中?重度甲狀腺相關(guān)性眼病的治療研究進展

陳 維綜述，劉 純審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科，重慶400010）

甲狀腺相關(guān)性眼病，又稱為Graves眼病，是與甲狀腺疾病相關(guān)的自身免疫性疾病。其主要的臨床癥狀包括眼外肌腫脹、眶周脂肪和結(jié)締組織擴張及眼瞼和結(jié)膜紅腫、眼球突出、復(fù)視，嚴重者會出現(xiàn)角膜潰瘍和視力下降等。意大利一項單中心研究結(jié)果顯示，初診Graves眼病的患者中?輕度、中?重度、重度眼病的發(fā)生率分別為20.0%、5.8%、0.3%[1]。每20例Graves眼病患者中約有1例中?重度眼病。糖皮質(zhì)激素仍是臨床上治療Graves眼病的主要方法。然而，目前，有關(guān)眶周組織自身免疫反應(yīng)方面的研究取得了較大的進展，且已經(jīng)提出了一些新的治療藥物，包括利妥昔單抗和針對眼眶成纖維細胞受體或炎性細胞因子的靶向藥物[2]。

1 Graves眼病的發(fā)病機制

目前，甲狀腺相關(guān)性眼病的確切發(fā)病機制尚不完全清楚。巨噬細胞及B細胞可以呈遞，致病自身抗原[主要是促甲狀腺激素（TSH）受體及胰島素樣生長因子1（IGF?1）受體）]，從而引起眶周組織自身免疫反應(yīng)?；罨慕櫺訲細胞分泌細胞因子和趨化因子[如γ干擾素，腫瘤壞死因子 α（TNF?α），白細胞介素?1β（IL?1β）、2、4、5、10等]。細胞因子的釋放誘導(dǎo)眼眶成纖維細胞合成并釋放大量糖胺聚糖如透明質(zhì)酸，由于其親水性，導(dǎo)致眶周組織特別是眼外肌內(nèi)組織的腫脹。一些炎性細胞因子也促使眼眶前體脂肪細胞分化為成熟脂肪細胞。在活動性Graves眼病中，TSH受體及IGF?1受體表達水平均增加，二者為Graves眼病免疫發(fā)病機制中的主要抗原[2]，TSH受體和IGF?1受體信號傳導(dǎo)通路有部分重疊，其可以促使體外培養(yǎng)的成纖維細胞增加透明質(zhì)酸的產(chǎn)生、脂肪細胞分化及淋巴細胞浸潤。

2 Graves眼病的臨床治療

自20世紀50年代以來，糖皮質(zhì)激素已成為Graves眼病治療的主流，但越來越多的關(guān)于Graves眼病發(fā)病機制的研究為探索其他類藥物治療提供了依據(jù)。本文將對糖皮質(zhì)激素的安全性和糖皮質(zhì)激素用量的研究，以及如利妥昔單抗、IGF?1受體抗體等在活動性中?重度Graves眼病治療中的作用進行綜述。

2.1 糖皮質(zhì)激素 自1955年《柳葉刀》上發(fā)表了糖皮質(zhì)激素治療中?重度Graves眼病的研究以來，糖皮質(zhì)激素就成為治療該病的主要選擇。糖皮質(zhì)激素能改善軟組織腫脹、眼瞼和結(jié)膜發(fā)紅，改善眼球的肌肉運動（如復(fù)視），但對眼球突出的治療效果較差。

