• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    中?重度甲狀腺相關(guān)性眼病的治療研究進展

    2018-02-13 07:06:10維綜述純審校重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科重慶400010
    現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2018年16期
    關(guān)鍵詞:眼病活動性皮質(zhì)激素

    陳 維綜述,劉 純審校(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科,重慶400010)

    甲狀腺相關(guān)性眼病,又稱為Graves眼病,是與甲狀腺疾病相關(guān)的自身免疫性疾病。其主要的臨床癥狀包括眼外肌腫脹、眶周脂肪和結(jié)締組織擴張及眼瞼和結(jié)膜紅腫、眼球突出、復(fù)視,嚴重者會出現(xiàn)角膜潰瘍和視力下降等。意大利一項單中心研究結(jié)果顯示,初診Graves眼病的患者中?輕度、中?重度、重度眼病的發(fā)生率分別為20.0%、5.8%、0.3%[1]。每20例Graves眼病患者中約有1例中?重度眼病。糖皮質(zhì)激素仍是臨床上治療Graves眼病的主要方法。然而,目前,有關(guān)眶周組織自身免疫反應(yīng)方面的研究取得了較大的進展,且已經(jīng)提出了一些新的治療藥物,包括利妥昔單抗和針對眼眶成纖維細胞受體或炎性細胞因子的靶向藥物[2]。

    1 Graves眼病的發(fā)病機制

    目前,甲狀腺相關(guān)性眼病的確切發(fā)病機制尚不完全清楚。巨噬細胞及B細胞可以呈遞,致病自身抗原[主要是促甲狀腺激素(TSH)受體及胰島素樣生長因子1(IGF?1)受體)],從而引起眶周組織自身免疫反應(yīng)?;罨慕櫺訲細胞分泌細胞因子和趨化因子[如γ干擾素,腫瘤壞死因子 α(TNF?α),白細胞介素?1β(IL?1β)、2、4、5、10等]。細胞因子的釋放誘導(dǎo)眼眶成纖維細胞合成并釋放大量糖胺聚糖如透明質(zhì)酸,由于其親水性,導(dǎo)致眶周組織特別是眼外肌內(nèi)組織的腫脹。一些炎性細胞因子也促使眼眶前體脂肪細胞分化為成熟脂肪細胞。在活動性Graves眼病中,TSH受體及IGF?1受體表達水平均增加,二者為Graves眼病免疫發(fā)病機制中的主要抗原[2],TSH受體和IGF?1受體信號傳導(dǎo)通路有部分重疊,其可以促使體外培養(yǎng)的成纖維細胞增加透明質(zhì)酸的產(chǎn)生、脂肪細胞分化及淋巴細胞浸潤。

    2 Graves眼病的臨床治療

    自20世紀50年代以來,糖皮質(zhì)激素已成為Graves眼病治療的主流,但越來越多的關(guān)于Graves眼病發(fā)病機制的研究為探索其他類藥物治療提供了依據(jù)。本文將對糖皮質(zhì)激素的安全性和糖皮質(zhì)激素用量的研究,以及如利妥昔單抗、IGF?1受體抗體等在活動性中?重度Graves眼病治療中的作用進行綜述。

    2.1 糖皮質(zhì)激素 自1955年《柳葉刀》上發(fā)表了糖皮質(zhì)激素治療中?重度Graves眼病的研究以來,糖皮質(zhì)激素就成為治療該病的主要選擇。糖皮質(zhì)激素能改善軟組織腫脹、眼瞼和結(jié)膜發(fā)紅,改善眼球的肌肉運動(如復(fù)視),但對眼球突出的治療效果較差。

    2.1.1 有效性 STIEBEL?KALISH 等[3]、GAO等[4]發(fā)表的隨機臨床試驗表明,靜脈注射甲潑尼龍沖擊治療(IVMP)應(yīng)答率和不良反應(yīng)發(fā)生率(74%、56%)較口服潑尼松(51%、81%)更有效、更低。BARTALENA 等[5]進行的一項隨機雙盲臨床對照試驗比較了3種不同累積劑量(7.47、4.98、2.25 g)甲潑尼龍(靜脈注射)治療Graves眼病的療效和安全性,在12周治療結(jié)束時,高累積劑量組(7.47 g)在患者生活質(zhì)量的改善、眼球活動度和臨床活動度評分改善方面均更有優(yōu)勢,但同時主要不良反應(yīng)發(fā)生率也隨之提高,故推薦該藥的中間累積劑量(4.98 g)作為大多數(shù)Graves眼病患者的治療劑量,而對嚴重的Graves眼病患者才推薦更高累積劑量。因此,對于活動性的中?重度Graves眼病指南推薦治療方案為:治療前6周,每周1次,每次0.50 g;治療后6周給予甲潑尼龍,每周1次,每次0.25 g(累積有效劑量為4.5 g)。7.5 g的累積劑量在嚴重的復(fù)視情況下也可以選擇[6-7]。

