中醫(yī)中藥在腦膠質(zhì)瘤治療中的作用研究

白若冰，荔志云，任海軍

1蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，甘肅 蘭州730030；2解放軍蘭州總醫(yī)院

腦膠質(zhì)瘤是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，占顱內(nèi)腫瘤的50%～60%，可發(fā)生于任何年齡，以成人多見，發(fā)病率為2～3/10萬人［1］。低級別膠質(zhì)瘤患者的平均存活時間僅為3～5年，高級別膠質(zhì)瘤為1～2年，腦膠質(zhì)瘤中一半以上是惡性程度最高的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastomamultiforme，GBM)［2］。腦膠質(zhì)瘤5年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌(位列第3位)。

膠質(zhì)瘤好發(fā)于額葉、顳葉白質(zhì)，瘤細(xì)胞生長速度快，浸潤范圍廣，可穿過胼胝體到對側(cè)，呈浸潤性生長。腦膠質(zhì)瘤的治療以手術(shù)切除和放療為主，輔以化療。目前臨床上常用的化療藥物主要有替莫唑胺、尼莫司丁和阿伐斯丁等，單藥或聯(lián)合化療和/或聯(lián)合放療［3］。放化療治療的不良反應(yīng)較明顯，如抑制骨髓生長、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)等，并且由于腦膠質(zhì)瘤原發(fā)耐藥發(fā)生率較高，因此臨床化、放療效果較差。

中醫(yī)辨證以及中藥聯(lián)合西藥治療腦膠質(zhì)瘤可有效減輕臨床癥狀，并能減輕化療和放療的毒副作用［4］。中醫(yī)認(rèn)為腦膠質(zhì)瘤病機多屬正虛邪實，瘤雖在腦，然而由于臟腑精氣虧虛和內(nèi)外邪氣侵犯等所致，中醫(yī)從多方面闡述了該類疾病的中醫(yī)學(xué)病機，對治療具有十分重要的指導(dǎo)意義。本文對中醫(yī)藥在腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用進行綜述。

1 中醫(yī)方劑在治療腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用

中醫(yī)治療強調(diào)整體觀，通過調(diào)整、平衡腦膠質(zhì)瘤患者機體臟腑、氣血、陰陽等功能，辨證施治，以達到祛邪扶正、標(biāo)本兼治的目的，從而降低腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，延長生存期，減少不良反應(yīng)，改善患者生活質(zhì)量［5］。韋瑋等［6］應(yīng)用化痰逐瘀消瘤湯聯(lián)合放療治療腦膠質(zhì)瘤97例，緩解率為89.58%，對照組為61.70%，表明消瘤湯聯(lián)合放療可減輕臨床癥狀，改善膠質(zhì)瘤患者的生活質(zhì)量。周莉等［7］探討了46例腦膠質(zhì)瘤患者手術(shù)前后核心病機和主要證型的變化規(guī)律，結(jié)果表明手術(shù)前以頭痛17例(37%)和癲癇18例(39%)為最主要癥狀，舌象主要為暗紅苔薄，脈象主要為細(xì)弦數(shù)，證候以陰虛生風(fēng)(22%)和氣滯血瘀(22%)及氣陰不足(13%)為主；手術(shù)后表現(xiàn)為乏力氣短、眩暈頭痛、口干口苦、納呆嘔惡、失眠健忘，舌象主要表現(xiàn)為淡紫胖大有齒痕，苔白滑，脈象細(xì)濡數(shù)，證候為心脾兩虛(26%)、氣陰不足(24%)、肝腎陰虛(22%)，認(rèn)為膠質(zhì)瘤病變在腦，與肝、心、脾有關(guān)，術(shù)前核心病機為肝陰血不足，化風(fēng)挾瘀壅腦，本虛標(biāo)實，虛實夾雜，以邪實為主要矛盾；而術(shù)后核心病機為心脾兩虛，水飲瘀血內(nèi)阻，本虛標(biāo)實，以本虛為主要矛盾。綜上所述，膠質(zhì)瘤的診治要點手術(shù)前后不同，術(shù)前從肝論治，以熄風(fēng)、祛瘀等攻邪為主，輔以養(yǎng)陰柔肝；術(shù)后從心脾論治，以補氣養(yǎng)血扶正為主，輔以化瘀利水。

