植物化合物對血小板功能的影響*

王鑫淼 ，許 楊 ，王 崧 ，王軍平 △

1第三軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)院，重慶 400038；2第三軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)院全軍復(fù)合傷研究所，創(chuàng)傷、燒傷與復(fù)合傷國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

血小板由骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)生，人體每天約產(chǎn)生1×1011個血小板［1-2］。血小板的主要功能是凝血和止血，此外，還參與機(jī)體的其他生理功能，如：炎癥反應(yīng)、血管生成、非特異性免疫、腫瘤轉(zhuǎn)移等［3-6］。正常的血小板的數(shù)量和功能對維持機(jī)體健康有重要影響。血小板數(shù)量增多，功能活躍，會導(dǎo)致血液黏稠度增加，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)血栓，導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生。而血小板數(shù)量減少和功能減退，則會導(dǎo)致各種出血性疾病的發(fā)生。目前，關(guān)于血小板減少癥的治療藥物不多，并且價格昂貴，還有明顯的毒副作用。因此，尋找安全、有效、低廉的促血小板生成的藥物迫在眉睫。

已有研究報(bào)道［7］，多酚等植物化合物具有抑制血小板聚集而發(fā)揮著預(yù)防和治療心腦血管疾病的作用，同時，也有一部分化合物有促進(jìn)血小板生成和增強(qiáng)血小板功能的作用。針對不同植物化合物對血小板功能的不同作用，對血小板數(shù)量及功能有影響的植物化合物研究現(xiàn)狀進(jìn)行分類總結(jié)，為植物化合物的研究、提取以及臨床應(yīng)用提供參考。

1 抑制血小板聚集的植物化合物

1.1 多酚類 多酚是指含有多個酚基團(tuán)的一類植物化合物，具有抗氧化、清除自由基、調(diào)節(jié)血脂、抑制血小板聚集等作用。

1.1.1 茶多酚、丹參多酚、鼠尾藻多酚、葡多酚 血小板聚集是心腦血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明［8］，茶多酚具有抑制血小板聚集的作用。公認(rèn)的反映血小板活化的指標(biāo)是血漿血栓素A2(TXA2)水平，其來源于血小板，由血小板激活并釋放，是一種能夠縮血管和導(dǎo)致血小板聚集的物質(zhì)。前列環(huán)素(PGI2)是一種主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放的抗血小板物質(zhì)。因血液中TXA2和PGI2不穩(wěn)定，因此，了解其含量需要通過測定其相應(yīng)血漿中的代謝產(chǎn)物TXB2和6-酮-PGF1α水平。研究發(fā)現(xiàn)，茶多酚能夠顯著降低血漿TXB2水平和升高6-酮-PGF1α水平［9］，表明茶多酚具有抗血小板聚集的作用，其機(jī)制是抑制TXA2釋放及促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放PGI2。

丹參是一種主要功效為活血祛瘀的中藥，主要活性成分為丹參多酚，其對健康人血小板的黏附與聚集有抑制作用［10］。CD62p是一種高度糖基化并且富含半胱氨酸的整合蛋白。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞或血小板受刺激而激活時，CD62p便隨著α顆粒中內(nèi)容物的釋放而與血小板質(zhì)膜融合，并能夠持久的存在于活化血小板質(zhì)膜的表面，因此可作為血小板活化的標(biāo)志。溶酶體整合膜蛋白之一的CD63抗原，在血小板未活化時，其表面僅有少量表達(dá)，而在血小板活化時，其表面可大量表達(dá)，因此也是檢測血小板活化的指標(biāo)［11］。研究發(fā)現(xiàn)［12］丹參多酚能降低血小板糖蛋白CD62p和溶酶體整合膜蛋白CD63含量而發(fā)揮抑制血小板活化的作用。

鼠尾藻是廣泛分布于我國沿海的一種褐藻，其所含酚類成分有較強(qiáng)的抗凝血活性［13］。細(xì)胞內(nèi)外的鈣離子是調(diào)節(jié)血小板激活的重要物質(zhì)，當(dāng)血小板受到刺激時，胞內(nèi)鈣離子濃度顯著上升。鈣離子作為活化信息的傳遞者，能促進(jìn)產(chǎn)生多種血小板活化的重要物質(zhì)，使血小發(fā)生聚集反應(yīng)［14］。研究發(fā)現(xiàn)［15］，鼠尾藻多酚能夠通過抑制鈣離子的內(nèi)流而降低激活血小板內(nèi)鈣離子濃度的升高，并且能降低血漿TXB2水平和升高6-酮-PGF1α水平。表明鼠尾藻多酚能通過抑制鈣離子內(nèi)流和TXA2釋放，促進(jìn)PGI2的合成和釋放，發(fā)揮抗血小板聚集的作用。

