腦電圖及神經(jīng)影像學(xué)在小兒熱性驚厥中的應(yīng)用及研究進(jìn)展

劉玉雪綜述，黃 志審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科∕兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室∕兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地∕兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400014）

熱性驚厥（FS）是指6～60個(gè)月的兒童發(fā)熱時(shí)引起的驚厥，并排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）感染、代謝及電解質(zhì)紊亂、既往有無熱驚厥等，分為單純性FS及復(fù)雜性FS。FS是兒童驚厥中最常見的類型，絕大多數(shù)遠(yuǎn)期預(yù)后良好，少部分患兒由于長時(shí)程發(fā)作或反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致智能低下、性格異常等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，甚至繼發(fā)癲癇發(fā)作。腦電圖及神經(jīng)影像學(xué)檢查作為FS發(fā)作后的檢查，得到兒科醫(yī)生的廣泛應(yīng)用。然而，腦電圖（EEG）及神經(jīng)影像學(xué)對FS的診斷和預(yù)后判斷價(jià)值仍存在許多爭論，需進(jìn)一步探討。本文就腦電圖及神經(jīng)影像學(xué)在兒童FS中的臨床應(yīng)用及價(jià)值做一綜述。

1 FS的概述

1.1 定義 早在1980年美國國立衛(wèi)生院提出的FS概念是指與發(fā)熱相關(guān)的，多發(fā)生于3個(gè)月至5歲的兒童，并排除有明確的病因后發(fā)生的驚厥。2011年美國兒科學(xué)會提出，F(xiàn)S是指發(fā)生在6～60個(gè)月兒童，且與發(fā)熱相關(guān)，并排除CNS感染、代謝及電解質(zhì)紊亂等病因及既往有無熱驚厥史，并將其分為SFS及CFS[1]。而對于FS的最新定義是2015年日本小兒神經(jīng)學(xué)會提出，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)水平的FS定義[2]：年齡6～50個(gè)月的嬰兒或兒童因發(fā)熱引起的驚厥發(fā)作（一般腋溫大于或等于38℃），排除CNS感染、既往無熱驚厥史、代謝紊亂及電解質(zhì)失調(diào)的患兒。

1.2 分型 臨床上將FS分為SFS及CFS[1]。SFS的主要特征：（1）驚厥表現(xiàn)為全身性發(fā)作；（2）發(fā)作持續(xù)時(shí)間通常小于或等于15 min；（3）24 h內(nèi)無反復(fù)發(fā)作。CFS是指滿足以下任意一條的FS：（1）部分性發(fā)作；（2）長時(shí)程發(fā)作（≥15 min）或24 h內(nèi)有大于或等于3次的叢集式發(fā)作；（3）發(fā)作后存在神經(jīng)系統(tǒng)異常。而FS持續(xù)狀態(tài)（FSE）是一種特殊的FS，其定義由驚厥持續(xù)狀態(tài)延伸而來，是指FS發(fā)作持續(xù)大于或等于30 min，或反復(fù)發(fā)作且發(fā)作間期意識未恢復(fù)達(dá)30 min及以上。需提到的是，F(xiàn)S附加癥（FS+）這一概念是指6歲以上起病的FS（晚發(fā)性）或FS發(fā)作持續(xù)至6歲以后；首次發(fā)作為FS，后期表現(xiàn)為FS與無熱驚厥共同存在[3]；另外，有報(bào)道3個(gè)月以內(nèi)起病的FS也屬于FS+[4]。

1.3 病因及誘因 FS的病因尚不明確，較多觀點(diǎn)認(rèn)為是環(huán)境、遺傳或二者相互作用導(dǎo)致[5?6]。有研究表明，F(xiàn)S患兒若親屬（特別是一、二級親屬）有相關(guān)病史，發(fā)生FS的概率遠(yuǎn)高于對照組（無相關(guān)家族史）。CHUNG等[6]的研究表明，25%～40%的患者有FS家族史，父母雙方均有FS史的患兒較僅一方有FS史的患兒發(fā)生FS的可能性更大，單卵雙生較雙卵雙生更易發(fā)生FS[7]。

