腎素?血管緊張素系統(tǒng)抑制劑與心房顫動(dòng)二級(jí)預(yù)防研究進(jìn)展

何渠帥綜述，殷躍輝審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400010）

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床中一種常見心律失常類型，發(fā)病率正在逐年增加。在一般人群中，平均每100人中就有1～2人患有房顫。隨著年齡增加，房顫發(fā)生率也在增加[1]。而在大于80歲人群中，房顫發(fā)生率可高達(dá)15.0%。房顫會(huì)顯著提高患者心力衰竭（心衰）和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，增加住院率，嚴(yán)重影響患者身體健康及生活質(zhì)量。對(duì)房顫多采取藥物復(fù)律、電復(fù)律、射頻消融術(shù)等措施幫助患者恢復(fù)竇性心律、改善癥狀，然而無論采取何種治療措施，仍有較多患者需承受房顫復(fù)發(fā)帶來的痛苦，所以，房顫復(fù)發(fā)的預(yù)防至關(guān)重要。

腎素?血管緊張素系統(tǒng)（RAS）作為人體主要的神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)廣泛存在于人體組織中，特別是在循環(huán)系統(tǒng)中，RAS的作用至關(guān)重要。目前，RAS在心衰、高血壓、腎病等疾病中扮演的角色已得到充分驗(yàn)證。而在房顫的發(fā)生、復(fù)發(fā)中，激活的RAS所扮演的角色也得了越來越多研究證實(shí)[2]。在2014年臨床指南中就確定RAS抑制劑對(duì)房顫“上游治療”的地位[3]?，F(xiàn)將RAS抑制劑與房顫二級(jí)預(yù)防的研究進(jìn)展綜述如下。

1 RAS預(yù)防房顫的機(jī)制

電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)作為心房結(jié)構(gòu)改變的基礎(chǔ)，二者相互作用、相互影響，共同導(dǎo)致了房顫的發(fā)生、發(fā)展。激活RAS的主要活性肽——血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）能調(diào)節(jié)心房肌離子通道活性、增加心房肌纖維化，從而導(dǎo)致心房重構(gòu)，達(dá)到改變心房結(jié)構(gòu)及影響心房正常功能的目的，最終導(dǎo)致房顫的發(fā)生、發(fā)展。

1.1 RAS與心房電重構(gòu) 心房電重構(gòu)主要是指心房肌離子通道及心房肌有效不應(yīng)期（AERP）改變。活化的RAS可通過調(diào)節(jié)離子通道活性，縮短AERP，最終導(dǎo)致心房電重構(gòu)。作為RAS的活性肽，AngⅡ可通過血管緊張素Ⅱ1型（AT1）受體下調(diào)瞬時(shí)外向鉀電流，引起心房肌電活動(dòng)異常。有學(xué)者通過對(duì)大鼠心房肌模型的研究發(fā)現(xiàn)，氯沙坦能有效減弱AngⅡ?qū)λ矔r(shí)外向鉀電流的調(diào)控作用，改變心房肌動(dòng)作電位[4]；而整流鉀通道（Kv1.5）作為心房肌的主要復(fù)極電流，在房顫電重構(gòu)中具有關(guān)鍵作用[5]。有研究證實(shí)，血管緊張素受體拮抗劑（ARB）能通過調(diào)控Kv1.5，抑制Kv1.5的表達(dá)，延長(zhǎng)心房肌動(dòng)作電位，進(jìn)一步預(yù)防房顫[6]。激活的RAS可縮短AERP，增加期前收縮，誘發(fā)折返的概率，導(dǎo)致房顫的發(fā)生及維持。有研究發(fā)現(xiàn)，快速起搏心房能明顯縮短AERP，起搏前靜脈給予AngⅡ能加劇AERP的改變，在此基礎(chǔ)上使用RAS抑制劑能減弱此改變，RAS抑制劑對(duì)心房肌電重構(gòu)的作用首次得到了證實(shí)[7]。細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載是心房肌電重構(gòu)的又一個(gè)離子基礎(chǔ)。激活的RAS通過AngⅡ作用于AT1受體，介導(dǎo)了心房肌細(xì)胞Ca2+超載，激活Ca2+依賴的心房肌 K+?Cl?通道，最終縮短 AERP，導(dǎo)致了房顫的發(fā)生、發(fā)展[8]。此外，RAS抑制劑對(duì)AERP的影響可能是通過調(diào)控心房肌之間的鏈接蛋白，如縫隙連接蛋白40和縫隙連接蛋白43的活性，改變其表達(dá)水平，達(dá)到調(diào)控局部心房肌細(xì)胞之間的電活動(dòng)，最終達(dá)到縮短AERP的目的。