葡多酚是一種從新鮮葡萄籽中提取的天然植物多酚物質(zhì)，又稱葡萄原花青素。研究發(fā)現(xiàn)［16］，一定膳食來源的原花青素可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞PGI2的合成，減少TXA2合成。GMP140是一個相對分子質(zhì)量為140 000的膜整合蛋白，當(dāng)血小板未活化時，存在于血小板α顆粒膜中；而當(dāng)血小板活化時，α顆粒膜與血小板質(zhì)膜融合，使GMP14O表達(dá)于血小板漿膜表面，同時會有一部分進(jìn)入血漿。GMP140參與血小板滾動并粘附至內(nèi)皮細(xì)胞表面，因此血漿GMP140水平可反映血小板的活化程度。葡多酚能抑制血小板GMP140的表達(dá)從而抑制血小板的活化［17］。表明葡多酚能通過抑制TXA2釋放、促進(jìn)PGI2的合成和釋放、使血小板GMP140的表達(dá)降低而發(fā)揮抗血小板聚集的作用。

1.1.2 黃酮類 黃酮類化合物廣泛存在于水果和蔬菜中，如：芹菜、蘋果、洋蔥、辣椒等，是構(gòu)成水果及蔬菜味道和顏色的主要成分。黃酮類化合物種類繁多，泛指兩個苯環(huán)(分別稱為A和B)通過中央三個碳原子相互連接，即具有C6-C3-C6骨架的一系列化合物?？煞譃辄S酮，黃酮醇類(如：槲皮素、異槲皮素、蘆丁、淫羊藿苷)，二羥黃酮(如：橙皮素、橙皮柑、柚皮素、柚皮柑)和二羥黃酮醇類，異黃酮和二羥異黃酮類，查耳酮類，橙酮類，黃烷酮類和雙黃酮類。黃酮類化合物具有抗ADP誘導(dǎo)的血小板聚集作用且效果與結(jié)構(gòu)有關(guān)，A環(huán)上C7位的羥基和B環(huán)上的羥基為關(guān)鍵基團(tuán)；C環(huán)上的C3位羥基也是重要基團(tuán)，但重要程度弱于前兩者［18］。其作用機(jī)制與抑制血小板內(nèi)TXA2釋放，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞PGI2的合成有關(guān)，與其減少TXA2釋放與抑制AA代謝途徑中COX活性相關(guān)［19］。槲皮素能夠競爭性抑制PAF(血小板活化因子)與其受體結(jié)合而抑制鈣離子濃度的升高［20］，除此之外，也有研究發(fā)現(xiàn)［21］槲皮素能降低血管內(nèi)皮細(xì)胞上血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)而抑制血小板的聚集。

1.1.3 白藜蘆醇 白藜蘆醇是存在于葡萄科、百合科、豆科等多種植物中的多酚類化合物，在葡萄中含量豐富?，F(xiàn)有大量證據(jù)表明，飲用紅酒可以降低心血管疾病的發(fā)病率，而白藜蘆醇則是其發(fā)揮作用的主要成分。蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)是一種鈣和磷脂依賴性的蛋白激酶，在細(xì)胞信息傳遞中發(fā)揮著重要作用。PKC的激活是血小板活化的標(biāo)志［22］，PKC在血小板聚集中起重要作用。磷脂酶 Cβ(phospholipase Cβ，PLCβ)激活途徑是公認(rèn)的血小板激活經(jīng)典途徑。相關(guān)研究表明［23-24］，白藜蘆醇能抑制PKC的激活和PLCβ的激活而發(fā)揮抗血小板聚集的作用。