2.1.1 有效性 STIEBEL?KALISH 等[3]、GAO等[4]發(fā)表的隨機臨床試驗表明，靜脈注射甲潑尼龍沖擊治療（IVMP）應(yīng)答率和不良反應(yīng)發(fā)生率（74%、56%）較口服潑尼松（51%、81%）更有效、更低。BARTALENA 等[5]進行的一項隨機雙盲臨床對照試驗比較了3種不同累積劑量（7.47、4.98、2.25 g）甲潑尼龍（靜脈注射）治療Graves眼病的療效和安全性，在12周治療結(jié)束時，高累積劑量組（7.47 g）在患者生活質(zhì)量的改善、眼球活動度和臨床活動度評分改善方面均更有優(yōu)勢，但同時主要不良反應(yīng)發(fā)生率也隨之提高，故推薦該藥的中間累積劑量（4.98 g）作為大多數(shù)Graves眼病患者的治療劑量，而對嚴重的Graves眼病患者才推薦更高累積劑量。因此，對于活動性的中?重度Graves眼病指南推薦治療方案為：治療前6周，每周1次，每次0.50 g；治療后6周給予甲潑尼龍，每周1次，每次0.25 g（累積有效劑量為4.5 g）。7.5 g的累積劑量在嚴重的復(fù)視情況下也可以選擇[6-7]。

2.1.2 不良反應(yīng) 靜脈行糖皮質(zhì)激素IVMP可能會導(dǎo)致急性重度肝損傷，甚至可能導(dǎo)致致命的肝功能衰竭。2011發(fā)表的一項關(guān)于1 045例患者應(yīng)用靜脈IVMP研究結(jié)果顯示，肝損害發(fā)生率為6.50%，死亡率為0.57%[7]。目前，確定激素靜脈沖擊治療發(fā)生不良反應(yīng)的危險因素包括：糖皮質(zhì)激素的累積劑量超過8 g、年齡大于53歲、肝炎基礎(chǔ)等。

靜脈行激素IVMP禁忌證包括：新近發(fā)生的肝炎、肝功能異常（肝酶水平升高5倍及以上）、心腦血管病、嚴重的高血壓、控制不佳的糖尿病和青光眼[7]。所有接受靜脈糖皮質(zhì)激素IVMP的患者應(yīng)保證每月監(jiān)測肝臟化學(xué)指標、血糖、血壓等[7]。

2.2 利妥昔單抗

2.2.1 治療機制及早期證據(jù) 利妥昔單抗是一種生物制劑，能特異性地與成熟B細胞表達的跨膜抗原CD20結(jié)合，啟動介導(dǎo)B細胞溶解的免疫反應(yīng)。因為CD20并不是由骨髓中的漿細胞產(chǎn)生，所以，利妥昔單抗并不影響機體抗體的生成[8]。利妥昔單抗在Graves眼病中的作用可能是阻斷了B細胞的抗原遞呈，并結(jié)合B淋巴細胞上的CD20抗原，導(dǎo)致B淋巴細胞溶解，從而降低T細胞活性[8]。

早在2006年，就有研究報道了利妥昔單抗在對糖皮質(zhì)激素抵抗的Graves眼病患者中的治療作用，并取得了一定的研究進展。SALVI等[8]研究結(jié)果顯示，43例經(jīng)過甲潑尼龍治療失敗的甲狀腺功能亢進眼病患者，予以利妥昔單抗治療，每周靜脈給藥1 g，連續(xù)治療2周，16周后隨訪患者，眼病臨床活動性評分從治療前的4分（4.7～7.0分）降至2.2分（0～7分）。上述研究利妥昔單抗均對改善Graves眼病的癥狀確有療效，在治療過程當(dāng)中偶爾會出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹等不良反應(yīng)。上述研究結(jié)果均表明，利妥昔單抗有可能取代糖皮質(zhì)激素成為活動性中?重度Graves眼病的一線治療藥物。

2.2.2 有效性 2015年，2項關(guān)于利妥昔單抗用于治療活動性中?重度Graves眼病的隨機對照試驗（RCI）結(jié)果顯示，STAN等[9]發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗在改善眼病臨床活動度及眼球突出度等方面的效果均較安慰劑組差。但SALVI等[10]研究認為，利妥昔單抗降低眼病臨床活動度效果略好于靜脈使用糖皮質(zhì)激素治療，但在緩解突眼度方面無明顯差異。然而，早在2008年，一項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗結(jié)果明確顯示，在活動性中?重度Graves眼病治療中，甲潑尼龍效果明顯優(yōu)于安慰劑[11]。

