血塞通注射液不良反應(yīng)的文獻(xiàn)研究

陳 涵，姚國(guó)成，張 偉，張 麗，楊瑞芳

甘肅省康復(fù)中心醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

血塞通注射劑是由五加科植物三七的根或根莖經(jīng)提取制成的中藥注射液，主要成分是三七總皂苷(包括人參皂苷Rb1，人參皂苷Rg1，三七皂苷R1)，具有活血祛瘀、通絡(luò)活絡(luò)功能，能抑制血小板聚集，擴(kuò)張腦血管，使腦血流量增加，并降低機(jī)體耗氧量，提高機(jī)體對(duì)缺氧的耐受力。臨床上主要用于缺血性腦血管病及冠心病心絞痛，中醫(yī)證見(jiàn)腦絡(luò)瘀阻、中風(fēng)偏癱、胸痹心痛，還可用于治療視網(wǎng)膜血管阻塞、眼前房出血、青光眼，急性黃疸性肝炎、病毒性肝炎與外傷、軟組織損傷及骨折恢復(fù)期［1］。近年來(lái)有關(guān)血塞通注射液不良反應(yīng)(ADR)的報(bào)告逐漸增多，在國(guó)家食品藥品監(jiān)督總局發(fā)布的國(guó)家藥物不良反應(yīng)/事件報(bào)告中(2013年)進(jìn)入了中藥注射劑排名第3位。為全面了解ADR發(fā)生狀況，本研究采用文獻(xiàn)分析方法對(duì)其進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入：1)使用血塞通注射液治療發(fā)生ADR的病例對(duì)照研究、臨床對(duì)照試驗(yàn)(隨機(jī)與非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn))、病例報(bào)告(個(gè)案報(bào)告和系列病例報(bào)告)與橫斷面研究；2)患者性別、年齡、原發(fā)疾病不限；3)血塞通劑型為注射劑或粉針，給藥方式為靜脈滴注，用藥劑量不限。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除：1)文獻(xiàn)類型為綜述、個(gè)人觀點(diǎn)、基礎(chǔ)研究、媒體報(bào)道等；2)未報(bào)道ADR病例數(shù)；3)血塞通注射液與ADR因果關(guān)系不明確；4)未觀察不良反應(yīng)的臨床研究文獻(xiàn)；5）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI，2006年1月至2014年1月)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(1999年1月至2015年8月)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù) (CBM，1978年1月至2014年7月)。以檢索詞“血塞通注射液”“藥物過(guò)敏”進(jìn)行主題檢索，以“血塞通注射液”“血塞通粉針”“不良反應(yīng)”“不良事件”“過(guò)敏”“副作用”“副反應(yīng)”為自由詞或關(guān)鍵詞進(jìn)行綜合檢索。

1.4 資料分析 根據(jù)提取數(shù)據(jù)描述性分析血塞通注射液ADR發(fā)生情況，按性別、年齡、過(guò)敏史、原患疾病、涉及系統(tǒng)、嚴(yán)重程度等類別計(jì)算ADR總例數(shù)與構(gòu)成比；根據(jù)納入文獻(xiàn)報(bào)道的血塞通注射液用藥人數(shù)與出現(xiàn)ADR的例數(shù)，估算ADR發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索到原始文獻(xiàn)668篇，根據(jù)題目排除實(shí)驗(yàn)類、綜述類文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)及未觀察不良反應(yīng)的文獻(xiàn)，最終共納入文獻(xiàn)102篇，其中臨床對(duì)照研究76篇，病例報(bào)告研究24篇，病例對(duì)照研究1篇，橫斷面研究1篇。

2.2 血塞通注射液用藥劑量 在ADR病例報(bào)告文獻(xiàn)中，血塞通注射液用藥劑量多數(shù)在合理范圍(200～400 mg/d)，但也有超量用藥情況，最大劑量為800 mg/d。

2.3 血塞通注射液藥物不良反應(yīng)病例患者的性別、年齡分布 納入文獻(xiàn)共報(bào)告了1 106例ADR病例，其中男568例，女538例，男女比例為1.06∶1，年齡15～88歲，60歲以上人群455例占41.05%。