對于未進行手術(shù)或手術(shù)部分切除及術(shù)后復(fù)發(fā)和放化療后的患者，馬蘭義［8］發(fā)現(xiàn)生地黃、牛黃、牛蒡子、女貞子、急性子、乳香和沒藥等組方對腦瘤有較好的治療作用，特別是腦瘤引起的頭痛、惡心嘔吐、耳鳴、肢體麻木、抽搐、精神障礙和視物不清等癥狀效果明顯。王育琴等［9］從清熱解毒、活血化瘀和扶正培本出發(fā)，應(yīng)用三七、土茯苓、紫石英、川貝母、沉香和何首烏等中藥復(fù)方治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤，療效好且不良反應(yīng)小。

有報道［10］蛇枝黃苓湯（半枝蓮、白花蛇舌草、土茯苓、生黃芪、當(dāng)歸和大黃等）能阻滯腦膠質(zhì)瘤的發(fā)展進程，有一定的抗腦膠質(zhì)瘤作用，可用于腦膠質(zhì)瘤的治療。有研究發(fā)現(xiàn)［11-12］圣和散(黨參、太子參、玄參、薏苡仁和炒白術(shù)等)具有體外抑制膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞株的增殖作用，并且易透過血腦屏障，可用于腦膠質(zhì)瘤的治療。黃連解毒湯也有抑制腦膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞的生長的作用，可能與其含有環(huán)稀醚萜、生物堿和黃酮類化學(xué)成分有關(guān)［13］。

由附子、黃芪、當(dāng)歸、麻黃、桂枝、鱉甲、蜈蚣、川芎、澤瀉、防己、藁本等藥物組成的中藥復(fù)方，能溫陽通竅，攻痰逐濕，清熱解毒，是治療腦膠質(zhì)瘤的經(jīng)驗方，在動物實驗中已證明其可減少腫瘤微血管生成，促進膠質(zhì)瘤細(xì)胞死亡，并且可能與減少SDF-1、CTGF、bFGF 有關(guān)［14］。

周莉等［15］對1990—2013年中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)收錄的11篇中醫(yī)藥治療腦膠質(zhì)瘤文獻進行了分析，發(fā)現(xiàn)文獻中脾氣虛6篇，腎陰虛3篇；瘀血11篇，肝風(fēng)8篇，痰濁7篇，癌毒6篇。主要證型為脾腎不足，風(fēng)痰凝結(jié)，瘀毒內(nèi)阻。臨床用藥按功效歸為8類，分別為活血類(100%)，熄風(fēng)類(82%)、補氣類(64%)、解毒類(64%)、利水類(55%)、化痰類(45%)、引經(jīng)類(36%)，補腎類(27%)。使用頻次前3位為熄風(fēng)類娛蛤(64%)、補氣類生黃芪(55%)和活血類川芍(45%)。

2 中藥有效成份及其單體抗腦膠質(zhì)瘤的研究

應(yīng)用物理和化學(xué)方法從中藥中提取有效成份，不僅可更好地進行其藥理毒理、分子機制和作用靶點等的研究，而且分離提取的中藥有效成份多為單體化合物，其具有結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)明確等特點，是科學(xué)研究和中藥抗腫瘤的有效途徑。

2.1 人參皂苷 人參皂苷體外有明顯的抗腫瘤作用，是重要的中藥抗腫瘤成分，研究最多最充分的是人參皂苷(ginsenoside，GS)，其為人參的主要有效成分，在40余類GS中，有抗腫瘤活性者主要為Rg3與Rh2。有研究發(fā)現(xiàn)［16］Rg3在體外具有誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞U251凋亡的作用，此作用與激活A(yù)KT和p53/p21信號通路和抑制瘤細(xì)胞本身血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達有關(guān)。Rg3還可通過抑制腦膠質(zhì)瘤Vimentin表達和增強GFAP的表達而發(fā)揮抗腫瘤效用［17］。而Rh2可能是通過抑制hTERT基因表達來誘導(dǎo)人腦膠質(zhì)瘤U251細(xì)胞凋亡［18］。人參皂苷化合物K(20S原人參二醇β-D呋喃葡萄糖苷，CK)是一種非天然的人參皂苷成分，由天然二醇型人參皂苷如人參皂苷Rb1、Rb2、Rd等經(jīng)腸道菌分解代謝轉(zhuǎn)化生成。其具有抗突變、抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、抗腫瘤細(xì)胞毒、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡、逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥和抗腫瘤誘導(dǎo)的血管新生等多種藥效活性。CK通過調(diào)節(jié)其下游信號分子，顯著降低PKCα和ERK1/2磷酸化，減少MMP9和MMP2的表達，并在SDF-1刺激條件下，抑制C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞遷移［19］。