1.1.4 植物雌激素 植物雌激素是一類來源于植物的雜環(huán)多酚類化合物，其結(jié)構(gòu)和生物活性與雌激素類似。根據(jù)分子結(jié)構(gòu)的不同可以將植物雌激素分為三類：異黃酮類、木脂素和香豆素類。大豆異黃酮是一種研究較為熱門的植物雌激素，其抗血小板聚集作用是通過抑制凝血酶誘導(dǎo)血小板激活和聚集的過程中酪氨酸激酶的活性，而阻斷血小板源性生長因子的生成［25］。木脂素對血小板的抑制作用與抗PAF活性［26］、抑制TXA2升高［27］相關(guān)。香豆素類化合物抗血小板聚集有不同的作用機(jī)理［28］，其機(jī)制尚不明確。

1.1.5 花色苷 植物花色苷是一種多酚類化合物，在深色蔬菜和水果中廣泛存在。矢車菊素-3-葡萄糖苷(cyanidin 3-O-glucoside，Cy-3-g)是植物花色苷組成中含量較高的一種。研究發(fā)現(xiàn)［29］，植物花色苷通過多種作用機(jī)制抑制血小板聚集，其機(jī)制有：影響血小板胞漿內(nèi)的鈣離子水平使血小板抗凋亡蛋白BCL-XL表達(dá)下降的同時使血小板促凋亡蛋白BAX、BAK、BID和cleaved BID的表達(dá)上調(diào)［30］；使血小板凋亡過程中關(guān)鍵酶caspase-9表達(dá)增加，其原因可能與調(diào)控線粒體凋亡通路有關(guān)［31］；降低血小板內(nèi)α和致密顆粒的釋放，從而抑制 ATP釋放、5-HT分泌、CD62p和 CD40L的表達(dá)［32］。

1.1.6 酚酸 酚酸是一種重要的多酚類化合物，在多種植物中廣泛存在。人們很早就認(rèn)識到酚酸的抗血小板聚集活性以及預(yù)防心腦血管疾病的作用，但因其含量較低和難以分離，關(guān)于酚酸的研究并不多。3羧基磷脂酰肌醇激酶(PI3K)是血小板激活過程中的關(guān)鍵細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，蛋白激酶B(AKt)是PI3K的主要下游效應(yīng)蛋白，PI3K激活后，可以導(dǎo)致AKt的磷酸化，因此AKt的磷酸化是PI3K 信號通路激活的標(biāo)志［33］。而研究發(fā)現(xiàn)［34］，酚酸可通過抑制PI3K信號通路而抑制血小板的聚集和血栓形成。

1.2 內(nèi)酯類 內(nèi)酯是指在同一分子中同時含有羧基和羥基，在分子內(nèi)發(fā)生酯化反應(yīng)脫水而生成的有機(jī)物。內(nèi)酯作為一種重要的植物化合物，具有抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集作用［35-36］。內(nèi)酯類研究較為成熟的是銀杏內(nèi)酯。5-HT可由活化聚集的血小板釋放，具有放大血小板激活劑的作用；PF4是一種由巨核細(xì)胞合成的蛋白質(zhì)，存在于血小板的α顆粒中。研究發(fā)現(xiàn)［37］，甲磺酸胺銀杏內(nèi)酯B能夠競爭性抑制PAF與PAF受體結(jié)合而減少血小板5-HT和PF4的釋放。CD40/CD40L對血小板聚集、血栓形成有調(diào)控作用，CD40L的表達(dá)上調(diào)，會增加血小板的黏附和聚集。CD40L的表達(dá)與PI3K/AKt、P38MAPK.、SyK通路的活化相關(guān)。銀杏內(nèi)酯B能抑制CD40L的釋放，其機(jī)制可能與抑制PI3K/AKt、P38MAPK.、SyK 通路活化相關(guān)［38］。內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)是催化生成NO的關(guān)鍵酶，NO具有調(diào)節(jié)血管舒張、抑制血小板聚集的作用。銀杏內(nèi)酯B能增加eNOS的活性［39］，因此能抑制血小板的聚集。

