原發(fā)性痛風(fēng)和高尿酸血癥的精準(zhǔn)分型及治療研究進(jìn)展

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院山東省痛風(fēng)病臨床醫(yī)學(xué)中心，山東省代謝性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 青島 266003)

痛風(fēng)是由尿酸或尿酸鹽結(jié)晶沉積引起的一組臨床綜合征，臨床表現(xiàn)為高尿酸血癥、反復(fù)發(fā)作的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石沉積及痛風(fēng)性腎病等[1]。高尿酸血癥是指在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平無(wú)論男性還是女性高于420 μmol/L，即稱為高尿酸血癥[2]。高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)生發(fā)展最重要的生化基礎(chǔ)。隨著生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，痛風(fēng)和高尿酸血癥發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，近20年來(lái)美國(guó)痛風(fēng)患病率達(dá)3.9%，而歐洲的痛風(fēng)患病率為3.2%[3]。在我國(guó)尚缺乏較完整的與痛風(fēng)相關(guān)的流行病學(xué)資料，但近年我國(guó)部分地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，中國(guó)痛風(fēng)發(fā)病率逐年上升，山東沿海城市人群的痛風(fēng)患病率達(dá)1.14%，而高尿酸血癥的患病率高達(dá)13.19%[4]。據(jù)估計(jì)，目前我國(guó)痛風(fēng)患病人數(shù)已超過(guò)5 000萬(wàn)人。痛風(fēng)和高尿酸血癥已成為僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病，嚴(yán)重危害人們的身心健康。

目前，開(kāi)展了許多關(guān)于痛風(fēng)與高尿酸血癥遺傳背景的研究，發(fā)現(xiàn)了多個(gè)與原發(fā)性高尿酸血癥密切相關(guān)的易感基因，但痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的易感基因發(fā)現(xiàn)較少。最早通過(guò)對(duì)家系血尿酸水平分析，發(fā)現(xiàn)遺傳因素在高尿酸血癥中的作用占25%[5-7]，而后通過(guò)對(duì)雙胞胎血尿酸水平分析，發(fā)現(xiàn)遺傳因素在高尿酸血癥中的作用約占0.73%[8]。此后多項(xiàng)大樣本家系研究證實(shí)[9-11]，遺傳因素在高尿酸血癥發(fā)病過(guò)程中的作用占40%～50%。群體遺傳水平上，70多項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)研究發(fā)現(xiàn)， PDZK1、GCKR、SLC22A、SLC2A9、ABCG2等28個(gè)基因多態(tài)性與血尿酸的水平相關(guān)，大多數(shù)為腎臟的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其中僅SLC2A9基因位點(diǎn)即可解釋血尿酸3.7%的遺傳變異，可以作為篩選的生物學(xué)標(biāo)志和精準(zhǔn)治療的靶點(diǎn)[12-13]。由此可見(jiàn)，痛風(fēng)和高尿酸血癥是非常適合進(jìn)行精準(zhǔn)分型和治療的疾病，開(kāi)展原發(fā)性痛風(fēng)和高尿酸血癥精準(zhǔn)分型以及靶向治療的條件已經(jīng)基本成熟。

1 原發(fā)性痛風(fēng)和高尿酸血癥的精準(zhǔn)分型現(xiàn)狀

1.1 原發(fā)性高尿酸血癥的精準(zhǔn)分型現(xiàn)狀

目前臨床根據(jù)尿酸排泄分?jǐn)?shù)將高尿酸血癥分為尿酸生成增多型、尿酸排泄減少型和混合型三種類型，這是目前臨床判斷腎臟尿酸排泄能力的金標(biāo)準(zhǔn)。在排除其他疾病的基礎(chǔ)上，由于先天性嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄障礙所引起的稱為原發(fā)性高尿酸血癥；繼發(fā)于腎病或某些藥物所致尿酸排泄減少、骨髓增生性疾病及腫瘤化療所致尿酸生成增多等原因?qū)е碌姆Q為繼發(fā)性高尿酸血癥。該分型方法對(duì)高尿酸血癥的生活方式干預(yù)及藥物治療起到一定的指導(dǎo)作用，但由于該方法需低嘌呤飲食5 d，收集24 h尿量等繁瑣過(guò)程，患者依從性差，難以在臨床廣泛使用。且目前的高尿酸血癥臨床分型較為粗略，不能充分反映高尿酸血癥的內(nèi)在發(fā)病機(jī)制，因此不能作為高尿酸血癥的精準(zhǔn)分型標(biāo)準(zhǔn)。