    2.1.2 不良反應(yīng) 靜脈行糖皮質(zhì)激素IVMP可能會導(dǎo)致急性重度肝損傷,甚至可能導(dǎo)致致命的肝功能衰竭。2011發(fā)表的一項關(guān)于1 045例患者應(yīng)用靜脈IVMP研究結(jié)果顯示,肝損害發(fā)生率為6.50%,死亡率為0.57%[7]。目前,確定激素靜脈沖擊治療發(fā)生不良反應(yīng)的危險因素包括:糖皮質(zhì)激素的累積劑量超過8 g、年齡大于53歲、肝炎基礎(chǔ)等。

    靜脈行激素IVMP禁忌證包括:新近發(fā)生的肝炎、肝功能異常(肝酶水平升高5倍及以上)、心腦血管病、嚴重的高血壓、控制不佳的糖尿病和青光眼[7]。所有接受靜脈糖皮質(zhì)激素IVMP的患者應(yīng)保證每月監(jiān)測肝臟化學(xué)指標、血糖、血壓等[7]。

    2.2 利妥昔單抗

    2.2.1 治療機制及早期證據(jù) 利妥昔單抗是一種生物制劑,能特異性地與成熟B細胞表達的跨膜抗原CD20結(jié)合,啟動介導(dǎo)B細胞溶解的免疫反應(yīng)。因為CD20并不是由骨髓中的漿細胞產(chǎn)生,所以,利妥昔單抗并不影響機體抗體的生成[8]。利妥昔單抗在Graves眼病中的作用可能是阻斷了B細胞的抗原遞呈,并結(jié)合B淋巴細胞上的CD20抗原,導(dǎo)致B淋巴細胞溶解,從而降低T細胞活性[8]。

    早在2006年,就有研究報道了利妥昔單抗在對糖皮質(zhì)激素抵抗的Graves眼病患者中的治療作用,并取得了一定的研究進展。SALVI等[8]研究結(jié)果顯示,43例經(jīng)過甲潑尼龍治療失敗的甲狀腺功能亢進眼病患者,予以利妥昔單抗治療,每周靜脈給藥1 g,連續(xù)治療2周,16周后隨訪患者,眼病臨床活動性評分從治療前的4分(4.7~7.0分)降至2.2分(0~7分)。上述研究利妥昔單抗均對改善Graves眼病的癥狀確有療效,在治療過程當(dāng)中偶爾會出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹等不良反應(yīng)。上述研究結(jié)果均表明,利妥昔單抗有可能取代糖皮質(zhì)激素成為活動性中?重度Graves眼病的一線治療藥物。

    2.2.2 有效性 2015年,2項關(guān)于利妥昔單抗用于治療活動性中?重度Graves眼病的隨機對照試驗(RCI)結(jié)果顯示,STAN等[9]發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗在改善眼病臨床活動度及眼球突出度等方面的效果均較安慰劑組差。但SALVI等[10]研究認為,利妥昔單抗降低眼病臨床活動度效果略好于靜脈使用糖皮質(zhì)激素治療,但在緩解突眼度方面無明顯差異。然而,早在2008年,一項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗結(jié)果明確顯示,在活動性中?重度Graves眼病治療中,甲潑尼龍效果明顯優(yōu)于安慰劑[11]。

    首先,吸煙可以降低Graves眼病患者對腎上腺皮質(zhì)激素及球后放療的應(yīng)答率。Graves眼病患者吸煙是否會影響利妥昔單抗的有效性,目前尚無明確定論,但在吸煙的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中,藥物的應(yīng)答率較不吸煙患者明顯降低。而SALVI等[10]納入的研究對象中吸煙人數(shù)較多,降低了對糖皮質(zhì)激素的應(yīng)答率,所以,利妥昔單抗組療效優(yōu)于糖皮質(zhì)激素組。

    此外,STAN等[9]研究中納入的患者病程明顯長于SALVI等[10]研究納入的患者。而Graves眼病病程越長,疾病到達穩(wěn)定期及纖維化階段可能性越大,對免疫抑制劑的效果可能就越差[2]。

    最后,2項試驗中的均有部分患者先前接受過糖皮質(zhì)激素治療,但在STAN等[9]研究中,停藥到試驗開始的間隔時間(至少4周)明顯短于SALVI等[10]的研究(至少12周)。2項研究給予的初始利妥昔單抗劑量一致(均為2次靜脈給藥各1 g),但在SALVI等[10]研究中有10例研究對象接受單次500 mg的利妥昔單抗后,即達到了給藥1 g的效果,所以,利妥昔單抗劑量的差異并不能影響其有效性。綜上所述,在已有研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上,最有可能用來解釋2項研究結(jié)果看似矛盾的原因為STAN等[9]研究所納入的患者眼病病程明顯長于SALVI等[10]納入的患者,導(dǎo)致了利妥昔單抗相比對安慰劑照組效果不顯著。

