胎兒結(jié)構(gòu)性心臟病介入治療研究進展

(青島婦女兒童醫(yī)院心臟中心，山東 青島 266034)

隨著胎兒超聲心動圖技術(shù)的迅速發(fā)展，大部分胎兒結(jié)構(gòu)性心臟病在子宮內(nèi)就能明確診斷，對疾病自然演變還可進行有效評估[1]。并非所有的先天性心臟畸形都需要胎兒期干預(yù)治療，胎兒心臟介入(FCI)治療因?qū)μ杭霸袐D存在潛在風(fēng)險，其只能適用于危及胎兒生命、預(yù)后差且能真正獲益的嚴(yán)重復(fù)雜心臟畸形。如孕早期診斷嚴(yán)重主動脈瓣狹窄(AS)伴左心發(fā)育不良綜合征(HLHS)，在孕期通常進行性加重。因此，在適當(dāng)?shù)臅r機對其進行FCI治療解除梗阻病變，恢復(fù)前向血流，降低心室壓力，可限制疾病的進展，防止出現(xiàn)胎兒心肌、肺和腦損傷，避免繼發(fā)于心力衰竭所致的胎兒水腫、宮內(nèi)死亡或早產(chǎn)，更重要的是可促進胎兒心室發(fā)育，生后增加雙心室循環(huán)概率，改善遠期預(yù)后[2-3]。

自1989年MAXWELL等[4]實施首例經(jīng)皮胎兒球囊主動脈瓣成形術(shù)(FAV)以來，借助胎兒超聲心動圖技術(shù)發(fā)展，F(xiàn)CI治療技術(shù)得到快速發(fā)展，療效獲得肯定[5]。目前，超聲引導(dǎo)下FCI治療主要應(yīng)用于以下三類復(fù)雜性先心?。篈S伴HLHS、室間隔完整的肺動脈閉鎖(PA/IVS)伴右心發(fā)育不良綜合征(HRHS)以及HLHS伴房間隔缺損(IAS/RAS)。本文將就這三類胎兒先心病FCI治療的指征、技術(shù)操作、并發(fā)癥、預(yù)后以及母嬰麻醉、倫理問題等進行綜述。

1 AS伴HLHS

HLHS的共同特征是左側(cè)心臟結(jié)構(gòu)部分或完全不足以支持體循環(huán)。最嚴(yán)重的表現(xiàn)形式為二尖瓣、主動脈瓣閉鎖，沒有可識別的左心室解剖結(jié)構(gòu)，此類疾病約占先天性心血管畸形的1.4%。HLHS胎兒在宮內(nèi)耐受良好，然而分娩后由于動脈導(dǎo)管閉合導(dǎo)致全身低灌注、嚴(yán)重酸中毒，通常數(shù)日內(nèi)死亡。HLHS胎兒生后只能接受姑息手術(shù)，隨時都有發(fā)生循環(huán)衰竭的危險，且可能發(fā)生影響生活質(zhì)量的遠期并發(fā)癥，如瓣膜功能障礙、蛋白丟失性腸病、血栓栓塞和心律失常等。該病患兒5年生存率約66%，應(yīng)該特別重視遠期神經(jīng)發(fā)育問題[6]。鑒于這些問題，F(xiàn)AV手術(shù)旨在改變心臟畸形的自然病程，理論上可減輕AS和恢復(fù)左心室前向血流，減輕左心室后負(fù)荷，降低左心室舒張壓，減輕二尖瓣反流，利于左心室恢復(fù)，避免生后單心室結(jié)局。