作為一種遺傳占主導(dǎo)的復(fù)雜疾病，高尿酸血癥發(fā)病涉及基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組、蛋白組、免疫組和代謝組學(xué)等多個(gè)層面。目前，基因組學(xué)研究已發(fā)現(xiàn)了SLC2A9、ABCG2、SLC22A12等參與尿酸排泄的痛風(fēng)易感基因[14-16]；尿酸代謝途徑中HGPRT、XO、PRS、HGPRT等關(guān)鍵酶基因突變可導(dǎo)致尿酸合成增加，血尿酸水平升高[17]。全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示，ABCG2和GLUT9與高尿酸血癥發(fā)生密切相關(guān)[18]。另外，研究證實(shí)，ABCG2和GLUT9參與尿酸在腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)，但其功能是否受腸道菌群影響、其功能異常是否影響腸道尿酸排泄以及ABCG2和GLUT9在腸道尿酸排泄過(guò)程中是否發(fā)揮關(guān)鍵作用，這些問(wèn)題亟待解決。

綜上所述，全面考慮尿酸代謝、排泄等因素，通過(guò)多組學(xué)檢測(cè)技術(shù)尋找高尿酸血癥特異性分子標(biāo)志物，制訂精準(zhǔn)的分子分型體系是實(shí)現(xiàn)高尿酸血癥精準(zhǔn)診療的關(guān)鍵。

1.2 原發(fā)性痛風(fēng)的精準(zhǔn)分型現(xiàn)狀

國(guó)內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為，復(fù)雜疾病是分子網(wǎng)絡(luò)疾病，其發(fā)生、發(fā)展及治療轉(zhuǎn)歸都是多個(gè)基因相互作用的結(jié)果[19]。近年來(lái)，針對(duì)腫瘤等疾病的多組學(xué)分子分型研究的成功，為復(fù)雜疾病的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究提供了思路和借鑒[20-21]。痛風(fēng)也是一種復(fù)雜疾病，其發(fā)病和預(yù)后涉及基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組、蛋白組、免疫組及代謝組等多個(gè)層面。痛風(fēng)易感基因和分子標(biāo)志物的不斷發(fā)現(xiàn)及多組學(xué)技術(shù)的逐漸完善，使痛風(fēng)早期預(yù)測(cè)、精準(zhǔn)分型和預(yù)后評(píng)估成為可能。

目前，基因組學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了cGKⅡ、IL-8、IL-12β及TGF-α等與炎癥發(fā)生相關(guān)的痛風(fēng)易感基因[22-24]。筆者課題組前期在10 000余例大樣本痛風(fēng)隊(duì)列中首次發(fā)現(xiàn)了調(diào)控痛風(fēng)免疫信號(hào)通路的易感基因(BCAS3、RFX3、KCNQ1)[25]。通過(guò)表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究，已發(fā)現(xiàn)多個(gè)micro-RNA參與痛風(fēng)發(fā)病的生物學(xué)過(guò)程[26-27]。其中miR-223調(diào)控痛風(fēng)免疫信號(hào)通路關(guān)鍵因子NLRP3和NF-κB，miR-155下調(diào)免疫抑制因子SHIP1，促進(jìn)痛風(fēng)發(fā)生；而miR-146a抑制促炎因子IL-1β、TNFα，抑制痛風(fēng)發(fā)生。這些研究盡管為開(kāi)展痛風(fēng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究提供了一些依據(jù)和支撐，但由于研究對(duì)象、手段和結(jié)果的局限性，尚不足以建立精準(zhǔn)痛風(fēng)分子分型體系。