2.2 雷公藤 雷公藤在臨床常用于抗炎、抗免疫及抗腫瘤。現(xiàn)已從雷公藤中分離出70多種化學(xué)單體，其中主要活性成分為二萜內(nèi)酯類的雷公藤甲素(triptolide)和雷公藤紅素(Celastrol)，兩者均對膠質(zhì)瘤SHG-44、U251和C6細(xì)胞的生長均有明顯抑制作用；并且這種作用可能與促進bax表達和抑制bcl-2表達有關(guān)［20］。在體外對于原代培養(yǎng)的腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞，雷公藤甲素與替莫唑胺聯(lián)合可顯著增加腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞球的形成；兩者聯(lián)合時，伴隨著NF-κB的核轉(zhuǎn)位的IκBα和p65的磷酸化被顯著抑制，從而雷公藤甲素提高了替莫唑胺對腫瘤的敏感性，所以其可作為膠質(zhì)瘤治療中潛在的增敏劑［21］。

2.3 欖香烯 欖香烯(elemene)是從姜科植物溫郁金中提取的半萜烯化合物，體外可誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞的凋亡。在體外、動物實驗和臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)欖香烯可調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中MAPK信號傳遞系統(tǒng)，啟動下游效應(yīng)分子，使腫瘤細(xì)胞停滯于G0/G1期，具有抗腫瘤細(xì)胞增殖、促進其凋亡的作用，并且臨床應(yīng)用安全性較高。另外，欖香烯可通過下調(diào)Notch1抑制膠質(zhì)瘤干細(xì)胞，與替莫唑胺聯(lián)合或抑制腫瘤干細(xì)胞和非干細(xì)胞腫瘤細(xì)胞。同時，欖香烯可提高靶向藥物吉非替尼對膠質(zhì)瘤細(xì)胞的敏感性，兩者聯(lián)合應(yīng)用不僅可通過EGFR抑制腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的存活和增殖，而且可誘導(dǎo)較吉非替尼更明顯的膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡和自噬［22-23］。

2.4 姜黃素 姜黃素是從姜黃植物根中分離的植物多酚類化學(xué)成分。越來越多的證據(jù)證明姜黃素的靶向多種癌癥信號通路。神經(jīng)前體細(xì)胞表達發(fā)育調(diào)控蛋白4(NEDD4)是一種E3泛素連接酶，可過度表達于各種癌癥，與腫瘤的增殖、分化和遷移與關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)［24］姜黃素通過抑制NEDD4的表達發(fā)揮抗腫瘤作用，并可同時減少Notch1和pAkt的表達，從而導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長抑制、凋亡及遷移和侵襲的抑制，因此，姜黃素誘導(dǎo)NEDD4蛋白失活，可能是一種治療腦膠質(zhì)瘤干預(yù)的途徑。也有研究發(fā)現(xiàn)［25］姜黃素體外對人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞SHG44的影響是通過調(diào)控細(xì)胞腫瘤的周期進程，誘導(dǎo)Bcl-2及Caspase8的差異性表達發(fā)揮作用，并且具有顯著抑制SHG44細(xì)胞增殖及促凋亡的作用。有報道［26］姜黃素除對多種腫瘤具有抑制作用外，還能夠提高多種腫瘤對放射治療的敏感性。對人視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤WER1-Rb-1細(xì)胞，姜黃素可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和線粒體膜電位下降，聯(lián)合射線具有顯著的放射增敏作用［27］。