1.2 RAS與心房結(jié)構(gòu)重構(gòu) 心房肌纖維化及心房擴(kuò)大是心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的重要表現(xiàn)。細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積、膠原纖維的過度增殖直接導(dǎo)致了纖維化的形成，增加了心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)的異質(zhì)性，最終導(dǎo)致房顫的發(fā)生及維持。RAS也可通過AT1、AT2受體發(fā)揮作用，介導(dǎo)心房肌纖維化。有研究發(fā)現(xiàn)，大鼠成纖維細(xì)胞增殖及膠原纖維的合成受AngⅡ的調(diào)控。激活的RAS可通過AngⅡ直接作用于AT1受體而介導(dǎo)該過程。絲裂原活化蛋白激酶是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化的重要物質(zhì)。在AngⅡ的積極作用下，該激酶能促進(jìn)心房肌成纖維細(xì)胞合成膠原纖維，導(dǎo)致心房肌纖維化。而AT2受體作為AT1受體的拮抗受體，可通過激活不同磷酸化酶而具有減弱此過程的作用。細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶參與了細(xì)胞增殖、分化、凋亡等生物學(xué)過程，是心房肌纖維化的關(guān)鍵因子。房顫的心房肌細(xì)胞具有較高活性的RAS，能高表達(dá)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶，更進(jìn)一步促進(jìn)心房肌纖維化，而RAS抑制劑卻能明顯減弱該過程，抑制心肌纖維化，降低房性心律失常發(fā)生率[9]?；罨腞AS不僅可通過AngⅡ直接介導(dǎo)心房肌纖維化，還能通過作用于AT1受體促進(jìn)相關(guān)細(xì)胞因子的分泌，間接影響心房肌纖維化。其中包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF?β），該因子是促進(jìn)心肌纖維化的主要因子[10]。由于該因子在心房肌的敏感性高于心室肌，故其更易導(dǎo)致心房肌纖維化[11]。已有研究對(duì)左心耳組織進(jìn)行活檢發(fā)現(xiàn)，TGF?β水平與心房肌纖維化程度呈正相關(guān)[12]。LU等[13]通過對(duì)新生大鼠心房肌的研究發(fā)現(xiàn)，使用氯沙坦能降低TGF?β的表達(dá)，進(jìn)而抑制心房肌纖維化。AngⅡ除能直接和間接影響膠原纖維的合成外，還能通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物的活性，促進(jìn)膠原纖維的降解，達(dá)到調(diào)控心房肌纖維化的目的。有研究表明，在房顫發(fā)生、復(fù)發(fā)中，炎癥也具有舉足輕重的作用，二者具有密切的聯(lián)系[14]。C?反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素?6等炎性細(xì)胞因子在活化RAS分泌的AngⅡ刺激下作用于心房肌細(xì)胞，能促進(jìn)炎癥細(xì)胞，如白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等在心房局部富集和浸潤(rùn)，促進(jìn)心房纖維化的形成，而RAS抑制劑可減弱此過程[14]。此外，房顫時(shí)心房肌高頻收縮，導(dǎo)致心房肌局部缺血、缺氧，局部氧離子濃度降低，收縮力減弱，導(dǎo)致心房肌代償性增生、肥大，進(jìn)一步促進(jìn)了房顫的維持。