蛋白組、免疫組以及代謝組學(xué)方面，VALIMAKI等[28]發(fā)現(xiàn)尿酸鹽晶體影響單核巨噬細(xì)胞危險(xiǎn)相關(guān)蛋白、干擾素響應(yīng)蛋白、免疫細(xì)胞因子的表達(dá)。JOU等[29]確認(rèn)了多種尿酸性腎結(jié)石相關(guān)蛋白和高尿酸血癥相關(guān)差異蛋白。ALBRECHT等[30]發(fā)現(xiàn)與尿酸鹽相關(guān)的代謝產(chǎn)物包括核苷酸酶、氨基酸和類固醇。LIU等[31]發(fā)現(xiàn)基于肌酐、色氨酸、鳥(niǎo)苷和馬尿酸等生物標(biāo)志物的數(shù)學(xué)模型可用于識(shí)別痛風(fēng)，且其準(zhǔn)確度優(yōu)于單一尿酸指標(biāo)。這些發(fā)現(xiàn)雖然為痛風(fēng)多組學(xué)研究的必要性和可能性提供了證據(jù)，但由于該方面研究較少，研究結(jié)果的可靠性有待于大樣本、多中心驗(yàn)證，因此依據(jù)這些研究依然不能建立痛風(fēng)的精準(zhǔn)分子分型體系。

綜上所述，目前國(guó)內(nèi)外尚缺乏大規(guī)模痛風(fēng)臨床樣本的基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組、蛋白組、代謝組及免疫組學(xué)的系統(tǒng)研究，開(kāi)展痛風(fēng)的多組學(xué)及數(shù)據(jù)整合研究，對(duì)痛風(fēng)進(jìn)行早期預(yù)測(cè)、精準(zhǔn)分型和預(yù)后評(píng)估勢(shì)在必行。

2 原發(fā)性高尿酸血癥及痛風(fēng)的精準(zhǔn)治療

2.1 原發(fā)性高尿酸血癥的精準(zhǔn)治療

降尿酸治療是高尿酸血癥治療的關(guān)鍵。根據(jù)作用機(jī)制的不同，目前常用的降尿酸藥物可以分為三類：抑制尿酸合成藥物、促進(jìn)尿酸排泄藥物和促進(jìn)尿酸分解的尿酸酶類藥物。隨著對(duì)高尿酸血癥發(fā)病機(jī)理認(rèn)識(shí)的不斷深入，目前出現(xiàn)了更為精準(zhǔn)的靶向降尿酸藥物。按照作用機(jī)制可大致分為抑制尿酸合成的靶向藥物和促進(jìn)尿酸排泄的靶向藥物。

2.1.1抑制尿酸合成的靶向藥物 抑制尿酸合成的靶向藥物主要作用于尿酸合成路線的關(guān)鍵酶，例如黃嘌呤氧化酶(XO)、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)、次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)、腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(APRT)以及磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPPS)等等，從而抑制尿酸的合成。Ulodesine(BCX 4208)是一種PNP抑制劑，可作用于嘌呤代謝上游途徑，抑制次黃嘌呤核苷、黃嘌呤核苷、鳥(niǎo)嘌呤核苷轉(zhuǎn)化為次黃嘌呤、黃嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤。臨床相關(guān)研究結(jié)果顯示，Ulodesine 80 mg單藥治療，血尿酸小于60、50、40 mg/L 的達(dá)標(biāo)率分別為30%、21%和0；Ulodesine 240 mg單藥治療，血尿酸小于60、50、40 mg/L的達(dá)標(biāo)率分別為77%、54%以及23%；Ulodesine 40、80、120 mg單藥治療，平均血尿酸下降幅度為27、33和44 mg/L[32]。

2.1.2促進(jìn)尿酸排泄的靶向藥物 促進(jìn)尿酸排泄的靶向藥物主要作用于GLUT9、ABCG2、URAT1、OAT等與尿酸排泄密切相關(guān)的靶點(diǎn)[18]。