    2.2.3 不良反應(yīng) 在STAN等[9]的試驗中,在使用利妥昔單抗組的10例中有8例(80%)發(fā)生了不良反應(yīng),在使用安慰劑的11例中有3例(27%)發(fā)生了不良反應(yīng),但SALVI等[10]發(fā)現(xiàn)在使用利妥昔單抗組的15例中有13例(87%)發(fā)生不良反應(yīng),在使用糖皮質(zhì)激素的16例中有10例(62%)發(fā)生了不良反應(yīng)。目前,對利妥昔單抗的研究只在小樣本中進行試驗,至于能否長期安全運用還需要大樣本隨機對照試驗加以驗證。

    2.2.4 利妥昔單抗在治療眼病中的地位 利妥昔單抗在治療活動性中?重度甲狀腺眼病中有效性略高于靜脈使用糖皮質(zhì)激素,但上述試驗僅在小樣本患者中顯示使用有效,故其是否具有確切有效性及安全性等還需大樣本隨機對照試驗來證實。僅從現(xiàn)有文獻數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上來看,利妥昔單抗還不能替代糖皮質(zhì)激素成為活動性中?重度甲狀腺眼病的主要治療方案,但可嘗試用于重度眼病且對糖皮質(zhì)激素抵抗的患者中。

    2.3 其他新療法的可行性

    2.3.1 眼眶成纖維細胞的靶向藥物 TSH受體刺激性抗體刺激體外培養(yǎng)的人眼眶成纖維細胞產(chǎn)生透明質(zhì)酸及脂肪細胞的作用可被TSH受體阻斷抗體及TSH受體的小分子拮抗劑阻斷。阻斷TSH受體介導(dǎo)的信號通路能直接干擾甲狀腺刺激性免疫球蛋白的作用,因此有望成為未來治療的方向。

    TSH受體的受體后信號通路和IGF?1受體介導(dǎo)的信號通路重疊,IGF?1受體與IGF?1結(jié)合也導(dǎo)致透明質(zhì)酸的產(chǎn)生和脂肪形成。SMITH等[12]關(guān)于IGF?1受體阻斷抗體在活動性中?重度Graves眼病中的治療作用進行了一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗,該試驗納入了88例患者,并隨機分配接受安慰劑或IGF?1受體阻斷抗體靜脈注射,每3周1次,共8次,最終觀察Graves眼病的臨床活動度評分、眼球突出度等指標,并隨訪患者生活質(zhì)量評分及不良事件。在治療結(jié)束(24周)后,試驗組42例中有29例(69%)有效,對照組45例中有 9例(20%)有效(P<0.01)。該研究結(jié)果顯示,IGF?1受體阻斷抗體在活動性中?重度Graves眼病患者中,能夠有效降低其臨床活動度評分及眼球突出度,并提高患者的生活質(zhì)量,并且與該藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生較少,但通過調(diào)整降糖方案即可解決,所以,IGF?1受體阻斷抗體可能會成為活動性中?重度Graves眼病的主要治療方向。

    眼眶成纖維細胞表達血小板衍生因子(PDGF)受體,而在活動性及非活動性甲狀腺功能亢進相關(guān)性眼病患者的眶周組織PDGF的表達均有所增加,PDGF由浸潤的單核細胞、巨噬細胞和肥大細胞產(chǎn)生,能誘導(dǎo)細胞增殖和細胞因子、透明質(zhì)酸的產(chǎn)生,并使體外培養(yǎng)的眼眶成纖維細胞表達TSH受體增加。酪氨酸激酶抑制劑——伊馬替尼和尼洛替尼均能抑制PDGF受體自身磷酸化后與配體結(jié)合,從而阻斷PDGF受體信號通路,但會發(fā)生嚴重的不良反應(yīng),如眶周水腫、外周動脈閉塞性疾病、心腦血管事件[13]。

    在活動性甲狀腺相關(guān)性眼病中,眼眶奧曲肽顯像攝取量較非活動性增加,表明疾病中有生長抑素受體的參與,故眼眶奧曲肽顯像被提議作為疾病活動參數(shù)。相比于眼部創(chuàng)傷、腫瘤、斜視等,Graves眼病患者眼眶成纖維細胞上生長抑素受體(SST1、SST5)表達均有所增加。但TANDA等[14]進行的RCI生長抑素類似物(如奧曲肽和蘭瑞肽)的顯示對Graves眼病無明顯改善。究其原因可能是生長抑素類似物與SST1、SST5的親和力均較低。目前一種新型生長抑素類似物——帕瑞肽與SST1、SST5的親和力明顯升高,可能會對眼病有效[15]。然而,其有效性尚需更多研究來確認。

    2.3.2 T細胞和B細胞的靶向藥物 鑒于T細胞在Graves眼病中的病理作用,針對這些細胞的抗體可以作為一種潛在的治療方法進行研究。例如,CD3抗體能溶解T細胞,并在1型糖尿病患者的疾病早期有保護B細胞功能的作用。另一種用于治療糖皮質(zhì)激素抵抗的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的CTLA4類似物——阿貝西普也可以考慮作為一種治療方法。然而,這些針對T細胞的抗體介導(dǎo)的干預(yù)措施均尚未應(yīng)用于自身免疫性甲狀腺疾病治療中。綜上所述,CD20抗體(如利妥昔單抗)能溶解B細胞,但是否能夠有效、正確地應(yīng)用于Graves眼病中還需要大量研究支撐。