1.4 流行病學(xué)及預(yù)后 FS在6個(gè)月至5歲的患兒中有2%～5%的患病率，尤其是9～30個(gè)月的兒童發(fā)病率最高[8]。FS患兒大多預(yù)后良好，但有一部分FS會導(dǎo)致日后癲癇發(fā)生及認(rèn)知功能障礙[9]，還有研究表明，F(xiàn)S可能增加兒童語言發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)[10]。KANEMURA等[11]報(bào)道，F(xiàn)S首次發(fā)作的患兒，約30%～40%有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但是僅有2%～5%的患兒可能在日后繼發(fā)癲癇，其中SFS繼發(fā)癲癇的發(fā)生率約為2%，而CFS則可高達(dá)4%～12%[12]。

2 EEG檢查在FS患兒中的臨床應(yīng)用

2.1 EEG的臨床應(yīng)用 EEG是目前監(jiān)測腦功能及診斷癲癇最敏感的檢查方法之一。EEG對癲癇診斷最有價(jià)值的表現(xiàn)是發(fā)作間期癇樣放電（IEDS）。EEG記錄到癇性放電時(shí)，其異常波形可用于區(qū)別全身性和部分性發(fā)作[13]，通過對腦電活動的檢測，能進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)患者局灶性癲癇的病灶，從而有助于外科手術(shù)治療的定位，還能為考慮停用抗癲癇藥物（AED）的患者提供預(yù)后信息[14]。

EEG依據(jù)檢查的時(shí)長及方式大致可分為普通EEG、動態(tài)EEG（aEEG）及視頻EEG。單次常規(guī)EEG發(fā)現(xiàn)IED的敏感性較低，故短時(shí)程普通EEG對癲癇發(fā)作的評估有一定的局限性；aEEG與之相比記錄時(shí)間更長，通常包括至少一個(gè)睡眠周期，因此，其異常率高于常規(guī)EEG；視頻EEG監(jiān)測可同時(shí)記錄和顯示EEG波形和臨床表現(xiàn)，從而可以確定其臨床發(fā)作是否為癇性放電所致，因此，對鑒別癇性和非癇性發(fā)作具有重要的臨床意義。

在EEG的檢測過程中，還可以通過一系列誘發(fā)技術(shù)（如過度通氣、睡眠剝奪、聲光刺激、疲勞及撤藥等）引發(fā)典型的發(fā)作。有研究表明，記錄到的所有局灶性癲癇發(fā)作中有25%是在過度通氣期間誘發(fā)[15]。睡眠剝奪能夠增加EEG記錄的異常檢出率。另有研究表明，在視頻EEG監(jiān)測期間快速減少AED劑量會增加局灶性癲癇發(fā)作和發(fā)展為雙側(cè)癇性放電的風(fēng)險(xiǎn)[16]。故對于疑診癲癇患者，EEG敏感性可以通過以下方法提高：如重復(fù)EEG檢查、長時(shí)程的EEG檢查及采用誘發(fā)操作等。

2.2 EEG在FS中的應(yīng)用 檢查時(shí)機(jī)：發(fā)熱和驚厥共同作用對腦功能近期的影響可能導(dǎo)致EEG的異常率增高，故EEG檢測在FS發(fā)作后的1周內(nèi)提示異常，不能作為FS復(fù)發(fā)的指標(biāo)及評估日后是否會繼發(fā)癲癇[17]，因此，在FS急性期，不建議行EEG檢查。一般選擇在發(fā)作后的10～30 d進(jìn)行EEG檢查更具有意義。