首先，吸煙可以降低Graves眼病患者對腎上腺皮質(zhì)激素及球后放療的應(yīng)答率。Graves眼病患者吸煙是否會影響利妥昔單抗的有效性，目前尚無明確定論，但在吸煙的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，藥物的應(yīng)答率較不吸煙患者明顯降低。而SALVI等[10]納入的研究對象中吸煙人數(shù)較多，降低了對糖皮質(zhì)激素的應(yīng)答率，所以，利妥昔單抗組療效優(yōu)于糖皮質(zhì)激素組。

此外，STAN等[9]研究中納入的患者病程明顯長于SALVI等[10]研究納入的患者。而Graves眼病病程越長，疾病到達穩(wěn)定期及纖維化階段可能性越大，對免疫抑制劑的效果可能就越差[2]。

最后，2項試驗中的均有部分患者先前接受過糖皮質(zhì)激素治療，但在STAN等[9]研究中，停藥到試驗開始的間隔時間（至少4周）明顯短于SALVI等[10]的研究（至少12周）。2項研究給予的初始利妥昔單抗劑量一致（均為2次靜脈給藥各1 g），但在SALVI等[10]研究中有10例研究對象接受單次500 mg的利妥昔單抗后，即達到了給藥1 g的效果，所以，利妥昔單抗劑量的差異并不能影響其有效性。綜上所述，在已有研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，最有可能用來解釋2項研究結(jié)果看似矛盾的原因為STAN等[9]研究所納入的患者眼病病程明顯長于SALVI等[10]納入的患者，導(dǎo)致了利妥昔單抗相比對安慰劑照組效果不顯著。

2.2.3 不良反應(yīng) 在STAN等[9]的試驗中，在使用利妥昔單抗組的10例中有8例（80%）發(fā)生了不良反應(yīng)，在使用安慰劑的11例中有3例（27%）發(fā)生了不良反應(yīng)，但SALVI等[10]發(fā)現(xiàn)在使用利妥昔單抗組的15例中有13例（87%）發(fā)生不良反應(yīng)，在使用糖皮質(zhì)激素的16例中有10例（62%）發(fā)生了不良反應(yīng)。目前，對利妥昔單抗的研究只在小樣本中進行試驗，至于能否長期安全運用還需要大樣本隨機對照試驗加以驗證。

2.2.4 利妥昔單抗在治療眼病中的地位 利妥昔單抗在治療活動性中?重度甲狀腺眼病中有效性略高于靜脈使用糖皮質(zhì)激素，但上述試驗僅在小樣本患者中顯示使用有效，故其是否具有確切有效性及安全性等還需大樣本隨機對照試驗來證實。僅從現(xiàn)有文獻數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上來看，利妥昔單抗還不能替代糖皮質(zhì)激素成為活動性中?重度甲狀腺眼病的主要治療方案，但可嘗試用于重度眼病且對糖皮質(zhì)激素抵抗的患者中。

2.3 其他新療法的可行性

2.3.1 眼眶成纖維細胞的靶向藥物 TSH受體刺激性抗體刺激體外培養(yǎng)的人眼眶成纖維細胞產(chǎn)生透明質(zhì)酸及脂肪細胞的作用可被TSH受體阻斷抗體及TSH受體的小分子拮抗劑阻斷。阻斷TSH受體介導(dǎo)的信號通路能直接干擾甲狀腺刺激性免疫球蛋白的作用，因此有望成為未來治療的方向。

TSH受體的受體后信號通路和IGF?1受體介導(dǎo)的信號通路重疊，IGF?1受體與IGF?1結(jié)合也導(dǎo)致透明質(zhì)酸的產(chǎn)生和脂肪形成。SMITH等[12]關(guān)于IGF?1受體阻斷抗體在活動性中?重度Graves眼病中的治療作用進行了一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，該試驗納入了88例患者，并隨機分配接受安慰劑或IGF?1受體阻斷抗體靜脈注射，每3周1次，共8次，最終觀察Graves眼病的臨床活動度評分、眼球突出度等指標，并隨訪患者生活質(zhì)量評分及不良事件。在治療結(jié)束（24周）后，試驗組42例中有29例（69%）有效，對照組45例中有 9例（20%）有效（P＜0.01）。該研究結(jié)果顯示，IGF?1受體阻斷抗體在活動性中?重度Graves眼病患者中，能夠有效降低其臨床活動度評分及眼球突出度，并提高患者的生活質(zhì)量，并且與該藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生較少，但通過調(diào)整降糖方案即可解決，所以，IGF?1受體阻斷抗體可能會成為活動性中?重度Graves眼病的主要治療方向。