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子GLUT9與果糖和葡萄糖重吸收有關(guān)，與尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)也關(guān)系密切。女性中GLUT9遺傳變異可引起3.4%～8.8%血清尿酸濃度變化，男性中為0.5%～2.0%。GLUT9靶向藥物目前已有3種，是目前精準(zhǔn)靶向治療的研究熱點(diǎn)。Tranilast是一種作用于GLUT9轉(zhuǎn)運(yùn)體的藥物，在日本被批準(zhǔn)用于治療哮喘及其他過(guò)敏性疾病，后被發(fā)現(xiàn)具有降尿酸作用。Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，分別應(yīng)用Tranilast 300、600、900 mg/d治療1周，可使平均血尿酸水平降低11、32和33 mg/L[33]。

尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子URAT1是腎近端小管S1段以及S3段尿酸從腎小管腔重吸收的關(guān)鍵離子通道。URAT1遺傳變異是導(dǎo)致尿尿酸排泄減少、血尿酸水平升高的關(guān)鍵因素。針對(duì)URAT1的靶向藥物迄今已有8種，也是目前精準(zhǔn)靶向治療的研究熱點(diǎn)。雷西納德(Lesinurad)是一種URAT1抑制劑，目前已在美國(guó)和歐洲批準(zhǔn)上市。RDEA3170是一種新型URAT1抑制劑，與其他促尿酸排泄藥物相比，該藥對(duì)URAT1的親和力高，降尿酸的作用更強(qiáng)[33]。Levotofisopam是一種用于治療各種壓力或自主神經(jīng)功能紊亂相關(guān)性疾病的苯二氮類藥物，被發(fā)現(xiàn)具有通過(guò)抑制URAT1從而達(dá)到促尿酸排泄作用。已開(kāi)展的2個(gè)Ⅰ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其具有快速降尿酸的作用，雖然其降尿酸機(jī)制尚不明確，但證實(shí)其具有增強(qiáng)尿酸排泄的能力[33]。

有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OAT)家族蛋白是一類尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，參與了腎臟近曲小管對(duì)尿酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。其中，OAT1和OAT3位于基底外側(cè)膜，為尿酸分泌蛋白。OAT4是已發(fā)現(xiàn)的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族中為數(shù)不多的介導(dǎo)尿酸重吸收的蛋白，主要表達(dá)于腎小管上皮的刷狀緣側(cè)和基底外側(cè)上，通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)尿酸鹽與α-酮戊二酸或羥基離子完成重吸收的過(guò)程。UR-1102是一種新型的URAT1、OAT1和 OAT3抑制劑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，UR-1102降尿酸的效能高于苯溴馬隆[34]，但迄今其他關(guān)于UR-1102的進(jìn)一步研究還未見(jiàn)報(bào)道。Arhalofenate是一種OAT4 抑制劑，Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，應(yīng)用Arhalofenate 200、400、600 mg/d后，與安慰劑組相比，血尿酸的達(dá)標(biāo)率(<60 mg/L)分別為48%、78%、83%，降尿酸效果明顯[32]。

ABCG2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要表達(dá)在腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣側(cè)，是一種尿酸分泌蛋白，約有10%的白種人痛風(fēng)與該缺失突變相關(guān)。ABCG2基因有望作為別嘌呤醇用藥有效的篩查基因，也是潛在的高尿酸血癥的藥物作用靶點(diǎn)，但目前尚無(wú)針對(duì)ABCG2的靶向藥物[32]。

2.2 原發(fā)性痛風(fēng)的精準(zhǔn)治療

抗炎鎮(zhèn)痛治療是痛風(fēng)急性期的常規(guī)治療，傳統(tǒng)抗炎鎮(zhèn)痛藥物的作用靶點(diǎn)較廣泛，因此導(dǎo)致起治療作用的同時(shí)，常常出現(xiàn)一定副作用，限制了他們的應(yīng)用范圍。作為一類新型抗炎鎮(zhèn)痛藥物，生物制劑可以根據(jù)痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制，針對(duì)炎癥通路中的特異靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)，從而達(dá)到治療痛風(fēng)的目的。針對(duì)治療靶點(diǎn)的不同，可用于治療痛風(fēng)的生物制劑有TNF-α阻斷劑、IL-1受體拮抗劑等。