2.4 血塞通注射液藥物不良反應(yīng)臨床表現(xiàn) 血塞通注射液ADR涉及全身多個(gè)系統(tǒng)和器官，主要臨床表現(xiàn)有：瘙癢、紅斑、丘疹、頭痛、嗜睡、四肢麻木，氣短、呼吸急促、紫紺、寒戰(zhàn)、過(guò)敏性休克、惡心、嘔吐、心悸、面部潮紅、胸悶、血尿、視物模糊、肝酶升高、肌肉痛。

2.5 血塞通注射液藥物不良反應(yīng)發(fā)生率 納入的102篇文獻(xiàn)中，使用血塞通注射液人數(shù)為1 106人，其中發(fā)生ADR 25人，發(fā)生率為2.3%。

WHO的藥品ADR分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中根據(jù)嚴(yán)重程度分為4級(jí)，其中Ⅰ級(jí)為致命或威脅生命，需立即撤藥并做緊急處理，或不良反應(yīng)持續(xù)1月以上者。ADR的臨床表現(xiàn)與轉(zhuǎn)歸為死亡、過(guò)敏性休克、喉頭水腫、嚴(yán)重呼吸困難等。有8篇文獻(xiàn)［2-9］報(bào)告9例患者符合ADRⅠ級(jí)，其中2例過(guò)敏性休克，患者原發(fā)病疾病為心腦血管系統(tǒng)或糖尿??；4例報(bào)告了藥品生產(chǎn)廠家，發(fā)生ADR的藥品涉及多個(gè)廠家，治療時(shí)多為單獨(dú)用藥，用藥劑量在規(guī)定范圍；最快為用藥60 mL時(shí)發(fā)生，最遲為5天發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)；2例不良反應(yīng)病例為速發(fā)型過(guò)敏性休克，其余7例為遲發(fā)型。

3 討論

血塞通注射液所治病癥多發(fā)于老年人，因此不良反應(yīng)的發(fā)生也多見(jiàn)于老年人。該人群各系統(tǒng)功能減退，對(duì)藥物中的某些成分耐受性較差，較其他人群更易出現(xiàn)嚴(yán)重ADR反應(yīng)。所以對(duì)老年人群的用藥更要謹(jǐn)慎和嚴(yán)密觀察。本研究顯示，血塞通注射液ADR涉及全身多個(gè)系統(tǒng)和器官，尤其是皮膚、消化系統(tǒng)、全身反應(yīng)、造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等，因此，對(duì)造血系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)患者應(yīng)慎用或避免使用血塞通注射液。

血塞通注射液的不良反應(yīng)研究文獻(xiàn)較多［10-14］，所報(bào)道的不良反應(yīng)發(fā)生率存在差異。董紅斌［15］報(bào)道該院3年27例塞通注射液不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示不良反應(yīng)發(fā)生率為23.28%，但該項(xiàng)調(diào)查樣本量較小，不能真實(shí)反映血塞通注射液的ADR發(fā)生率。由此，業(yè)界對(duì)血塞通注射液的不良反應(yīng)存在誤解，既不利于臨床用藥，也影響了中藥注射劑的發(fā)展。統(tǒng)計(jì)ADR發(fā)生率需要大量的臨床數(shù)據(jù)，采用文獻(xiàn)分析方法可將臨床血塞通注射液不良反應(yīng)的文獻(xiàn)納入進(jìn)來(lái)，搜集更多文獻(xiàn)研究數(shù)據(jù)，從而為臨床用藥和藥品管理提供參考依據(jù)。本研究納入的9例不良反應(yīng)病例中，除2例為速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)外，其他7例均為用藥數(shù)天后出現(xiàn)的遲發(fā)型不良反應(yīng)，建議加強(qiáng)臨床醫(yī)生的急救培訓(xùn)，嚴(yán)格控制血塞通注射液適應(yīng)癥，用藥過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)患者情況，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀，應(yīng)及時(shí)準(zhǔn)確處理。過(guò)敏性休克是血塞通注射液不良反應(yīng)發(fā)生率中較高的一種，后果較為嚴(yán)重，可嚴(yán)重?fù)p害患者心功能，甚至危及生命?；颊叱霈F(xiàn)意識(shí)障礙，輕則嗜睡，重則昏迷。在休克出現(xiàn)之前或同時(shí)常有一些與過(guò)敏相關(guān)的癥狀，遇到此種情況應(yīng)立即停藥，且不可觀察性地繼續(xù)用藥。

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