2.5 異甘草素 甘草中的提取物異甘草素(isoliquiritigenin，ISL)屬于查爾酮類化合物，可以抑制多種癌細(xì)胞生長。姜拓之等［28］研究了ISL對人膠質(zhì)瘤細(xì)胞SHG44增殖、自噬、凋亡及相關(guān)分子信號的影響，發(fā)現(xiàn)其能有效抑制人膠質(zhì)瘤細(xì)胞SHG44的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生自噬和凋亡。ISL對U87體外作用研究表明［29］，ISL對 U87細(xì)胞增殖的抑制作用具有時間和濃度依賴性，可阻止細(xì)胞在S和G2/M期，同時ISL可上調(diào)p27/WAF1和p27蛋白的表達，說明細(xì)胞周期阻止和caspase介導(dǎo)的凋亡途徑是ISL抗膠質(zhì)瘤U87的重要機制之一。ISL還可以抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶1(TOP1)的活性，降低腫瘤細(xì)胞的單鏈DNA解旋率，從而在誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87凋亡中起重要作用［30］。

3 討論

腦膠質(zhì)瘤存活時間短，除手術(shù)有明確的早期療效外，放化療的效果較差，同時放化療對神經(jīng)系統(tǒng)毒副作用明顯。中醫(yī)中藥有一定的抗腫瘤和減輕放化療毒副作用的效應(yīng)，合理的中醫(yī)辨證、單味中藥及有效組份的抗腫瘤機制研究，以及有機合理、時序性與放化療的結(jié)合是中西醫(yī)結(jié)合治療腦膠質(zhì)瘤的探索方向。所以，在腦膠質(zhì)瘤及中西醫(yī)治療腫瘤中遵循“西醫(yī)診病、中醫(yī)辨證、合理組方、中西結(jié)合”是治療腫瘤尤其是放化療耐受的難治性腫瘤的可能有益理念。

［1］Rock K，M cdral e O，F(xiàn)orde P，etal.A cl i ni calrevi ew of t reat m ent out com es i n gl i obl ast om a m ul t iform e-t he val i dat i on i n a non-t ri alpopul at i on of t he resul t s of a random i sed Phase III cl i ni cal t ri al:has a m ore radi cal approach i m proved survi val?［J］.Br J Radi ol，2012，85(1017)：729-733.

［2］M ari osi C，Preusser M.M i l et ones of t he l ast 10 years:CN S cancer［J］.M em o，2017，10(1):18-21.

［3］張洪偉，李宏.腦膠質(zhì)瘤藥物治療新進展［J］.藥物評價，2015，12(14):19-22.

［4］王雪華.中醫(yī)辨證聯(lián)合西藥治療腦膠質(zhì)瘤研究進展［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2015，17(9):216-218.

［5］冀晨辰，程光，張赟.生酮飲食療法在膠質(zhì)瘤治療中的研究進展［J］.中華神經(jīng)外科疾病研究雜志，2014，13(6):570-572.

［6］韋瑋，曹慧琴.化痰逐瘀消瘤湯聯(lián)合放療對原發(fā)性腦瘤的療效觀察［J］.陜西中醫(yī)，2016，37(9):1207-1208.

［7］周莉，謝堅，楊寶，等.46例膠質(zhì)瘤患者手術(shù)前后中醫(yī)核心病機及主要證型分析［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2014，16(7)：82-84.

［8］馬蘭義.一種治療腦膠質(zhì)瘤的中藥組合物：中國，20121009-9266［P］.2012-04-08.

［9］王育琴，林曉蘭，高利，等.一種治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的中藥組合物及其制備方法：中國，201010234220［P］.2010-12-22.

［10］姜汝明，焉兆利，王德亮，等.蛇枝黃苓湯治療腦膠質(zhì)瘤33例臨床分析［J］.山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2010，34(5):424-426.

［11］吳俊杰，汪宏錦，楊帥，等.冰片對梓醇及葛根素透過局灶性腦缺血模型大鼠血腦屏障作用的研究［J］.中國中藥雜志，2016，41(21):3988-3995.

［12］王歡，王建華，侯增霞.圣和散對神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞D N A放射損傷修復(fù)的抑制作用［J］.山西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2011，12(5):11-15.

［13］李軍，楊梅，徐紅昌.黃連解毒湯對膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞增殖的影響［J］.山東醫(yī)藥，2011，51(46):28-29.