2 RAS抑制劑與房顫的二級(jí)預(yù)防

2.1 對(duì)電復(fù)律患者 電復(fù)律是臨床治療心律失常的常見方法之一，對(duì)房顫患者而言，其能快速幫助患者恢復(fù)竇性心律，具有價(jià)格低廉、快捷、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)，但電復(fù)律后房顫的復(fù)發(fā)對(duì)患者帶來的影響卻不容小覷。雖然有研究表明，對(duì)房顫患者，在電復(fù)律前使用血管緊張素酶抑制劑（ACEI）能有效提高患者轉(zhuǎn)復(fù)竇律的成功率[15]。ACEI和ARB是否對(duì)房顫電復(fù)律后復(fù)發(fā)率具有積極的影響，不同學(xué)者有著不同的觀點(diǎn)。早在1995年，VAN等[15]就在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，AE?CI能有效降低房顫合并心衰患者的峰值耗氧量，且能明顯提高電復(fù)律患者術(shù)后竇性心律維持率。另一項(xiàng)納入732名房顫患者的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)房顫合并心衰患者，AECI能有效減少電復(fù)律后房顫的復(fù)發(fā)[16]。也有相關(guān)研究證明，ARB對(duì)房顫電復(fù)律患者的影響。MADRID等[17]為探究ARB對(duì)房顫電復(fù)律后房顫復(fù)發(fā)率的影響，將90例房顫患者平均分為胺碘酮組、胺碘酮聯(lián)合150 mg厄貝沙坦組、胺碘酮聯(lián)合300 mg厄貝沙坦組。90例患者經(jīng)常規(guī)電復(fù)律后開始口服藥物，經(jīng)220 d隨訪后發(fā)現(xiàn)，胺碘酮組患者維持竇律的概率（52%）明顯低于胺碘酮聯(lián)合厄貝沙坦組（77%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001），且300 mg厄貝沙坦維持竇律的概率高于150 mg。然而，同樣屬于ARB類藥物，在另一個(gè)隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)中卻發(fā)現(xiàn)，坎地沙坦并不能降低電復(fù)律后房顫復(fù)發(fā)率。研究者將171例持續(xù)性房顫患者隨機(jī)分為坎地沙坦組和空白對(duì)照組，電復(fù)律術(shù)前3～6周開始口服藥物，隨訪6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)兩組患者房顫復(fù)發(fā)率無明顯差異[18]。

2.2 對(duì)導(dǎo)管射頻消融術(shù)患者 射頻消融術(shù)作為房顫一線治療措施，主要由三維標(biāo)測(cè)系統(tǒng)準(zhǔn)確定位肺靜脈區(qū)域及心房?jī)?nèi)局部折返，通過局部使用射頻能量，阻斷隔離該處異常的電活動(dòng)，進(jìn)而達(dá)到改善患者癥狀、治療房顫的目的，其轉(zhuǎn)復(fù)及維持竇律效果優(yōu)于口服藥物。然而，一次射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)率仍高達(dá)50.0%，患者往往需經(jīng)過多次手術(shù)才能達(dá)到根治房顫的目的。射頻消融術(shù)后房顫的復(fù)發(fā)可能是由于射頻消融能量造成了局部心肌組織的破壞、水腫、瘢痕形成，導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子局部作用、炎癥細(xì)胞局部浸潤(rùn)、離子通道的改變，促進(jìn)了局部心肌纖維化，增加了局部心房肌折返的可能，最終導(dǎo)致房顫的復(fù)發(fā)。此外，雖然術(shù)后恢復(fù)了竇性心律，但心房細(xì)胞及組織內(nèi)RAS活性仍較高，可能是導(dǎo)致其復(fù)發(fā)的又一關(guān)鍵因素。目前，有較多臨床研究表明，射頻消融術(shù)后應(yīng)用RAS抑制劑，能有效降低房顫復(fù)發(fā)率。KLEMM等[19]在納入204例房顫患者的研究中發(fā)現(xiàn)，隨訪2.1年，RAS抑制劑能降低肺靜脈隔離術(shù)后房顫復(fù)發(fā)率，研究組和對(duì)照組分別為50.0%、65.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.023）；RAS抑制劑能明顯延長(zhǎng)房顫復(fù)發(fā)時(shí)間，并能提高多次射頻消融術(shù)成功率。WANG等[20]針對(duì)培哚普利對(duì)房顫射頻消融術(shù)的影響進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，將256例陣發(fā)性患者分為培哚普利組和對(duì)照組（未使用培哚普利），隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，與使用培哚普利組比較，對(duì)照組患者房顫復(fù)發(fā)率更高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.017）。然而RICHTER等[21]在對(duì)房顫射頻消融術(shù)患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率的研究中卻發(fā)現(xiàn)，RAS抑制劑的使用對(duì)射頻消融術(shù)后患者房顫復(fù)發(fā)率無影響。為驗(yàn)證氯沙坦對(duì)房顫患者射頻消融術(shù)后的影響，國內(nèi)學(xué)者CUI等[22]隨機(jī)將120例房顫患者平均分為纈沙坦160 mg組、纈沙坦80 mg組和空白對(duì)照組，隨訪13.8個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，纈沙坦能明顯降低射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)率，且對(duì)復(fù)發(fā)率的影響具有劑量依賴效應(yīng)。RAS抑制劑對(duì)射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的影響尚存在爭(zhēng)議，可能是由于房顫復(fù)發(fā)受諸多因素的影響，不僅受到房顫類型、持續(xù)時(shí)間等的影響，還與施者的技術(shù)、手術(shù)方式等密切相關(guān)。