1.1 適應(yīng)證

FCI治療病人的選擇至關(guān)重要，只有可能從中明顯受益的胎兒才應(yīng)承受手術(shù)所附帶的風(fēng)險。有學(xué)者研究顯示孕中期胎兒左心室明顯縮小，左心室生長減慢或停滯，伴有心肌肥厚和心內(nèi)膜回聲增強，二尖瓣發(fā)育不良僅有單相血流，主動脈弓橫向逆流，卵圓孔血液自左向右反向分流等這些異常生理特征為HLHS高危因素，可以作為FCI治療的參考指標(biāo)[7-9]。雖然這些特征較容易識別，但以此指導(dǎo)FCI治療仍缺乏客觀證據(jù)。左心發(fā)育不良的程度對產(chǎn)后胎兒預(yù)后有重要影響，閾值評分法對評估妊娠中期胎兒宮內(nèi)雙心室結(jié)局更為有效。閾值評分法包括：左心室長軸內(nèi)徑Z值>0分、左心室短軸內(nèi)徑Z值>0分、主動脈瓣瓣環(huán)Z值>-3.5分、三尖瓣瓣環(huán)Z值>-2分、跨三尖瓣或主動脈瓣血流壓差≥2.67 kPa，符合上述任何一項為1分。閾值評分≥4分者預(yù)測雙心室結(jié)局的靈敏度為100%，特異度為53%，具有38%的陽性預(yù)測值和100%的陰性預(yù)測值[8]。

1.2 技術(shù)操作

FCI治療“窗口期”多在孕20～26周。理想的胎位是手術(shù)順利進行的關(guān)鍵，保持胎兒心臟朝前，貼近孕婦腹壁，利于術(shù)中超聲引導(dǎo)。全程通過超聲引導(dǎo)將18～19號穿刺針依次穿過孕婦腹壁、子宮壁、胎兒胸部和左心室，針尖進入左心室流出道。然后將0.356 mm冠狀動脈導(dǎo)絲穿過左心室流出道，沿導(dǎo)絲送入冠狀動脈球囊并跨過主動脈瓣瓣環(huán)，擴張球囊1～2次，選擇球囊尺寸與主動脈瓣瓣環(huán)比值為1.0～1.4，術(shù)后需將穿刺針連同球囊同時從心腔內(nèi)撤出。術(shù)后彩色多普勒超聲觀察，以主動脈瓣跨瓣射流明顯增多為手術(shù)成功標(biāo)志[10]。

1.3 預(yù)后

結(jié)合國外統(tǒng)計數(shù)據(jù)FAV成功率為77%[11]，波士頓兒童醫(yī)院對21～26周的胎兒實施FAV手術(shù)成功率為81%[3]，技術(shù)上成功的胎兒生后實現(xiàn)了雙心室循環(huán)的比例為30%～40%[12]?；仡櫺匝芯匡@示，F(xiàn)AV術(shù)后的病兒生后大約60%實現(xiàn)雙心室循環(huán)[13-14]。歐洲一中心研究顯示雙心室循環(huán)率約為55%[15]。PROSNITZ等[16]研究顯示，123例AS胎兒FAV后左心生理指標(biāo)明顯改善，即收縮期橫主動脈弓順向血流、跨卵圓孔右向左血流等指標(biāo)，手術(shù)技術(shù)成功率為78%(101/123)，其中8例(8%)胎兒死亡。93例FAV手術(shù)成功者順利分娩，其中實現(xiàn)雙心室循環(huán)者42例(45%)。WOHLMUTH等[17]研究同樣顯示，F(xiàn)AV可促進胎兒二尖瓣發(fā)育及左心室生理功能恢復(fù)。

BARRY等[18]研究顯示，7例妊娠22～28周接受FAV的病兒產(chǎn)后實現(xiàn)雙心室循環(huán)，其中4例在雙心室修補前接受了雙向GLENN手術(shù)，3例完成了FONTAN手術(shù)，其中2例在雙心室循環(huán)后16個月內(nèi)死亡，1例已列入移植名單。該研究證實隨著時間推移殘余瓣膜病變的嚴(yán)重程度逐漸改善，但左心舒張功能障礙則持續(xù)加重，F(xiàn)AV后雙心室循環(huán)可能并不是評價FCI成功的合適指標(biāo)。另有研究結(jié)果顯示，F(xiàn)AV后左心室長軸和短軸生長速度較前無差異[7]。LARAJA等[19]進一步對52例FAV成功的活產(chǎn)兒進行12年隨訪，通過多項神經(jīng)評分系統(tǒng)調(diào)查分析顯示，接受FCI術(shù)的兒童神經(jīng)發(fā)育遲緩，且即使實現(xiàn)了雙心室循環(huán)，與未接受FCI干預(yù)的兒童相比也無明顯改善。