    2.3.3 細胞因子的靶向藥物 活動性眼病患者的眼眶脂肪和結(jié)締組織表達的細胞因子均遠遠高于非活動性患者(例如 IL?1β、2、6、8、10),但是其他細胞活素卻是相似的[TNF?α、γ?干擾素(IFN?γ)、IL?1RA][16-17]。甲狀腺相關(guān)性眼病的TNF?α阻滯療法還未在隨機對照試驗(RCT)研究中進行測試,小規(guī)模研究效果并不理想。依那西普作為TNF受體的競爭性抑制劑,更多的是改善臨床活動(例如臨床活動評分)而不是疾病的嚴重程度,終止依那西普的治療后,有部分患者復(fù)發(fā)[18]。據(jù)DURRANI等[19]的一項病例報道顯示,1例甲狀腺相關(guān)視神經(jīng)眼病的患者在使用英夫利昔單抗后,其臨床活動度評分、顏色視覺、視覺準確性均得到改善。AYABE等[20]進行的另一系列病例研究中,10例患者中5例在使用了阿達木單抗后炎癥評分得到改善(特別是那些有著高炎癥評分的患者),眼球突出和活動性并沒有改善。

    有足夠的證據(jù)顯示,在培養(yǎng)的人眼眶成纖維細胞中黏多糖的產(chǎn)生被IL?1受體抗體或可溶性IL?1受體所阻滯[21],但是相關(guān)的治療還沒有在患者身上進行測試。

    一項非隨機、開放性研究顯示了塔西單抗(IL?6受體單克隆抗體)在糖皮質(zhì)激素耐藥的活動性Graves眼病中取得了顯著療效[22]。治療結(jié)束后所有患者在臨床活動評分、眼球突出度等方面均有所改善,部分患者眼球活動度、復(fù)視等情況也有所改善。YAMAMOTO等[23]研究結(jié)果還顯示,塔西單抗的安全性良好,不良反應(yīng)大多都很輕或為一過性。但是,上述研究為非隨機、開放性,故其可靠性尚待驗證,現(xiàn)有一個比較塔西單抗的RCT研究正在進行中(NCT01297699),結(jié)果未公布。

    3 小結(jié)與展望

    中?重度Graves眼病在甲狀腺功能亢進患者中的發(fā)病率為 1∕20,發(fā)病率低至每年有(10~16)∕100 萬。在2012年提交給歐洲Gravs眼病中心的患者數(shù)據(jù)中,相比2000年的數(shù)據(jù),更多的是不活躍(63%vs.40%,P<0.01)或輕型眼?。?1%vs.41%,P<0.01)。對發(fā)病率和眼病嚴重性下降趨勢可能的解釋是:吸煙率的降低和對甲狀腺功能亢進的早期診斷。與此同時,Graves眼病的新型治療方法也逐漸增多。新型治療模式的療效及耐受性需要進行RCT,這些RCT需要有足夠的樣本量,故需要多中心研究,歐洲Graves眼病協(xié)會的背景、經(jīng)濟實力為RCT成功施行提供了一個理想環(huán)境。

    對于活動性中?重度Graves眼病的臨床試驗也應(yīng)考慮到標準化能夠讓不同臨床試驗有更好的可比性。故這些RCT應(yīng)有2個主要方法:第一個是基于患者的主觀評價方法(例如Graves眼病患者的生活質(zhì)量問卷調(diào)查),另一個是基于內(nèi)科醫(yī)生客觀評估方法。目前,應(yīng)用最廣泛的客觀評價方法是臨床活動度評分。但是,這個評分是用來評估Graves眼病對于糖皮質(zhì)激素的反應(yīng),以避免不必要的用藥及不良反應(yīng)[6]。因此,需要考慮活動性中?重度Graves眼病的免疫抑制治療的目標。如果目標是使該疾病處于靜止期后,能夠耐受康復(fù)手術(shù),那么臨床活動評分就足以作為首要終點。但是,如果是以減輕炎癥、癥狀為目標的話,臨床活動評分則不足以作為首要終點,眼球突出程度、眼肌活動性和復(fù)視等均應(yīng)納入評估?;诖耍瑲W洲眼病協(xié)會設(shè)計了一個完整的眼病評分作為客觀的首要終點評估方法[3],該方法考慮到了當(dāng)治療后出現(xiàn)一項指標改善,而另一項指標惡化或另一只眼加重等情況帶來的評估困難[5]。

    Graves眼病的可靠動物模型能夠為新型治療方法的療效提供有效的測試。有研究結(jié)果顯示,通過TSH cDNA的基因免疫方法,可以創(chuàng)造鼠模型的Graves眼病的特性[24]。但是,僅有動物模型還不足以解決現(xiàn)有的問題。