眼眶成纖維細胞表達血小板衍生因子（PDGF）受體，而在活動性及非活動性甲狀腺功能亢進相關(guān)性眼病患者的眶周組織PDGF的表達均有所增加，PDGF由浸潤的單核細胞、巨噬細胞和肥大細胞產(chǎn)生，能誘導(dǎo)細胞增殖和細胞因子、透明質(zhì)酸的產(chǎn)生，并使體外培養(yǎng)的眼眶成纖維細胞表達TSH受體增加。酪氨酸激酶抑制劑——伊馬替尼和尼洛替尼均能抑制PDGF受體自身磷酸化后與配體結(jié)合，從而阻斷PDGF受體信號通路，但會發(fā)生嚴重的不良反應(yīng)，如眶周水腫、外周動脈閉塞性疾病、心腦血管事件[13]。

在活動性甲狀腺相關(guān)性眼病中，眼眶奧曲肽顯像攝取量較非活動性增加，表明疾病中有生長抑素受體的參與，故眼眶奧曲肽顯像被提議作為疾病活動參數(shù)。相比于眼部創(chuàng)傷、腫瘤、斜視等，Graves眼病患者眼眶成纖維細胞上生長抑素受體（SST1、SST5）表達均有所增加。但TANDA等[14]進行的RCI生長抑素類似物（如奧曲肽和蘭瑞肽）的顯示對Graves眼病無明顯改善。究其原因可能是生長抑素類似物與SST1、SST5的親和力均較低。目前一種新型生長抑素類似物——帕瑞肽與SST1、SST5的親和力明顯升高，可能會對眼病有效[15]。然而，其有效性尚需更多研究來確認。

2.3.2 T細胞和B細胞的靶向藥物 鑒于T細胞在Graves眼病中的病理作用，針對這些細胞的抗體可以作為一種潛在的治療方法進行研究。例如，CD3抗體能溶解T細胞，并在1型糖尿病患者的疾病早期有保護B細胞功能的作用。另一種用于治療糖皮質(zhì)激素抵抗的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的CTLA4類似物——阿貝西普也可以考慮作為一種治療方法。然而，這些針對T細胞的抗體介導(dǎo)的干預(yù)措施均尚未應(yīng)用于自身免疫性甲狀腺疾病治療中。綜上所述，CD20抗體（如利妥昔單抗）能溶解B細胞，但是否能夠有效、正確地應(yīng)用于Graves眼病中還需要大量研究支撐。

2.3.3 細胞因子的靶向藥物 活動性眼病患者的眼眶脂肪和結(jié)締組織表達的細胞因子均遠遠高于非活動性患者（例如 IL?1β、2、6、8、10），但是其他細胞活素卻是相似的[TNF?α、γ?干擾素（IFN?γ）、IL?1RA][16-17]。甲狀腺相關(guān)性眼病的TNF?α阻滯療法還未在隨機對照試驗（RCT）研究中進行測試，小規(guī)模研究效果并不理想。依那西普作為TNF受體的競爭性抑制劑，更多的是改善臨床活動（例如臨床活動評分）而不是疾病的嚴重程度，終止依那西普的治療后，有部分患者復(fù)發(fā)[18]。據(jù)DURRANI等[19]的一項病例報道顯示，1例甲狀腺相關(guān)視神經(jīng)眼病的患者在使用英夫利昔單抗后，其臨床活動度評分、顏色視覺、視覺準確性均得到改善。AYABE等[20]進行的另一系列病例研究中，10例患者中5例在使用了阿達木單抗后炎癥評分得到改善（特別是那些有著高炎癥評分的患者），眼球突出和活動性并沒有改善。