2 PA/IVS伴HRHS

PA/IVS共同病理特征是肺動脈瓣與右心室溝通缺失，HRHS是其嚴(yán)重表現(xiàn)形式，右心室腔與冠狀動脈循環(huán)之間存在異常溝通則嚴(yán)重影響預(yù)后，該病發(fā)病率占先心病的1.9%。其可能導(dǎo)致胎兒水腫、充血性心力衰竭和死亡，妊娠終止率(61%)和宮內(nèi)死亡率(5%)較高[20]。由于用于HRHS的胎兒肺動脈瓣成形術(shù)同樣具有恢復(fù)右心室生長潛力，增加雙心室循環(huán)機會，應(yīng)積極早期干預(yù)治療。

2.1 適應(yīng)證

PA/IVS伴HRHS進行干預(yù)基本標(biāo)準(zhǔn)包括[21]：①肺動脈瓣膜性閉鎖；②完整或高度限制性房間隔；③右心發(fā)育不全，三尖瓣環(huán)Z評分<-2.5分。2007年ROMAN等[22]發(fā)現(xiàn)胎兒的三尖瓣瓣環(huán)Z值評分>3分是影響產(chǎn)后雙心室修復(fù)的重要指標(biāo)，故提出三尖瓣瓣環(huán)/二尖瓣瓣環(huán)比值<0.7、右心室長徑/左心室長徑比值<0.6、三尖瓣開放時間<31.5%為預(yù)測胎兒出生后單心室敏感指標(biāo)。GOMEZ等[23]在此基礎(chǔ)上更進一步地提出用以評估出生后單心室結(jié)局的評分系統(tǒng)，即三尖瓣瓣環(huán)/二尖瓣瓣環(huán)比值≤0.83、右心室長徑/左心室長徑比值≤0.64、肺動脈瓣瓣環(huán)/主動脈瓣瓣環(huán)比值≤0.75、三尖瓣流入時間/心動周期<0.36。該評分系統(tǒng)中符合3項對預(yù)測出生后單心室的靈敏度為100%，特異度為98%。另外，右心室肥厚伴卵圓孔低速分流往往反映右室心肌儲備能力不足，或者由于瓣膜嚴(yán)重反流導(dǎo)致右心室呈低壓萎縮，喪失手術(shù)機會[24]。

2.2 技術(shù)操作

該技術(shù)操作與FAV所描述相類似。超聲引導(dǎo)下用穿刺針沿右室流出道對肺動脈瓣進行打孔，然后借助球囊擴張肺動脈瓣。PA/IVS胎兒右心室流出道及其前部彎曲因明顯肥厚且不規(guī)則的肌小梁而使結(jié)構(gòu)復(fù)雜化，致穿刺針進入流出道的角度困難。

2.3 預(yù)后

TULZER等[25]研究顯示，23例胎兒肺動脈瓣成形術(shù)后即刻評估顯示，三尖瓣瓣環(huán)/二尖瓣瓣環(huán)比值、右心室長徑/左心室長徑比值及三尖瓣流入時間等指標(biāo)顯著改善。PA/IVS宮內(nèi)介入性手術(shù)技術(shù)成功率為70%[26]，出生后雙心室修補率為40%，術(shù)后存活率約為38%[21]。截至2015年國際胎兒心臟介入注冊中心的報告顯示，接受FCI治療的PA/IVS伴HRHS病兒為16例，胎兒死亡率25%[26]。該病也是目前國內(nèi)實施手術(shù)治療最多的病種，需遠期密切隨訪[27-29]。目前無有效方法預(yù)測胎兒右心室依賴性冠狀動脈循環(huán)，這是導(dǎo)致本病病兒術(shù)后死亡的重要原因。

