微波消融治療早期非小細胞肺癌現(xiàn)狀

田 慧， 葉 欣

肺癌是在癌癥中發(fā)病率和死因最高的疾病之一。早診早治是降低死亡率的主要手段。對于早期非小細胞肺癌（NSCLC）外科切除是治愈的主要方法，但是約80%肺癌無法通過手術(shù)切除治療。放化療對于無法手術(shù)切除的肺癌患者雖然是主要替代手段，但是肺癌患者在放化療中獲益有限。為此學(xué)者們探索許多新的局部治療方法，如局部熱消融治療等。局部熱消融是一種精準的微創(chuàng)技術(shù)，已經(jīng)應(yīng)用于早期肺癌的治療，而且正在普及推廣［1-10］。

熱消融屬于能量消融（energy-based ablation）［11］的一種。本文主要綜述了微波消融（MWA）治療早期NSCLC的現(xiàn)狀。

1 MWA的原理及優(yōu)勢

目前在肺癌MWA治療中主要使用2 450 MHz頻率的微波源。MWA的原理是：腫瘤組織內(nèi)的水分子、蛋白質(zhì)分子等極性分子在微波電磁場的作用下產(chǎn)生極高速振動，造成分子之間的相互碰撞、相互摩擦，在短時間內(nèi)產(chǎn)生高達60～150℃的高溫，導(dǎo)致細胞不可逆損傷或凝固性壞死［10-12］。RFA、MWA和冷凍消融是目前臨床上常用的肺部腫瘤局部消融治療技術(shù)，并各有一定優(yōu)勢。對于直徑≤3 cm的腫瘤，3種消融方式均可獲得良好的治療效果。MWA因其消融時間短、消融范圍大，明顯優(yōu)于其他2種消融方式，且MWA受到血流灌注的影響小，更加適合治療大血管附近的腫瘤。由于MWA的突出優(yōu)勢，其在肺部腫瘤消融中應(yīng)用將會越來越廣泛［13-14］。MWA治療主要是在CT、MR、超聲等影像引導(dǎo)技術(shù)下進行操作。

2 MWA治療早期原發(fā)性周圍型肺癌

2.1 適應(yīng)證

①患者因心肺功能差或高齡不能耐受手術(shù)切除；②拒絕行手術(shù)切除；③其它局部手段治療早期肺癌復(fù)發(fā)后的單發(fā)病灶（如放療后）；④早期原發(fā)性肺癌術(shù)后或放療后肺內(nèi)孤立轉(zhuǎn)移灶；⑤單肺（各種原因?qū)е乱粋?cè)肺缺如）；⑥多原發(fā)肺癌且雙肺腫瘤數(shù)量≤3個，腫瘤最大徑≤3 cm，且無其他部位的轉(zhuǎn)移病灶［14］。對于早期NSCLC最好做到治愈性消融（curative ablation），其含義是指通過MWA治療，使局部肺部腫瘤組織完全壞死，有可能達到治愈效果。

2.2 禁忌證

除無法糾正的凝血障礙性疾病以外，肺部腫瘤局部MWA的絕對禁忌證較少，主要有：①穿刺部位皮膚感染、破潰，病灶周圍感染性及放射性炎癥沒有很好控制者。②嚴重的肺纖維化。③有嚴重出血傾向、血小板50×109/L和凝血功能嚴重紊亂者?？鼓委熀?或抗血小板藥物應(yīng)在經(jīng)皮消融前至少停用5～7 d。④肝、腎、心、肺、腦功能嚴重不全者，嚴重貧血、脫水及營養(yǎng)代謝嚴重紊亂，無法在短期內(nèi)糾正或改善者，嚴重全身感染、高熱（＞38.5℃）者。⑤ECOG 評分＞3 或 KPS＜80 分［14］。

