huán)素治療的研究多為小樣本病例報(bào)道,未有大樣本的高、低劑量組安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),故其安全性仍有待于進(jìn)一步研究。

    2.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

    2.2.1 脫敏治療 脫敏治療需在持續(xù)心電監(jiān)護(hù),動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)心率、血壓、脈搏、血氧飽和度下進(jìn)行,且在每次口服青霉素前均監(jiān)測(cè)血壓、脈搏、呼吸等;服藥后5 min再次監(jiān)測(cè)血壓、脈搏、呼吸等,直至整個(gè)脫敏試驗(yàn)完成。在整個(gè)口服脫敏治療期間及后期驅(qū)梅治療時(shí)均應(yīng)告知患者不要隨意離開(kāi)病房,以防止意外的發(fā)生。靜脈給藥不應(yīng)與酸性藥物配伍,以免影響藥物的效價(jià)。脫敏成功后應(yīng)用青霉素靜脈治療,建議青霉素劑量不超過(guò)2 400 mU/d,滴速不宜過(guò)快,控制在 300~400 mU/4 h,用藥 10~14 d。雖青霉素皮試陰性,但仍可能發(fā)生過(guò)敏性休克等過(guò)敏反應(yīng),靜脈滴注期間仍應(yīng)密切關(guān)注,準(zhǔn)備好必要的施救措施。早期梅毒治療開(kāi)始后24 h內(nèi)易引起赫克斯海默反應(yīng),表現(xiàn)為頭痛、肌痛、皮疹等,雖不是治療禁忌證,但對(duì)青霉素過(guò)敏的特殊患者仍應(yīng)密切關(guān)注。

    2.2.2 多西環(huán)素 口服可引起惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道反應(yīng),多發(fā)生于服藥后立即臥床的患者。建議一般在早上和晚上服用,若接近用餐,建議在餐前1 h或餐后2 h服用,避免睡前服用。同時(shí),配以足夠的液體送服本品藥片,以減少食道刺激和潰瘍。過(guò)敏體質(zhì)的患者服用后暴露于陽(yáng)光或紫外線下,可引起斑丘疹或紅斑等光敏反應(yīng),因此,建議患者服藥后盡量避免陽(yáng)光暴露。四環(huán)素類的應(yīng)用可使人體內(nèi)正常菌群減少,并致維生素缺乏、真菌繁殖,出現(xiàn)口干、咽炎、口角炎等,服藥期間可適當(dāng)補(bǔ)充適量的復(fù)合維生素。不論以何種方式治療,建議治療3個(gè)月后復(fù)查TPPA、TRUST滴度,以判斷驅(qū)梅治療是否有效。對(duì)青霉素過(guò)敏的患者,口服多西環(huán)素是合適的替代治療,劑量上仍建議低劑量應(yīng)用(200 mg/d)。雖然,近年來(lái)研究多支持多西環(huán)素的療效,但《ABX指南:感染性疾病的診斷與治療》[10]也明確指出,對(duì)于NS而言,腸外青霉素仍然是唯一的有效藥物,多西環(huán)素等替代方案仍無(wú)法真正替代青霉素在NS治療中的作用[9]。本例患者既往有脫敏史,但后續(xù)治療依從性不佳。再次脫敏后進(jìn)行青霉素治療,安全性和患者依從性暫無(wú)法保障。結(jié)合患者多西環(huán)素服藥史,支持多西環(huán)素治療,但用量為每次100 mg,每天2次。連續(xù)服藥后根據(jù)復(fù)查相關(guān)血清指標(biāo),判斷驅(qū)梅療效后再考慮是否調(diào)整相關(guān)治療方案。

    總之,青霉素過(guò)敏仍然是一個(gè)世界性問(wèn)題,感染梅毒的患者必須在治療后定期隨訪,因?yàn)樵俅胃腥臼浅R?jiàn)的,且通常是無(wú)癥狀的。

    [1]吳亞瓊,季必華.神經(jīng)梅毒的診治進(jìn)展[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志,2015,29(4):418-420.

    [2]中國(guó)疾病預(yù)防控制中心性病控制中心,中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)性病學(xué)組,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)性病亞專業(yè)委員會(huì).梅毒、淋病、生殖器皰疹、生殖道沙眼衣原體感染診療指南(2014)[J].中華皮膚科雜志,2014,47(5):365-372.

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