3 HLHS伴IAS/RAS

HLHS病兒發(fā)病率為活產(chǎn)兒0.016%～0.036%，其中RAS約占22%，IAS約占6%[30]。HLHS伴IAS/RAS導(dǎo)致肺靜脈血不能通過卵圓孔、左心室進入全身循環(huán)，同時左心房壓力急劇增加，引起肺血管、肺實質(zhì)和淋巴系統(tǒng)的持續(xù)損害，出生后病兒往往因為低氧血癥、呼吸以及代謝性酸中毒造成早期死亡[31]。而這些病兒NORWOOD手術(shù)往往預(yù)后很差，第1期術(shù)后存活率僅33%。另外，即使出生后早期使用球囊房隔造口術(shù)治療，肺血管發(fā)育不良情況也無明顯改善。因此FCI治療的目標(biāo)是早期實現(xiàn)正常的肺血管回流以促進肺發(fā)育。

3.1 適應(yīng)證

GELLIS等[32]研究結(jié)果顯示，68例HLHS伴IAS/RAS活產(chǎn)新生兒中，肺靜脈順向血流與逆向血流的速度-時間積分比值(A∶R VTI)<2.7可預(yù)測新生兒生后血流動力學(xué)的不穩(wěn)定性。因此該比值有助于評估胎兒期干預(yù)指征。IAS或RAS≤1 mm；左心房和肺靜脈擴張；彩色多普勒檢查示肺靜脈血流收縮期呈雙向且逆流顯著；肺靜脈正、反向血流速度時間積分比值<5；早期舒張期見微小或無前向血流，為該類疾病合適的干預(yù)指征[33-34]。

3.2 技術(shù)操作

孕期第23周HLHS伴IAS/RAS胎兒即可出現(xiàn)毛細血管發(fā)育畸形，因此FCI干預(yù)治療應(yīng)盡早執(zhí)行，以防止肺血管疾病進展。手術(shù)路徑為將18～19號穿刺針自右心房或左心房穿刺，沿穿刺針?biāo)腿牍诿}球囊并跨過房間隔，反復(fù)擴張1～2次，術(shù)后將穿刺針及球囊一同撤出。在房間隔較厚的情況下，球囊成形術(shù)存在局限性，胎兒房間隔支架置入術(shù)是保持房間隔開放的另一種有效選擇[35]。

3.3 預(yù)后

該類疾病產(chǎn)前干預(yù)仍然缺乏大量數(shù)據(jù)支持，在手術(shù)有效性方面仍有爭議。國際胎兒心臟介入注冊中心(IFCIR)的資料顯示，72例HLHS伴IAS中47例病兒接受了FCI治療，其中27例行單純房間隔成形術(shù)(房間隔穿孔/球囊擴張)，20例行房間隔支架植入術(shù)。手術(shù)總體成功36例(77%)，其中球囊房間隔成形術(shù)成功率為85%，支架植入術(shù)在分娩時維持非限制性卵圓孔方面優(yōu)于球囊擴張成形術(shù)。病兒生后存活率為63.6%，6例(13%)發(fā)生與手術(shù)有關(guān)的胎兒死亡[36]。而波士頓兒童醫(yī)院資料顯示，胎兒球囊房間隔成形術(shù)成功率高達90%，支架置入術(shù)成功率44%[13,36]。CHATURVEDI等[37]報道了4例胎兒在孕28～36周超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮房間隔內(nèi)支架植入術(shù)，術(shù)后左心房壓、肺靜脈擴張和肺灌注均改善，產(chǎn)后48 h時內(nèi)進行房間隔切除術(shù)，術(shù)中肺活檢顯示4例病兒均可見肺靜脈肌化和淋巴管擴張，因此胎兒左心房減壓術(shù)可以改善而不能逆轉(zhuǎn)肺損傷。MIZRAHI-ARNAUD等[38]報道21例行房間隔球囊成形術(shù)HLHS伴IAS胎兒中，出生后存活的19例病兒接受了1期NORWOOD手術(shù)，術(shù)后存活率為42%，與常規(guī)對照組比較無差異。波士頓兒童醫(yī)院也發(fā)現(xiàn)房間隔擴張后分流口<3 mm與未干預(yù)胎兒比較預(yù)后無顯著差異，臨床受益率極低[13]。