3 療效評價

術(shù)后前3個月，每月復(fù)查胸部增強CT。以后每3個月復(fù)查胸部強化CT或PET/CT和腫瘤標(biāo)志物。主要觀察局部病灶是否完全消融、肺內(nèi)有無新發(fā)病灶、肺外轉(zhuǎn)移以及并發(fā)癥等。胸部強化CT是目前評價消融效果的標(biāo)準方法，有條件的機構(gòu)可使用PETCT，PET-CT/強化CT兩者相結(jié)合可以更準確地判斷消融后的療效。

3.1 即刻療效評價

術(shù)前治療計劃是保證消融是否成功的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，主要為確定腫瘤病變區(qū)域（gross tumor region，GTR），指影像學(xué)能界定的病變區(qū)域，即確定病灶的位置、大小、形態(tài)、與鄰近器官的關(guān)系。在MWA消融過程中，由于MWA對腫瘤周圍肺組織的損傷，在腫瘤周圍可出現(xiàn)不透明高密度區(qū)--稱為毛玻璃樣影（ground-glass opacity，GGO）， 當(dāng) GTR 周圍的 GGO大于消融前GTR邊界時，可以停止消融。此時的靶組織定義為：消融后靶區(qū)（post-ablation target zone，PTZ）［14］。一般認為PTZ周圍的GGO應(yīng)超出消融前GTR 邊界 5 mm 可達到腫瘤完全消融［10，15］。

3.2 局部療效評估

以消融后4～6周時的病灶為基線判斷療效。①完全消融（出現(xiàn)下列表現(xiàn)任何一項）：病灶消失；完全形成空洞；病灶纖維化，可為瘢痕；實性結(jié)節(jié)縮小或無變化或增大，但CT掃描無對比劑強化征象或/和PET/CT腫瘤無代謝活性；肺不張，肺不張內(nèi)的病灶CT掃描無對比劑強化征象或/和PET/CT腫瘤無代謝活性。②不完全消融（出現(xiàn)下列表現(xiàn)任何一項）：空洞形成不全，有部分實性，且CT掃描有對比劑強化或/和PET/CT腫瘤有代謝活性；部分纖維化，病灶部分纖維化仍存有部分實性成分，且實性部分CT掃描有對比劑強化或/和PET/CT腫瘤有代謝活性；實性結(jié)節(jié)，大小無變化或增大，且伴CT掃描對比劑有強化征象或/和PET/CT腫瘤有代謝活性［14］。

3.3 臨床療效評估

在判斷局部療效的基礎(chǔ)上，定期隨訪。技術(shù)成功和安全性評價至少隨訪6個月；初步臨床療效評價至少隨訪1年；中期臨床療效評價至少隨訪3年；遠期臨床療效評價至少隨訪5年［10］。目前外科手術(shù)治療Ⅰ期NSCLC的5年生存率為45%～65%［15］，美國為 60%～80%［16］。 立體定向放射治療（SBRT）Ⅰ期NSCLC的5年生存率為17%～85%（平均為39.6%）［17］。

2013年Liu等［18］報道了 15例MWA治療Ⅰ期不能耐受手術(shù)NSCLC患者的安全性，15例患者共行16次MWA，無一例在術(shù)中或術(shù)后30 d內(nèi)死亡，主要并發(fā)癥是氣胸（13%患者需要閉式引流）。2014年Carrafiello等［19］報道了26例（其中有3例Ⅰ期NSCLC患者），他認為MWA治療肺部腫瘤安全有效。2014年Yang等［6］報道了49例MWA治療Ⅰ期不能耐受手術(shù)NSCLC患者的結(jié)果，中位腫瘤特異性生存為47.4個月，1、3和5年的腫瘤特異性生存率分別為：91%、59%和 36%。2016 年 Zheng等［20］報道了183例MWA治療肺部腫瘤長期隨訪的結(jié)果，其中52例是Ⅰ期NSCLC患者，其1、2、3和4年的腫瘤特異性總生存率分別為：98.0%、85.7%、 80.0%和 80.0%。 2017年Zhong等［21］報道了35例 MWA治療Ⅰ期 NSCLC患者的結(jié)果：1、2和3年的總生存率分別為：97.1%、94.1%和 84.7%。2017 年 Healey 等［3］報道了 108 例（82例是NSCLC患者）MWA治療肺部腫瘤長期隨訪的結(jié)果，中位腫瘤特異性生存時間為42.2個月；11個月、24個月和41個月腫瘤特異性生存率分別為89%、75%和 57%。 2017年 Yang等［22］報道了 104 例Ⅰ期NSCLC患者長期隨訪的結(jié)果：1、2和3年的腫瘤特異性總生存率分別為：100%，74.6%，60.6%。以上的臨床療效雖然多是回顧性，但仍能表明MWA治療Ⅰ期不能耐受手術(shù)NSCLC患者是安全有效的，患者可以取得明顯的生存獲益。