    綜上所述,目前靜脈使用糖皮質(zhì)激素仍是目前治療Graves眼病的主要方法,利妥昔單抗的有效性及安全性需待更多大樣本RCT證實,而在不久的將來最有前景的藥物可能是IGF?1受體阻斷抗體及妥珠單抗。

    猜你喜歡
    眼病活動性皮質(zhì)激素
    金屬活動性順序的應(yīng)用
    促腎上腺皮質(zhì)激素治療腎病綜合征的研究進展
    T-SPOT.TB在活動性肺結(jié)核治療效果的監(jiān)測
    糖皮質(zhì)激素聯(lián)合特布他林治療慢阻肺急性加重期的臨床效果觀察
    愛眼有道系列之三十三 為什么治療眼病也需要針灸
    愛眼有道系列之二十九 得了眼病,是熱敷還是冷敷
    愛眼有道系列之二十八 看眼病,有急也有緩
    金屬活動性應(yīng)用舉例
    活動性與非活動性肺結(jié)核血小板參數(shù)、D-D檢測的臨床意義
    生發(fā)Ⅰ號聯(lián)合局部注射糖皮質(zhì)激素治療斑禿患者禿眉的臨床觀察
    有码 亚洲区| 亚洲av电影不卡..在线观看| 欧美另类亚洲清纯唯美| 特级一级黄色大片| 一区二区三区高清视频在线| 亚洲av免费在线观看| 91久久精品国产一区二区三区| 亚洲最大成人手机在线| 日韩欧美国产在线观看| 91狼人影院| 男女啪啪激烈高潮av片| 91久久精品国产一区二区三区| 成人av在线播放网站| 直男gayav资源| 天天一区二区日本电影三级| 少妇被粗大猛烈的视频| 超碰av人人做人人爽久久| 久久久国产成人免费| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 日本-黄色视频高清免费观看| 久久久成人免费电影| 精品免费久久久久久久清纯| 女人被狂操c到高潮| 99久久精品一区二区三区| 日韩精品中文字幕看吧| 一级a爱片免费观看的视频| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 韩国av在线不卡| 国产精品野战在线观看| 亚洲精品亚洲一区二区| 综合色av麻豆| 亚洲一区高清亚洲精品| 少妇熟女aⅴ在线视频| 国产精品福利在线免费观看| 男女之事视频高清在线观看| 精品久久久久久成人av| 精品不卡国产一区二区三区| 精品乱码久久久久久99久播| 免费人成视频x8x8入口观看| 久久精品国产亚洲av天美| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 少妇丰满av| 91在线精品国自产拍蜜月| 欧美3d第一页| 国语自产精品视频在线第100页| 搡老岳熟女国产| 超碰av人人做人人爽久久| 桃色一区二区三区在线观看| 亚洲无线观看免费| 亚洲精品成人久久久久久| 日韩欧美免费精品| 欧美另类亚洲清纯唯美| 成人特级黄色片久久久久久久| 色吧在线观看| 一本一本综合久久| 国产伦精品一区二区三区四那| 国产熟女欧美一区二区| 国产黄a三级三级三级人| a在线观看视频网站| 久久精品国产鲁丝片午夜精品 | 97人妻精品一区二区三区麻豆| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 精品欧美国产一区二区三| 真实男女啪啪啪动态图| av天堂中文字幕网| 日本精品一区二区三区蜜桃| 乱系列少妇在线播放| 精品一区二区三区av网在线观看| 日本免费一区二区三区高清不卡| 精品久久国产蜜桃| 国产真实乱freesex| 十八禁国产超污无遮挡网站| 国产探花在线观看一区二区| av福利片在线观看| 熟女电影av网| 永久网站在线| 日本五十路高清| 亚洲美女视频黄频| 久久久久久国产a免费观看| 日本免费a在线| 男人的好看免费观看在线视频| 国产成人aa在线观看| 午夜福利成人在线免费观看| 99热这里只有是精品50| 欧美日本视频| av福利片在线观看| 91av网一区二区| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 男女之事视频高清在线观看| 亚洲男人的天堂狠狠| 黄色配什么色好看| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 很黄的视频免费| 国产精品不卡视频一区二区| 在线观看一区二区三区| 亚洲精品久久国产高清桃花| 成人美女网站在线观看视频| 国产av在哪里看| 偷拍熟女少妇极品色| 麻豆av噜噜一区二区三区| 日韩欧美在线乱码| 一a级毛片在线观看| 免费搜索国产男女视频| 亚洲图色成人| 亚洲电影在线观看av| 久久精品影院6| 欧美xxxx性猛交bbbb| 亚洲中文日韩欧美视频| 亚洲精品日韩av片在线观看| 国产成人影院久久av| 国产成人a区在线观看| 免费在线观看影片大全网站| 丰满人妻一区二区三区视频av| 免费观看的影片在线观看| 欧美高清性xxxxhd video| av福利片在线观看| 免费电影在线观看免费观看| 一本一本综合久久| 日韩国内少妇激情av| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 嫩草影院入口| 日韩一区二区视频免费看| 男人舔奶头视频| 18禁在线播放成人免费| 国产v大片淫在线免费观看| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 精品国产三级普通话版| 1024手机看黄色片| 91狼人影院| 亚洲国产精品sss在线观看| 天天躁日日操中文字幕| 国产av麻豆久久久久久久| 