4 FCI治療母胎并發(fā)癥

FCI治療胎兒血流動力學(xué)不穩(wěn)定多發(fā)生在手術(shù)操作過程中，如心包積血和心動過緩，多與胎兒移位和操作技術(shù)等因素有關(guān)。心包積血通常很少(<1～2 mm)，不太可能造成血流動力學(xué)改變，且短時間內(nèi)可自行消退。當(dāng)積血量較大或進行性加重出現(xiàn)血流動力學(xué)不穩(wěn)定時可以嘗試經(jīng)皮穿刺引流。心動過緩可以通過停止操作或肌內(nèi)、心內(nèi)注射腎上腺素來治療[38]。部分醫(yī)療中心術(shù)中選擇通過球囊導(dǎo)管預(yù)防性應(yīng)用腎上腺素治療。胎兒主動脈瓣反流在主動脈瓣球囊成形術(shù)后很常見，通?？梢院芎玫啬褪芎透纳?，甚至消失。房間隔球囊擴張成形術(shù)胎兒術(shù)后擴張的房間隔組織可出現(xiàn)回縮，而支架置入有支架移位風(fēng)險。與FCI手術(shù)相關(guān)的胎兒死亡率約10%[8]。

FCI治療對孕婦是一種侵入性操作，手術(shù)對其沒有直接益處，術(shù)前需確保排除孕婦任何可顯著增加全身麻醉風(fēng)險的疾病，完善心理評估。FCI仍可導(dǎo)致孕婦發(fā)生如胎膜早破、早產(chǎn)、胎盤早剝、出血或感染的潛在風(fēng)險。

5 FCI麻醉問題

孕婦及胎兒麻醉對于定位胎兒獲得所需的心臟結(jié)構(gòu)位置至關(guān)重要。且隨著經(jīng)驗積累不斷發(fā)展，目前孕婦麻醉主要選擇全身麻醉或硬膜外阻滯麻醉方式。結(jié)合國內(nèi)大多仍采用丙泊酚或硫噴妥鈉誘導(dǎo)孕婦(胎兒)全身麻醉。持續(xù)麻醉和子宮松弛可通過揮發(fā)性麻醉劑(七氟醚)和鎮(zhèn)痛劑(芬太尼)來實現(xiàn)，胎兒無需額外應(yīng)用其他藥物。全身麻醉可確保孕婦和胎兒快速有效地麻醉，便于胎兒定位，避免孕婦精神壓力，有經(jīng)驗的團隊可以減少干預(yù)措施，縮短麻醉時間。硬膜外阻滯麻醉常需通過臍靜脈或肌肉注射額外給予胎兒肌肉松弛劑麻醉，如注射芬太尼、維庫溴銨和(或)泮庫溴銨。硬膜外麻醉并沒有提高FCI的成功率，而且胎兒麻醉操作的復(fù)雜性及風(fēng)險程度均增高[39]。