近年來，隨著低劑量螺旋CT的廣泛應(yīng)用以及臨床診療水平的不斷進步，肺部GGO的檢出率逐年提高，根據(jù)GGO內(nèi)部成分均一程度的不同，可分為純 GGO（pGGO）和混合性 GGO（mGGO）2 種類型，以GGO為表現(xiàn)的早期肺癌的術(shù)后5年生存率高達100%［23］。目前GGO的治療主要是外科切除，但是GGO何時外科切除、哪些人群適合外科切除、外科切除時如何準確定位、外科切除創(chuàng)傷大對術(shù)后肺功能的影響、多發(fā)性GGO等問題，使得GGO外科切除存在很大得爭議［24］。 2018 年 Yang 等［25］在國際上首次報道了MWA治療肺部周圍型GGO（腺癌）的初步結(jié)果，51例肺部GGO患者經(jīng)MWA治療后3年的無局部復(fù)發(fā)生存率、腫瘤特異性生存率和總生存率分別為：98%、100%和96%，無一例MWA治療的相關(guān)死亡，且所有并發(fā)癥均可控制。這為今后肺部周圍型GGO（腺癌）的治療提供了一個可借鑒的手段。

老年人的Ⅰ期NSCLC的治療是一個棘手的問題，2015 年 Acksteiner等［26］評價了 10 例 MWA 治療75歲以上（有2例大于90歲）I期NSCLC患者的安全性，這10例老年患者未出現(xiàn)圍手術(shù)期死亡和主要并發(fā)癥，隨訪12～30個月：7例生存，3例死亡。他認為對于老年人早期的NSCLC采取MWA治療是一種很有前途的選擇。2015年Han等［27］報道了28例MWA治療75歲以上Ⅰ期NSCLC患者的結(jié)果：1、2、3和 4年的總生存率分別為：91.7%、76.5%、47.9%和47.9%，1、2、3和4年腫瘤特異性生存率分別為：94.7%、73.9%、64.7%和64.7%。

4 技術(shù)比較

隨機前瞻性、多中心的RFA、MWA、冷凍消融和激光消融治療肺部腫瘤的相關(guān)比較研究尚未見報道。2017年德國學(xué)者Nour-Eldin等［28］回顧性比較了RFA、MWA和激光消融治療肺部轉(zhuǎn)移瘤的治療結(jié)果，認為在生存率和局部控制率方面MWA要優(yōu)于RFA和激光消融。2017年中國學(xué)者Shi等［29］也回顧性比較了MWA和RFA治療肺部腫瘤（含早期肺癌）的治療結(jié)果，認為在1、2、3和4年總生存率方面MWA和RFA沒有明顯區(qū)別，但是RFA治療肺部腫瘤的平均大小是30.0 mm，而MWA則是34.6 mm，這說明MWA在治療較大腫瘤方面有一定優(yōu)勢。2018年Yao等［30］回顧性比較了MWA與肺葉切除治療一期肺癌的結(jié)果：MWA治療一期肺癌1、3和5年的生存率分別為100%、92.6%和50.0%，肺葉切除治療一期肺癌1、3和5年的生存率分別為100%、90.7%和46.3%，兩者無統(tǒng)計學(xué)差異，然而在并發(fā)癥方面MWA明顯低于肺葉切除，這說明了MWA治療一期肺癌的療效不遜色于肺葉切除。