1.3 萜類 萜類化合物廣泛存在于高等植物、微生物、真菌、昆蟲以及海洋生物中，是中草藥中的一類重要化合物。血管性血友病因子(von Willebrand Factor，vWF)，是一種糖蛋白，發(fā)揮著介導(dǎo)血小板粘附的作用。組織型纖溶酶原激活劑(tissue-type plasminogen activator，t-PA)是一種絲氨酸蛋白酶，與纖維蛋白結(jié)合可提高纖溶活性。纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor，PAI-1)通過抑制內(nèi)源性纖溶酶原激活物(PA)而抑制纖維蛋白的降解，與t-PA之間保持著一種生理動態(tài)平衡狀態(tài)。這種平衡狀態(tài)的打破，可能會導(dǎo)致血栓的形成。研究發(fā)現(xiàn)［40］，萜類化合物能夠抑制血小板5-HT的分泌；降低血漿TXB2水平和升高6-酮-PGF1α水平、降低vWF因子水平、升高t-PA的濃度和降低PAI-1的水平［41］而發(fā)揮抑制血小板聚集的作用。

1.4 生物堿 生物堿是廣泛存在于植物中的一類含氮的堿性有機(jī)化合物，有顯著的生物活性，是中草藥的有效成分之一。生物堿具有抑制PAF誘導(dǎo)的血小板聚集的作用［42］。血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)、環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)是細(xì)胞內(nèi)信號傳遞的第二信使，其活化可以抑制血小板內(nèi)鈣離子濃度升高、抑制肌球蛋白磷酸化、抑制TXA2的合成。組織因子(Tissue Factor，TF)是主要的凝血啟動因子，有激活血小板的作用。生物堿可抑制血小板聚集后cAMP、cGMP的降低［43］、抑制TF的表達(dá)［44］而發(fā)揮抗血小板聚集的作用。

1.5 皂苷 皂苷是一種主要分布于陸地高等植物的糖苷，常見的皂苷有知母皂苷、薯蕷皂苷、三七皂苷等。有臨床研究表明［45］，皂苷類物質(zhì)有抑制血小板聚集而發(fā)揮抗心腦血管疾病的作用。其機(jī)制可能與解聚紅細(xì)胞聚集性，改善血流狀態(tài)［46］，抑制CD40L表達(dá)及血小板中性粒細(xì)胞黏附［47］，降低PAI-1的水平、減少凝血活性和TF的表達(dá)、降低血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)水平、促進(jìn)NO合成［48］，抑制 TXA2的合成［49］相關(guān)。

2 有止血作用的植物化合物

傳統(tǒng)中醫(yī)根據(jù)止血中藥的藥性將其分為4種：涼血止血(大薊、小薊、槐花、白茅根、薺菜、苧麻根、大黃、側(cè)柏葉)、收斂止血(紫珠草、白及、棕櫚炭、藕節(jié))、溫經(jīng)止血(灶心土、艾葉、炮姜)、化瘀止血(蒲黃、三七、茜草、獨(dú)一味、花生衣)。通過影響血管收縮、血小板的功能、促進(jìn)凝血系統(tǒng)活化、抑制纖溶系統(tǒng)而發(fā)揮作用。

2.1 環(huán)烯醚萜苷 環(huán)烯醚萜苷是藏藥獨(dú)一味的主要水提取成分，藏藥獨(dú)一味是糙蘇屬植物的一種，獨(dú)一味具有鎮(zhèn)痛、抗炎、止血、抗菌等作用。研究表明［50］，藏藥獨(dú)一味能提高馬利蘭誘導(dǎo)的骨髓衰竭小鼠巨核系祖細(xì)胞的數(shù)量，表明獨(dú)一味的止血作用與促進(jìn)骨髓巨核系祖細(xì)胞增殖有關(guān)。李茂星等［51］研究表明，藏藥獨(dú)一味發(fā)揮止血作用的主要成分為環(huán)烯醚萜苷，其止血作用與增加增加纖維蛋白原(FIB)含量并能縮短凝血酶時間(TT)相關(guān)。

2.2 大棗多糖 大棗多糖是大棗中含量較高的植物化學(xué)物，大棗具有生血的功效。研究表明［52］，大棗多糖能促進(jìn)放血與環(huán)磷酰胺并用小鼠紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血紅蛋白與血小板的恢復(fù)，其原因可能與大棗多糖能促進(jìn)小鼠血清粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子水平的升高有關(guān)。通過促進(jìn)小鼠血清粒-巨噬細(xì)胞刺激因子的升高，改善全血細(xì)胞而發(fā)揮補(bǔ)血作用。