WOHLMUTH等[17]研究顯示，F(xiàn)CI平均麻醉時間為59 min (11～235 min)，肺動脈瓣閉鎖胎兒麻醉時間偏長，為109 min(64～146 min)。29.8%孕婦術(shù)后當(dāng)天有惡心、嘔吐癥狀，給予止吐對癥處理均能好轉(zhuǎn)。36.2%孕婦有腹痛或頭痛表現(xiàn)，給予對乙酰氨基酚容易緩解，且疼痛與病程無相關(guān)性。未觀察到與麻醉有關(guān)的主要并發(fā)癥，如抽搐、過敏反應(yīng)、牙齒損傷、喉損傷、低氧性腦損傷；未觀察到絨毛膜羊膜炎或創(chuàng)口感染。經(jīng)胎盤穿刺(45%)有時是不可避免的，沒有觀察到任何大出血表現(xiàn)。圍手術(shù)期孕婦死亡率為零。FCI干預(yù)后繼續(xù)妊娠至足月者占83%，自然陰道分娩占25.6%，剖宮產(chǎn)占74.4%。

預(yù)備復(fù)蘇藥物對確保手術(shù)順利復(fù)蘇至關(guān)重要，如應(yīng)用腎上腺素治療嚴(yán)重胎兒心動過緩。還需常備的復(fù)蘇藥物有阿托品、碳酸氫鈉、葡萄糖酸鈣和紅細胞。在經(jīng)皮FCI治療中，藥物通常通過胎兒肌內(nèi)或心內(nèi)途徑給予，其中通過心內(nèi)途徑給藥時應(yīng)小心緩慢，以免無意中造成左心室過度膨脹導(dǎo)致心臟缺血。

6 倫理問題

目前從FCI治療中獲益的上述三類疾病，均為結(jié)構(gòu)畸形導(dǎo)致血流正常流動受阻，而解除梗阻促進心臟正常發(fā)育似乎是合乎邏輯的。但技術(shù)成功與結(jié)果成功存在顯著差異，現(xiàn)有證據(jù)仍沒有十足把握確定哪些病人需要積極干預(yù)，以及如何選擇手術(shù)干預(yù)時機。迄今為止文獻報道多在孕中期進行FCI干預(yù)，然而沒有足夠數(shù)據(jù)表明早期干預(yù)會更有益。另一方面，越早作出干預(yù)的決定，醫(yī)生對于判斷單心室預(yù)后越?jīng)]有把握。FCI手術(shù)對孕婦沒有直接的益處，且仍然存在肺水腫、術(shù)后出血和早產(chǎn)等并發(fā)癥，甚至死亡的風(fēng)險。放棄孕婦安全性追求有利于胎兒的醫(yī)學(xué)結(jié)果是否合理仍具爭議。因此無論對于醫(yī)生還是處于初始診斷與后續(xù)隨訪過渡期的孕婦來說，都需面對知識局限性及復(fù)雜倫理問題。困難的辯論仍在繼續(xù)，但開放性對話、溝通將是其科學(xué)發(fā)展的關(guān)鍵。若家長們明確理解并接受手術(shù)風(fēng)險，希望借助FCI治療以期改變胎兒疾病進展，我們則認(rèn)為應(yīng)該進行該手術(shù)。

7 展望

毫無疑問FCI治療技術(shù)上是可行的，需經(jīng)驗豐富的團隊默契配合，可將孕婦和胎兒所承受風(fēng)險降至最低。需嚴(yán)格把握手術(shù)指征，以避免不必要的宮內(nèi)手術(shù)，對指征強烈且有機會實現(xiàn)雙心室循環(huán)的胎兒爭取早期手術(shù)緩解梗阻。目前國內(nèi)外均沒有大樣本長期隨訪的數(shù)據(jù)資料支持該技術(shù)，無法對手術(shù)指征、手術(shù)時機、技術(shù)操作及遠期預(yù)后等得出任何循證醫(yī)學(xué)結(jié)論，且面對艱巨的倫理問題困擾，醫(yī)患雙方術(shù)前需提倡明晰、開放的對話。隨著經(jīng)驗積累FCI將是不斷創(chuàng)新、發(fā)展的新領(lǐng)域，謹(jǐn)慎和熱情的態(tài)度將使這一新興領(lǐng)域繼續(xù)受益。