EEG異常率的相關(guān)因素：FS后EEG異常率為2%～86%，其波動性較大，這可能與樣本選擇標(biāo)準(zhǔn)及與對EEG異常的解讀不同有關(guān)。FS的EEG異常改變，通常與發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作次數(shù)、有無類似家族史、首次發(fā)作年齡、發(fā)作時(shí)體溫等相關(guān)因素，隨著驚厥發(fā)作持續(xù)時(shí)間及次數(shù)的增加，腦損傷更易發(fā)生，EEG異常檢出率高；存在癲癇、FS家族史及出生史異常的患兒較陰性對照組EEG異常率更高；患兒首次FS發(fā)作年齡越大（一般大于3歲）越高；低熱組較高熱組高。

FS后期繼發(fā)癲癇的評估：在20世紀(jì)人們普遍認(rèn)為，F(xiàn)S是癲癇中的一種特殊類型，現(xiàn)多數(shù)認(rèn)為熱驚是一種除外性診斷。2011年美國兒科學(xué)會FS指南[2]建議，不將EEG作為SFS的常規(guī)檢查。近年來的臨床研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)S患兒中EEG提示異常與日后是否發(fā)生癲癇是存在爭議的，但有對183例CFS患兒的研究發(fā)現(xiàn)[18]，EEG異常改變（癇樣放電）為FS日后繼發(fā)癲癇的重要危險(xiǎn)因素，從而認(rèn)為在CFS患者中有反復(fù)驚厥發(fā)作或發(fā)作持續(xù)時(shí)間長者可考慮行EEG檢查。早在1996年有學(xué)者對289例CFS患兒的EEG改變發(fā)現(xiàn)[19]，EEG特定能區(qū)（如額區(qū)）的異常與日后是否繼發(fā)癲癇發(fā)生相關(guān)，對應(yīng)能區(qū)提示異常，其日后發(fā)生癲癇的概率更高。WILLIAMSON等[20]在回顧性研究發(fā)現(xiàn)，成人顳葉癲癇（TLE）患者中既往有FS病史的患者達(dá)80%，故認(rèn)為兒童期FS可導(dǎo)致腦損傷，進(jìn)而在后期繼發(fā)TLE的發(fā)生。近年來，對FS的研究也發(fā)現(xiàn)，EEG額葉區(qū)異常放電可增加后期繼發(fā)癲癇的概率[11]。NORRIX等[21]對FS患兒EEG的研究發(fā)現(xiàn)，枕額區(qū)異常放電是FS日后癲癇發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。綜上所述，EEG異常率受眾多因素的影響，對FS患兒的預(yù)后判斷具有一定局限性，但EEG局灶性異常放電，尤其是出現(xiàn)在額區(qū)和枕區(qū)者對FS日后繼發(fā)癲癇的評估具有重要的臨床意義。

3 神經(jīng)影像學(xué)檢查的應(yīng)用

3.1 神經(jīng)影像學(xué)的臨床應(yīng)用 神經(jīng)影像學(xué)對CNS進(jìn)行結(jié)構(gòu)性和功能性評估時(shí)，有以下幾種方式，包括超聲（US）、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）及核醫(yī)學(xué)技術(shù)。US是新生兒和嬰兒CNS初步成像和（或）篩查的首選檢查[22]，US檢查高效、快捷、價(jià)廉，可實(shí)時(shí)多平面顯像[23]，但準(zhǔn)確性較差是其局限性。CT主要作用是篩查出血、腦積液、水腫、骨折、缺氧缺血性損傷、局灶性梗死、腫瘤、氣腔形成、腦內(nèi)鈣化等，而對腦的早期輻射可能對遠(yuǎn)期認(rèn)知功能造成損害及對大腦灰白質(zhì)的分辨率較低是其局限性。MRI在對CNS評估中常?？商峁└舾?、更特異的異常影像信息，在對發(fā)育遲緩、癲癇發(fā)作、神經(jīng)內(nèi)分泌損傷、顱神經(jīng)異常、神經(jīng)元發(fā)育異常及血管性疾病的診斷中有較大的意義，且沒有電離輻射，但MRI檢查費(fèi)時(shí)、噪音大、費(fèi)用高、受場地限制等是其局限性。核醫(yī)學(xué)技術(shù)主要指單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化斷層顯像及正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像，且均可用于癲癇發(fā)作的診斷，在癲癇發(fā)作期和發(fā)作間期通過核醫(yī)學(xué)技術(shù)可實(shí)現(xiàn)癲癇發(fā)作病灶的定位，故在對局灶性癲癇患兒進(jìn)行手術(shù)治療的評估顯得尤為重要。