［14］李文暢，沈洪昇，白雪，等.溫陽通竅中藥復(fù)方對大鼠腦膠質(zhì)瘤作用機制的體內(nèi)實驗研究［J］.天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2015，34(3):156-159.

［15］周莉，樊永平，楊寶，等.腦膠質(zhì)瘤的中醫(yī)辨證及用藥分析［J］.北京中醫(yī)藥，2014，33(10)：723-725.

［16］Si n S，K i m SY，K i m SS.Chroni ct reat m entw i t h gi nsenosi de Rg3 i nducesA kt-dependentsenescence i n hum an gl i om a cel l s［J］.Int J O ncol，2012，41(5):1669-1674.

［17］廖義林，張建平，孫新明.人參皂苷誘導(dǎo)大鼠C6腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的分化［J］.解剖學(xué)雜志，2010，33(2):207-210.

［18］邱建武，羅俊生，顧立學(xué)，等.人參皂苷單體Rh2促使人腦膠質(zhì)瘤U 251細(xì)胞凋亡的實驗研究［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2011，38(4):773-776.

［19］K i m H，Roh H S，K i m JE，etal.Com pound K at t enuat es st rom al cel l-deri ved grow t h fact or 1(SD F-1)-i nduced m i grat i on of C6 gl i om a cel l s［J］.N ut r Res Pract，2016，10(3):259-264.

［20］Zhou Y X，H uang Y L，X u Q N，etal.Severalm onom es from Tri pt erygi um w i l fordi i i nhi bi t prol i ferat i on of gl i om a cel l s i n vi t ro［J］.Chi n J Cancer，2002，21(10):1106-1108.

［21］SaiK，LiW Y，Chen Y S，etal.Tri pt ol i de synergi st ical l y enhances t em ozol om i de-i nduced apopt osi s and pot ent i at es i nhi bi t i on of N F-κB si gnal i ng i n gl i om a i ni t i at i ng cel l s［J］.A m J Chi n M ed，2014，42(2):485-503.

［22］M u L，W ang T，Chen Y，etal.β-El em eneenhancest he effi cacy ofgefi t i ni b on gl i obl ast om a m ul t i form e cel l s t hrough t he i nhi bi t i on of t he EG FR si gnal i ng pat hw ay［J］.Int J O ncol，2016，49(4):1427-1436.

［23］Feng H B，W ang J，Ji ang H R，et al.β-El em ene sel ect i vel y i nhi bi t s t he prol i ferat i on of gl i om a st em-l i ke cel l s t hrough t he dow nregul at i on of not ch1［J］.St em Cel l s Transl M ed，2017，6(3):830-839.

［24］W ang X，D eng J，Y uan J，et al.Curcum i n exert s i t s t um or suppressi ve funct i on vi a i nhi bi t i on of N ED D 4 oncoprot ei n i n gl i om a cancer cel l s［J］.Int J O ncol，2017(8):538-542.

［25］范昊寧，佟麗，范欽.姜黃素對腫瘤的抑制和放射增敏作用研究進展［J］.中國實驗方劑學(xué)雜志，2013，19(3):333-335．

［26］劉特，黃文彬，賴東海，等.姜黃素對人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡作用及其對Bcl-2與Caspase 8誘導(dǎo)表達的影響［J］.中國癌癥雜志，2009，19(4):247-251.

［27］謝兵，李中文，周遠忠.中藥提取物姜黃素對人視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的放射增敏作用［J］.眼科新進展，2016，36(5):431-434.

［28］姜拓之，荔志云，孫紅軍，等.異甘草素誘導(dǎo)人膠質(zhì)瘤細(xì)胞SH G 44自噬及凋亡的實驗研究［J］.甘肅中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，32(3):1-6.

［29］Zhou G S，Song LJ，Y ang B.Isol i qui ri t i geni n i nhi bi t s prol i ferat i on and i nducesapopt osi sofU 87 hum an gl i om a cel l s i n vi t ro［J］.M ol M ed Rep，2013，7(2):531-536.

［30］Zhao S，Chang H，M a P，et al.Inhi bi t ory effect of D N A t opoi som erase i nhi bi t or i sol i qui ri t i geni n on t he grow t h ofgl i om a cel l s［J］.IntJ Cl i n Exp Pat hol，2015，8(10):12577-12582.