2.3 單寧酸 單寧酸又被稱作鞣酸，學(xué)名為3，4，5一三羥基苯甲酸，是一種廣泛存在于柿子、葡萄籽等植物中的化合物。吳蘇南等［53］研究發(fā)現(xiàn)，單寧酸能劑量性依賴地抑制輻射誘導(dǎo)的巨核細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與單寧酸能減少細(xì)胞內(nèi)活性氧的生成有關(guān)。而單寧酸是否能促進(jìn)巨核細(xì)胞的增殖、分化、遷移和血小板生成，仍待進(jìn)一步的研究。

2.4 咖啡酸 咖啡酸是一種存在于植物中的有機(jī)酸，是一種發(fā)現(xiàn)較早的止血藥物?？Х人嵩谥委熖匕l(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)［54］、預(yù)防放化療所致的血小板減少［55］、治療腫瘤化療后的血小板減少［56］、治療尿毒癥患者血小板減少［57］等方面已有廣泛應(yīng)用，并表現(xiàn)出良好的效果。其機(jī)制可能與咖啡酸有促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟和血小板的釋放有關(guān)。

2.5 蘆丁 蘆丁是一種存在于槐花中的植物化合物，研究報(bào)道［58］槐花中蘆丁提取物具有止血的作用。而關(guān)于蘆丁的止血作用機(jī)理目前沒有相關(guān)報(bào)道。根據(jù)趙雍等［59］研究推測，蘆丁的止血作用機(jī)理可能與縮短血漿復(fù)鈣時間相關(guān)。

2.6 兒茶素 兒茶素為雞血藤的有效活性成分，雞血藤是豆科植物密花豆的干燥藤莖，是一種具有補(bǔ)血功效的傳統(tǒng)中藥。研究表明［60］，兒茶素能夠調(diào)節(jié)小鼠體內(nèi)造血相關(guān)細(xì)胞因子的分泌，能夠促進(jìn)正向造血因子，如：EPO(促紅細(xì)胞生成素)、CSFs(集落刺激因子)、IL-1、IL-2、IL-3 等的分泌，同時，其能夠抑制負(fù)向造血因子腫瘤壞死因子(TNF)的分泌。通過對造血因子的調(diào)節(jié)，而發(fā)揮促進(jìn)小鼠造血細(xì)胞生存、增殖及分化，達(dá)到促進(jìn)造血和止血的功效。

2.7 三七素 三七素是一種非蛋白氨基酸，是三七根發(fā)揮止血作用的主要活性成分。實(shí)驗(yàn)表明［61］，三七素能夠顯著提高t-PA與PAI-1的水平，抑制纖維蛋白溶解，同時能激活多種內(nèi)源性凝血因子，并能提高血漿中纖維蛋白原的含量。因此，三七素可通過綜合影響凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)而發(fā)揮止血作用。

2.8 山藥多糖 山藥多糖是山藥發(fā)揮止血作用的主要成分，山藥為薯蕷科植物薯蕷的塊莖。在我國分布廣泛，是一種較為大眾化的保健食品。研究表明［62］，山藥多糖能顯著促進(jìn)兔子外周血中血小板數(shù)量的增加，但其作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

3 討論

植物化合物是中醫(yī)藥學(xué)研究的熱點(diǎn)，隨著中醫(yī)學(xué)研究的深入，從對整株植物功效的認(rèn)識，到對其發(fā)揮作用的活性成分進(jìn)行鑒定、提取，是目前中醫(yī)藥學(xué)研究的趨勢，而這一趨勢將為開發(fā)更多新的藥物提供指導(dǎo)和參考依據(jù)。但因植物含有的化合物種類較多，較難對其進(jìn)行分離和鑒定。因此，現(xiàn)在大部分研究依然停留在對不同部位及用不同的溶劑進(jìn)行提取得到混合物的層面。其活性成分鑒定和提取以及化學(xué)合成，將成為新的研究方向。

血小板聚集是心腦血管疾病發(fā)生危險(xiǎn)因素，但血小板數(shù)量減少和功能減退將會導(dǎo)致出血性疾病的發(fā)生。心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率增長趨勢依然明顯，而出血性疾病依然存在治療藥物不足的窘狀。依據(jù)現(xiàn)有研究，本文綜述了對血小板有調(diào)控作用的植物化合物及其作用機(jī)制，旨在為進(jìn)一步研究、開發(fā)和利用對血小板有調(diào)控作用的植物化合物提供參考和指導(dǎo)。

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