3.2 神經(jīng)影像學(xué)在FS中的應(yīng)用 FS是良性及具有自限性的疾病，但其發(fā)作時(shí)的急性臨床表現(xiàn)易造成家屬恐慌，接診醫(yī)生為除外其他病因而選擇行顱腦MRI或CT等影像學(xué)檢查，因CT檢查有明確的電離輻射，且頭顱MRI對評估FS意義更大，臨床醫(yī)生及家長更易選擇相對安全的頭顱MRI檢查來尋找病因或評估病情。

對于FS患兒，MRI檢查首先是為了排除神經(jīng)系統(tǒng)本身的特異性病變（如：顱內(nèi)感染、畸形、發(fā)育不良及顱內(nèi)腫瘤等）。但FS患兒中大多為SFS，陽性率較低且費(fèi)用昂貴。2011年美國兒科學(xué)會制定的FS指南提出，頭顱MRI檢查在SFS中并非常規(guī)進(jìn)行；KIMIA等[24]對波士頓醫(yī)院6～60個(gè)月的526例CFS患兒7年回顧性研究發(fā)現(xiàn)，只有極少數(shù)患兒存在CT或MRI的異常，故提出SFS及無發(fā)育異常的CFS患兒、神經(jīng)系統(tǒng)查體提示正常者不建議行神經(jīng)影像學(xué)檢查。但在一些特殊情況下，如長時(shí)程 FS（PFS）發(fā)作（特別是 FSE）、CFS反復(fù)復(fù)發(fā)、CFS發(fā)作后遺留神經(jīng)功能暫時(shí)障礙者可行頭顱MRI檢查，以輔助鑒別顱內(nèi)感染和及時(shí)發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)發(fā)育不良等異常情況[25]。有前瞻性研究表明，對頭顱CT或MRI異常的FS在隨訪中大多數(shù)患兒繼發(fā)了癲癇。故影像學(xué)檢查有利于發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)異常，如鈣化和缺氧缺血性腦病后遺癥，對FS日后發(fā)生癲癇起到早期診斷和及時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療的作用。有研究表明，頭顱MRI異常者FS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高3.4倍[26]。

另一方面，F(xiàn)S本身也可引起腦損害，小兒海馬內(nèi)豐富的谷氨酸受體和正在發(fā)育、尚不成熟的大腦對外界損傷有較高的敏感性，當(dāng)發(fā)作時(shí)間達(dá)到某個(gè)閾值時(shí)可導(dǎo)致海馬區(qū)病理性且不易恢復(fù)的異常，繼而引起神經(jīng)細(xì)胞脫失及膠質(zhì)細(xì)胞增生，后期可能出現(xiàn)海馬的萎縮、硬化等改變，從而形成癲癇病灶。有動物實(shí)驗(yàn)也表明，正常幼鼠FS發(fā)作后會出現(xiàn)海馬損傷，進(jìn)而繼發(fā)TLE。還有研究顯示，PFS后的MRI檢查發(fā)現(xiàn)，PFS可導(dǎo)致海馬細(xì)胞的缺失，繼而造成海馬萎縮[27]。有研究發(fā)現(xiàn)，PFS 48 h內(nèi)易出現(xiàn)急性海馬水腫，MRI可見海馬體積增大、T2弛豫時(shí)間延長，之后海馬神經(jīng)元萎縮或丟失，造成MRI體積減少、T2縮短的異常表現(xiàn)。另有回顧性研究發(fā)現(xiàn)，伴有海馬硬化的良性顳葉癲患者中約47.1%幼兒時(shí)有FS史，而非良性患者中6.5%既往有FS史[28]。