2.3 對(duì)合并高血壓、心衰患者 房顫與高血壓、心衰互為始動(dòng)因素[23]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高血壓、心衰患者房顫發(fā)生率為20.0%～30.0%。治療高血壓、心衰的同時(shí)，對(duì)房顫的治療也不容忽視。RAS抑制劑能有效改善高血壓、心衰患者的癥狀，改進(jìn)患者心臟重構(gòu)，已成為高血壓、心衰治療的基石。同時(shí)，RAS抑制劑治療房顫合并高血壓、心衰患者的效果也在逐步得到肯定。近期的一項(xiàng)大型隊(duì)列研究表明，高血壓患者聯(lián)合使用RAS抑制劑降壓，可明顯降低房顫發(fā)生率。為驗(yàn)證氯沙坦、雷米普利、氨氯地平對(duì)房顫合并高血壓患者房顫復(fù)發(fā)的影響，F(xiàn)OGARI等[24]將患者隨機(jī)分為三組，經(jīng)1年的隨訪觀察后發(fā)現(xiàn)，氨氯地平組患者房顫復(fù)發(fā)率明顯高于氯沙坦組，分別為47.4%、16.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），且相對(duì)于雷米普利，氯沙坦更能降低房顫復(fù)發(fā)率，兩者復(fù)發(fā)率分別為16.1%、27.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。另一項(xiàng)也研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)左心室射血分?jǐn)?shù)小于50.0%的房顫患者，與單用芐普地爾患者比較，聯(lián)合用藥組患者復(fù)律后竇性心律維持率更高，分別為62.0%、36.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[25]。而在對(duì)比 ACEI和 ARB的研究中發(fā)現(xiàn)，ACEI對(duì)房顫復(fù)發(fā)的影響優(yōu)于ARB[26]。

2.4 對(duì)孤立性房顫患者 孤立性房顫指排除心衰、心臟瓣膜病、高血壓等器質(zhì)性心臟疾病基礎(chǔ)上獨(dú)立存在的房顫。為探究RAS抑制劑對(duì)孤立性房顫的影響，YIN等[27]將孤立性房顫患者隨機(jī)分為低劑量胺碘酮組、胺碘酮聯(lián)合氯沙坦組和胺碘酮聯(lián)合培哚普利組，隨訪后發(fā)現(xiàn)，RAS抑制劑不僅能降低患者房顫復(fù)發(fā)率，還能改善患者心房結(jié)構(gòu)。說明RAS抑制劑對(duì)不合并心衰、高血壓的房顫患者同樣有益。

2.5 RAS抑制劑二級(jí)預(yù)防的meta分析 LI等[28]在納入了15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析中發(fā)現(xiàn)，RAS抑制劑的使用能有效降低房顫復(fù)發(fā)率，且與房顫類型無關(guān)，但對(duì)房顫患者而言，RAS抑制劑的使用并不能對(duì)患者的全因病死率產(chǎn)生積極影響，反而會(huì)增加藥物不良反應(yīng)。同時(shí)，SCHNEIDER等[29]進(jìn)行的meta分析發(fā)現(xiàn)，不論是藥物復(fù)律還是電復(fù)律，RAS抑制劑均對(duì)房顫患者維持竇性心律有利。CHAUGAI等[26]研究也發(fā)現(xiàn)，不論收縮期心衰患者或舒張期心衰患者，RAS抑制劑均能有效降低房顫復(fù)發(fā)率。

3 小 結(jié)

由于房顫會(huì)導(dǎo)致各種各樣并發(fā)癥，該病已越來越受到臨床醫(yī)生及患者的重視。對(duì)房顫的治療也逐步趨于多樣化，雖然已有研究證實(shí)，在房顫一、二級(jí)預(yù)防中糖皮質(zhì)激素、他汀類、秋水仙堿、維生素C、不飽和脂肪酸等均具有客觀的作用，而RAS抑制劑因其在治療心血管疾病中獨(dú)特的地位，其對(duì)房顫的影響依舊是未來研究的重點(diǎn)。在房顫的二級(jí)預(yù)防中，已有大量臨床數(shù)據(jù)證明了RAS抑制劑的使用能有效降低孤立性房顫患者的復(fù)發(fā)率，同時(shí)，也能有效降低高血壓、心衰及電復(fù)律患者的復(fù)發(fā)率；而對(duì)射頻消融術(shù)后患者而言，RAS抑制劑對(duì)房顫復(fù)發(fā)率的影響仍需通過更多、更大的臨床研究驗(yàn)證。

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