有足夠的證據(jù)顯示，在培養(yǎng)的人眼眶成纖維細胞中黏多糖的產(chǎn)生被IL?1受體抗體或可溶性IL?1受體所阻滯[21]，但是相關(guān)的治療還沒有在患者身上進行測試。

一項非隨機、開放性研究顯示了塔西單抗（IL?6受體單克隆抗體）在糖皮質(zhì)激素耐藥的活動性Graves眼病中取得了顯著療效[22]。治療結(jié)束后所有患者在臨床活動評分、眼球突出度等方面均有所改善，部分患者眼球活動度、復(fù)視等情況也有所改善。YAMAMOTO等[23]研究結(jié)果還顯示，塔西單抗的安全性良好，不良反應(yīng)大多都很輕或為一過性。但是，上述研究為非隨機、開放性，故其可靠性尚待驗證，現(xiàn)有一個比較塔西單抗的RCT研究正在進行中（NCT01297699），結(jié)果未公布。

3 小結(jié)與展望

中?重度Graves眼病在甲狀腺功能亢進患者中的發(fā)病率為 1∕20，發(fā)病率低至每年有（10～16）∕100 萬。在2012年提交給歐洲Gravs眼病中心的患者數(shù)據(jù)中，相比2000年的數(shù)據(jù)，更多的是不活躍（63%vs.40%，P＜0.01）或輕型眼?。?1%vs.41%，P＜0.01）。對發(fā)病率和眼病嚴重性下降趨勢可能的解釋是：吸煙率的降低和對甲狀腺功能亢進的早期診斷。與此同時，Graves眼病的新型治療方法也逐漸增多。新型治療模式的療效及耐受性需要進行RCT，這些RCT需要有足夠的樣本量，故需要多中心研究，歐洲Graves眼病協(xié)會的背景、經(jīng)濟實力為RCT成功施行提供了一個理想環(huán)境。

對于活動性中?重度Graves眼病的臨床試驗也應(yīng)考慮到標準化能夠讓不同臨床試驗有更好的可比性。故這些RCT應(yīng)有2個主要方法：第一個是基于患者的主觀評價方法（例如Graves眼病患者的生活質(zhì)量問卷調(diào)查），另一個是基于內(nèi)科醫(yī)生客觀評估方法。目前，應(yīng)用最廣泛的客觀評價方法是臨床活動度評分。但是，這個評分是用來評估Graves眼病對于糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)，以避免不必要的用藥及不良反應(yīng)[6]。因此，需要考慮活動性中?重度Graves眼病的免疫抑制治療的目標。如果目標是使該疾病處于靜止期后，能夠耐受康復(fù)手術(shù)，那么臨床活動評分就足以作為首要終點。但是，如果是以減輕炎癥、癥狀為目標的話，臨床活動評分則不足以作為首要終點，眼球突出程度、眼肌活動性和復(fù)視等均應(yīng)納入評估?；诖耍瑲W洲眼病協(xié)會設(shè)計了一個完整的眼病評分作為客觀的首要終點評估方法[3]，該方法考慮到了當(dāng)治療后出現(xiàn)一項指標改善，而另一項指標惡化或另一只眼加重等情況帶來的評估困難[5]。

Graves眼病的可靠動物模型能夠為新型治療方法的療效提供有效的測試。有研究結(jié)果顯示，通過TSH cDNA的基因免疫方法，可以創(chuàng)造鼠模型的Graves眼病的特性[24]。但是，僅有動物模型還不足以解決現(xiàn)有的問題。

綜上所述，目前靜脈使用糖皮質(zhì)激素仍是目前治療Graves眼病的主要方法，利妥昔單抗的有效性及安全性需待更多大樣本RCT證實，而在不久的將來最有前景的藥物可能是IGF?1受體阻斷抗體及妥珠單抗。