國外的FEBSTAT團(tuán)隊(duì)在2012年對199例1個(gè)月至5歲的FS患兒的MRI研究表明，在FSE發(fā)作后72 h內(nèi)行MRI檢查，樣本中有22例（11.5%）患兒存在MRI的異常改變，在這22例患兒中有17例（77.3%）MRI的海馬出現(xiàn)了異常的T2信號增強(qiáng)，另有5例（22.7%）有不明確的改變，并發(fā)現(xiàn)其中少數(shù)患兒發(fā)生了顳葉內(nèi)側(cè)硬化（MTS），而SFS對照組無此表現(xiàn)[29]。FSE顳葉海馬旁異常改變（7.9%）較SFS對照組（1.0%）明顯增高。2015年FEBSTAT團(tuán)隊(duì)在對FS患兒的進(jìn)一步研究中還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SE且伴有海馬旋轉(zhuǎn)不良的患兒中，較SFS更易出現(xiàn)海馬體積及MRI上T2信號的變化[30]。AUER等[31]對8例既往有FS病史的健康成年人進(jìn)行頭顱MRI檢查，與不伴FS病史的健康成人相比，有FS病史的成人海馬易出現(xiàn)MRI改變，并且右側(cè)海馬體積較左側(cè)縮小者更常見。

對FS患兒進(jìn)行影像學(xué)檢查提示，F(xiàn)S急性期可引發(fā)海馬損傷，在影像學(xué)上表現(xiàn)出海馬體積及T2信號的改變，這與預(yù)測FS患兒后期海馬硬化及繼發(fā)TLE有密切的關(guān)系，尤其是持續(xù)發(fā)作大于或等于30 min的FSE患兒出現(xiàn)相關(guān)改變的風(fēng)險(xiǎn)率更高。但驚厥發(fā)作持續(xù)時(shí)間的長短變化、發(fā)育異常（如旋轉(zhuǎn)不良）與海馬損傷及驚厥造成海馬單或雙側(cè)損傷仍需進(jìn)一步探討。尤其要強(qiáng)調(diào)的是，以上改變并不見于所有FS兒童，因此，MRI的檢查并非對每個(gè)FS患兒都是必要[32]。

4 小 結(jié)

FS是兒童驚厥發(fā)作中最常見的類型，雖具有自限性且大多數(shù)預(yù)后良好，仍有少部分可遺留神經(jīng)系統(tǒng)損傷，甚至繼發(fā)癲癇，故對FS患兒進(jìn)行必要的評估具有重要的臨床意義。EEG及影像學(xué)檢查作為發(fā)作后神經(jīng)系統(tǒng)功能性及結(jié)構(gòu)性改變的評估在臨床中應(yīng)用非常廣泛。對于SFS、EEG及神經(jīng)影像學(xué)檢查并非必要，但對部分性發(fā)作或有局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征的FS患兒建議進(jìn)一步做EEG監(jiān)測，尤其是枕區(qū)和額區(qū)異常放電可能對預(yù)測其日后癲癇的發(fā)生具有重要意義。另外，PFS發(fā)作特別是FSE本身可造成海馬損傷，可繼發(fā)海馬硬化及后期TLE的發(fā)生，需密切隨訪EEG和MRI檢查以了解有無癇性及顳葉異常，尤其是海馬有無異常改變。臨床工作中，要根據(jù)患兒的具體情況有選擇地進(jìn)行EEG及頭顱影像學(xué)檢查，做到合理應(yīng)用，以減輕患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，減少醫(yī)療資源的浪費(fèi)。