神马国产精品三级电影在线观看| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 夜夜夜夜夜久久久久| 免费看光身美女| 亚洲美女视频黄频| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 欧美日韩国产亚洲二区| 日日撸夜夜添| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 久久精品国产亚洲av涩爱 | av在线观看视频网站免费| 日本免费a在线| 亚洲第一电影网av| 亚洲真实伦在线观看| 亚洲七黄色美女视频| 色尼玛亚洲综合影院| 永久网站在线| 91在线精品国自产拍蜜月| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 身体一侧抽搐| 最近视频中文字幕2019在线8| 精品午夜福利视频在线观看一区| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 床上黄色一级片| 欧美中文日本在线观看视频| 亚洲中文字幕日韩| 天美传媒精品一区二区| 亚洲第一电影网av| 国产精品福利在线免费观看| 亚洲四区av| 在线国产一区二区在线| 久久国产乱子免费精品| 在现免费观看毛片| netflix在线观看网站| 国产一区二区在线观看日韩| 99精品久久久久人妻精品| 91狼人影院| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 国产麻豆成人av免费视频| 内射极品少妇av片p| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 日本欧美国产在线视频| 日韩欧美在线二视频| 伦理电影大哥的女人| 亚洲真实伦在线观看| 精品久久国产蜜桃| 高清毛片免费观看视频网站| 亚洲不卡免费看| 成人永久免费在线观看视频| 亚洲 国产 在线| 长腿黑丝高跟| 99久久精品国产国产毛片| 九九爱精品视频在线观看| 内射极品少妇av片p| 亚洲美女黄片视频| a级毛片a级免费在线| 午夜激情福利司机影院| 级片在线观看| 国产乱人伦免费视频| 国产主播在线观看一区二区| 亚洲七黄色美女视频| 国产精品永久免费网站| 色哟哟哟哟哟哟| 综合色av麻豆| 久久99热6这里只有精品| 久久久久久久久中文| 在线天堂最新版资源| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 我要看日韩黄色一级片| 国内精品久久久久久久电影| 国产在视频线在精品| 亚洲专区国产一区二区| 一区福利在线观看| 91在线精品国自产拍蜜月| 欧美日韩综合久久久久久 | 性插视频无遮挡在线免费观看| 别揉我奶头 嗯啊视频| 国产精品亚洲美女久久久| 身体一侧抽搐| 国产精品,欧美在线| 国产精品久久视频播放| 国产精品久久久久久久久免| 欧美日本视频| 99国产极品粉嫩在线观看| 亚洲国产欧美人成| 好男人在线观看高清免费视频| 日本在线视频免费播放| 特级一级黄色大片| h日本视频在线播放| 国产 一区精品| 精品乱码久久久久久99久播| 真人一进一出gif抽搐免费| 伦精品一区二区三区| 免费电影在线观看免费观看| 精品久久久久久成人av| 亚洲自拍偷在线| 给我免费播放毛片高清在线观看| 成人国产综合亚洲| 18禁在线播放成人免费| a级一级毛片免费在线观看| 少妇被粗大猛烈的视频| 亚洲成a人片在线一区二区| 国产老妇女一区| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 国产色婷婷99| 午夜福利欧美成人| 亚洲一区高清亚洲精品| 亚洲精品亚洲一区二区| 亚洲欧美日韩高清专用| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 美女大奶头视频| 午夜爱爱视频在线播放| 一个人看的www免费观看视频| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 午夜爱爱视频在线播放| 在线观看舔阴道视频| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 亚洲性夜色夜夜综合| 夜夜夜夜夜久久久久| 免费看光身美女| 国产精品久久久久久精品电影| 午夜福利视频1000在线观看| 国产在线精品亚洲第一网站| 1000部很黄的大片| 床上黄色一级片| 国产视频内射| 亚洲性久久影院| 欧美bdsm另类| 午夜福利在线观看吧| 国产大屁股一区二区在线视频| 2021天堂中文幕一二区在线观| 春色校园在线视频观看| 亚洲经典国产精华液单| 69av精品久久久久久| 波多野结衣巨乳人妻| 香蕉av资源在线| 国产69精品久久久久777片| 国产一区二区三区视频了| 日韩av在线大香蕉| 特级一级黄色大片| av在线天堂中文字幕| 免费在线观看日本一区| 国产精品人妻久久久影院| 女的被弄到高潮叫床怎么办 | 99热这里只有是精品在线观看| 国产午夜福利久久久久久| 亚洲国产精品成人综合色| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 午夜精品在线福利| 小说图片视频综合网站| 亚洲av第一区精品v没综合| 真人做人爱边吃奶动态| 国产精品三级大全| 免费人成在线观看视频色| 亚洲av.av天堂| 老司机午夜福利在线观看视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 精品久久久久久久久av| 