2.2.1TNF-α阻斷劑 益賽普(Etanercept)是一種TNF-α阻斷劑，該藥在治療原發(fā)性痛風(fēng)急性發(fā)作期患者中起效迅速、作用明顯。同時(shí)，用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率較之秋水仙堿相對(duì)更輕，常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要有注射部位瘙癢、疼痛等，部分嚴(yán)重者可能會(huì)出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱以及咳嗽等癥狀，但發(fā)生類型較之秋水仙堿也相對(duì)更輕。TAUSCHE等[35]應(yīng)用益賽普治療1例重度痛風(fēng)發(fā)作患者，獲得了良好的效果。

2.2.2IL-1受體拮抗劑 阿那白滯素是一種IL-1受體拮抗劑，與IL-1α及IL-1β競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-1受體，阻止IL-1信號(hào)傳導(dǎo)；盡管沒(méi)有關(guān)于阿那白滯素治療急性痛風(fēng)的安慰劑對(duì)照或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，目前已有初步研究和臨床報(bào)道表明，阿那白滯素治療痛風(fēng)急性期和亞急性期有效；根據(jù)目前的研究提示，使用阿那白滯素3～5 d可能改善痛風(fēng)發(fā)作，然而治療劑量、間隔時(shí)間和療程仍需進(jìn)一步探索[32]。

卡那單抗是IL-1β的單克隆抗體，其半衰期達(dá)23～26 d。兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究比較了一次注射卡那單抗150 mg和一次注射醋酸曲安奈德(TA)治療急性痛風(fēng)發(fā)作的療效，研究發(fā)現(xiàn)卡那單抗150 mg比TA 40 mg可以更快緩解病人疼痛。2013年，卡那單抗成為唯一經(jīng)歐盟批準(zhǔn)用于治療頻繁痛風(fēng)發(fā)作的IL-1抑制劑，適用于過(guò)去12個(gè)月中痛風(fēng)發(fā)作≥3次，且NSAIDs和秋水仙堿藥物不耐受、存在禁忌或療效欠佳，并且不適合重復(fù)使用激素治療的患者。但由于卡那單抗治療可能伴隨感染風(fēng)險(xiǎn)增加、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、肌酐清除率輕微下降和高甘油三酯血癥，考慮到風(fēng)險(xiǎn)/獲益比，F(xiàn)DA沒(méi)有批準(zhǔn)卡那單抗用于痛風(fēng)的治療[32]。

利納西普是可溶性誘騙受體，可以與IL-1β結(jié)合，從而阻止IL-1與細(xì)胞表面IL-1受體的結(jié)合。與傳統(tǒng)NSAIDs相比，利納西普治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎并無(wú)優(yōu)勢(shì)，但也不劣于NSAIDs，目前關(guān)于利納西普治療痛風(fēng)性炎癥的進(jìn)一步研究未見(jiàn)報(bào)道[32]。

3 小結(jié)與展望

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式的提出集合了諸多現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科技發(fā)展的知識(shí)與技術(shù)體系，體現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理念“簡(jiǎn)單到復(fù)雜，復(fù)雜到精準(zhǔn)”的發(fā)展趨勢(shì)，也代表了臨床實(shí)踐發(fā)展的方向。痛風(fēng)和高尿酸血癥的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)涉及高尿酸血癥的精準(zhǔn)分型、精準(zhǔn)治療及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的精準(zhǔn)分型和精準(zhǔn)治療。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者已發(fā)現(xiàn)了多個(gè)與原發(fā)性高尿酸血癥密切相關(guān)的易感基因，開(kāi)展原發(fā)性高尿酸血癥精準(zhǔn)分型和靶向治療的條件已基本成熟。但目前針對(duì)尿酸合成增加的靶向藥物較少，針對(duì)尿酸排泄減少的靶向藥物雖然較多，但針對(duì)尿酸排泄關(guān)鍵離子通道ABCG2的靶向藥物較少，仍需進(jìn)一步研究。另外，目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的易感基因較少，開(kāi)展急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎精準(zhǔn)分型和精準(zhǔn)治療的條件尚不成熟，有待于繼續(xù)深入研究。