色视频www国产| 日韩欧美 国产精品| 色精品久久人妻99蜜桃| 波野结衣二区三区在线| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 欧美激情国产日韩精品一区| 最近视频中文字幕2019在线8| 亚洲三级黄色毛片| 欧美黑人欧美精品刺激| 国产在线精品亚洲第一网站| 精品乱码久久久久久99久播| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 精品一区二区免费观看| 色尼玛亚洲综合影院| 一级a爱片免费观看的视频| 99热6这里只有精品| 国产高潮美女av| 亚洲欧美清纯卡通| 精品不卡国产一区二区三区| 97热精品久久久久久| 不卡视频在线观看欧美| 国产精品女同一区二区软件 | 69人妻影院| 中国美白少妇内射xxxbb| 国产黄a三级三级三级人| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 草草在线视频免费看| 欧美成人免费av一区二区三区| 午夜影院日韩av| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 亚洲成人久久性| a在线观看视频网站| 国产精品98久久久久久宅男小说| 日日干狠狠操夜夜爽| 成人永久免费在线观看视频| 国产伦人伦偷精品视频| 在线国产一区二区在线| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 中文资源天堂在线| 国产精品爽爽va在线观看网站| 中文字幕久久专区| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 99热精品在线国产| 亚洲国产欧美人成| 久久久久久久久中文| 色哟哟·www| 亚洲在线自拍视频| АⅤ资源中文在线天堂| 99精品在免费线老司机午夜| 国产欧美日韩精品亚洲av| 精品久久久久久久久久免费视频| 美女免费视频网站| 1024手机看黄色片| 亚洲av二区三区四区| 成人无遮挡网站| 在线播放无遮挡| 香蕉av资源在线| 99热这里只有精品一区| 白带黄色成豆腐渣| 免费人成在线观看视频色| 91久久精品电影网| 欧美日韩乱码在线| 黄色丝袜av网址大全| 国产一级毛片七仙女欲春2| 亚洲国产欧美人成| 午夜福利成人在线免费观看| 日韩欧美 国产精品| 岛国在线免费视频观看| 天堂网av新在线| 精品久久久久久,| 99久久精品国产国产毛片| 91狼人影院| 国产成年人精品一区二区| 免费看日本二区| 国产一级毛片七仙女欲春2| 18禁在线播放成人免费| 九色国产91popny在线| 精品久久久久久,| 亚洲欧美日韩高清专用| 国内精品一区二区在线观看| 成年女人永久免费观看视频| 人妻久久中文字幕网| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 真实男女啪啪啪动态图| 久久人人爽人人爽人人片va| 中文字幕高清在线视频| 俄罗斯特黄特色一大片| 中文资源天堂在线| 国产高清有码在线观看视频| av福利片在线观看| 毛片女人毛片| 国产高潮美女av| 亚洲成人久久爱视频| 91午夜精品亚洲一区二区三区 | 久久精品国产自在天天线| 91麻豆av在线| 国产高清激情床上av| 亚洲第一电影网av| 深夜精品福利| 窝窝影院91人妻| 亚洲精品国产成人久久av| 欧美日本视频| 欧美zozozo另类| 国产黄片美女视频| 国产成人影院久久av| 日本-黄色视频高清免费观看| 亚洲欧美日韩高清专用| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 久久99热6这里只有精品| 日韩欧美精品v在线| 婷婷丁香在线五月| 国产精品久久久久久精品电影| 国产综合懂色| 国产精品三级大全| 国产精品亚洲美女久久久| 狠狠狠狠99中文字幕| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 日韩高清综合在线| 亚洲一区二区三区色噜噜| 能在线免费观看的黄片| 亚洲自拍偷在线| 成人亚洲精品av一区二区| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 国产av一区在线观看免费| 丰满人妻一区二区三区视频av| 成人综合一区亚洲| 久久久久久大精品| 色5月婷婷丁香| 国产黄色小视频在线观看| 免费看光身美女| 亚洲精华国产精华精| 国产老妇女一区| 亚洲欧美日韩高清专用| 亚洲真实伦在线观看| 如何舔出高潮| 国产精品免费一区二区三区在线| 国产伦精品一区二区三区四那| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 亚洲国产精品合色在线| 嫁个100分男人电影在线观看| 两个人的视频大全免费| 色视频www国产| 在线观看一区二区三区| 99热这里只有是精品50| 中文字幕熟女人妻在线| 亚洲欧美日韩东京热| 99久久无色码亚洲精品果冻| 国产一区二区三区视频了| 亚洲人与动物交配视频| 国产一区二区三区av在线 | 久久99热6这里只有精品| 婷婷色综合大香蕉| av黄色大香蕉| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 国产成人一区二区在线| 久久午夜福利片| 三级国产精品欧美在线观看| 一级黄片播放器| 精品久久久久久久久亚洲 | 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 麻豆一二三区av精品| 天堂动漫精品| 国产成人a区在线观看| 热99在线观看视频| 国产精品伦人一区二区| 国产极品精品免费视频能看的| 黄色视频,在线免费观看| 淫妇啪啪啪对白视频| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 美女高潮的动态| 日韩欧美国产一区二区入口| 亚洲av免费高清在线观看| 精品不卡国产一区二区三区| 亚洲黑人精品在线| 国产探花极品一区二区| 中文字幕熟女人妻在线| 国产伦精品一区二区三区四那| 日本精品一区二区三区蜜桃| 老女人水多毛片| 草草在线视频免费看| 色av中文字幕| 日韩中字成人| 久久久国产成人精品二区| 欧美又色又爽又黄视频| bbb黄色大片| 国内精品美女久久久久久| 午夜福利视频1000在线观看| 小说图片视频综合网站| 国产精品久久视频播放| 波野结衣二区三区在线| www.www免费av| 免费在线观看影片大全网站| 国产单亲对白刺激| 97超视频在线观看视频| 免费av观看视频| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 麻豆久久精品国产亚洲av| 麻豆av噜噜一区二区三区| 国产免费av片在线观看野外av| 精品久久久噜噜| 嫩草影院精品99| 婷婷精品国产亚洲av| 男人和女人高潮做爰伦理| 日日啪夜夜撸| 欧美高清性xxxxhd video| 国产av不卡久久| 国产成人一区二区在线| 午夜免费激情av| av天堂在线播放| 色尼玛亚洲综合影院| 男女边吃奶边做爰视频| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 国产淫片久久久久久久久| 亚洲精品日韩av片在线观看| 国产成人a区在线观看| 欧美性感艳星| 欧美日韩综合久久久久久 | 成年女人看的毛片在线观看| 性欧美人与动物交配| 久久中文看片网| 成人精品一区二区免费| 日本 欧美在线| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 成人鲁丝片一二三区免费| 99久久中文字幕三级久久日本| 国产在线男女| 久久午夜福利片| 亚洲av中文av极速乱 | 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 亚洲四区av| 亚洲国产精品sss在线观看| 久久久久久久亚洲中文字幕| 天美传媒精品一区二区| 精品一区二区三区人妻视频| 此物有八面人人有两片| 亚洲av电影不卡..在线观看| 亚洲精品粉嫩美女一区| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 亚洲四区av| 亚洲精品日韩av片在线观看| 亚洲三级黄色毛片| 欧美在线一区亚洲| 动漫黄色视频在线观看| 日本黄色片子视频| 久久中文看片网| 亚洲,欧美,日韩| 桃红色精品国产亚洲av| 亚洲欧美日韩无卡精品| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 精品免费久久久久久久清纯| 国产免费一级a男人的天堂| 精品日产1卡2卡| 国产黄a三级三级三级人| 99久久九九国产精品国产免费| 99在线视频只有这里精品首页| www日本黄色视频网| 黄色欧美视频在线观看| 欧美zozozo另类| 亚洲专区中文字幕在线| 黄色丝袜av网址大全| 99九九线精品视频在线观看视频| 日本-黄色视频高清免费观看| 91精品国产九色| 亚洲内射少妇av| 国产精品国产高清国产av| 日韩 亚洲 欧美在线| 成人国产麻豆网| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 国产在线精品亚洲第一网站| а√天堂www在线а√下载| 身体一侧抽搐| 亚洲男人的天堂狠狠| 综合色av麻豆| 日本黄色视频三级网站网址| 91麻豆av在线| 久久精品综合一区二区三区| 欧美区成人在线视频| 欧美中文日本在线观看视频| 哪里可以看免费的av片| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 很黄的视频免费| 99热只有精品国产| 看免费成人av毛片| 亚洲人与动物交配视频| 91麻豆精品激情在线观看国产| 欧美+日韩+精品| 精品一区二区三区视频在线| 少妇丰满av| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 精品久久久久久久末码| 神马国产精品三级电影在线观看| 国产高清三级在线| 两个人视频免费观看高清| 欧美+亚洲+日韩+国产| 最近最新中文字幕大全电影3| 欧美一区二区亚洲| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 亚洲av电影不卡..在线观看| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 免费观看在线日韩| 成人亚洲精品av一区二区| 露出奶头的视频| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 成年女人永久免费观看视频| 亚洲成人免费电影在线观看| 免费看日本二区| 丰满乱子伦码专区| 在线观看免费视频日本深夜| 99久国产av精品| 日韩强制内射视频| 欧美日韩黄片免| 色尼玛亚洲综合影院| 制服丝袜大香蕉在线| 亚洲专区中文字幕在线| 九色国产91popny在线| 欧美激情在线99| 免费看a级黄色片| 日日夜夜操网爽| 一本久久中文字幕|