5 并發(fā)癥

經(jīng)皮肺腫瘤MWA術(shù)是一種相對安全的局部治療手段，其并發(fā)癥主要是：①氣胸。發(fā)生率為10%～67%［14，31-33］大部分氣胸容易治療，或者是自限性的，不需要治療即可自愈，需要胸腔閉式引流的10%左右。②胸腔積液。消融后經(jīng)?？梢砸姷缴倭啃厍环e液，發(fā)生率為1%～60%［14］，被認為是機體對熱損傷的交感反應(yīng)，需要穿刺/置管引流的胸腔積液占1%～7%。③出血。消融中出血的發(fā)生率在3%～8%［14，31，34］，出血主要表現(xiàn)為咯血、血胸。 ④感染。 消融手術(shù)引起的肺部感染的發(fā)生率為 1%～6%［14，31］，但是NSCLC行消融治療時患者多是無法耐受手術(shù)治療的老年患者，常伴有基礎(chǔ)的肺部疾患，肺部的感染和炎癥會導(dǎo)致肺功能的急劇下降，甚至導(dǎo)致患者死亡。若消融手術(shù)后5 d體溫仍然＞38.5℃，首先要考慮肺部感染，要根據(jù)痰液、血液或膿液培養(yǎng)的結(jié)果調(diào)整抗生素。如果發(fā)生肺部或胸腔膿腫可以置管引流并沖洗。另外，接受過胸部放療的患者易發(fā)生間質(zhì)性肺炎，在此基礎(chǔ)上行消融術(shù)者更易繼發(fā)感染，要引起注意。⑤空洞形成?？斩葱纬墒欠尾磕[瘤熱消融后的常見征象，可以視為術(shù)后的自然轉(zhuǎn)歸過程，但是也可能成為感染、出血等嚴重并發(fā)癥的根源。大部分空洞沒有癥狀，僅需觀察不需處理。如果出現(xiàn)發(fā)熱、衰弱，應(yīng)考慮空洞感染、膿腫形成。另外，要警惕曲霉感染［35-36］?？斩匆鸬姆磸?fù)出血如果保守治療效果不佳時可以用介入栓塞治療。⑥其他少見并發(fā)癥［14，31］。 支氣管胸膜瘺、急性呼吸窘迫綜合癥、肋骨骨折、腫瘤針道種植、神經(jīng)損傷（臂叢、肋間、膈、喉返等神經(jīng)）、肺栓塞、空氣栓塞、心臟壓塞等均有個案報道，需個別特殊處理。

6 存在的問題

關(guān)于肺部腫瘤的治療，微創(chuàng)治療是未來發(fā)展的方向之一，尤其是影像引導(dǎo)下的經(jīng)皮熱消融技術(shù)在治療肺部腫瘤方面具有：創(chuàng)傷小、療效明確、安全性高、患者恢復(fù)快、操作相對簡單、適應(yīng)人群廣等特點。最近研究表明：經(jīng)皮熱消融治療不能耐受手術(shù)切除早期NSCLC患者（腫瘤直徑2～3 cm）的1、3和5年的生存率分別達到97.7%、72.9%和55.7%［37-38］。這些臨床證據(jù)讓我們相信未來這一技術(shù)會在肺部腫瘤的綜合治療中得到越來越廣泛的應(yīng)用，其在早期肺癌治療的地位有可能成為手術(shù)、放療、消融“三駕馬車”齊頭并進的局面。當(dāng)然MWA治療肺部腫瘤還存在許多問題許多需要完善如：①MWA技術(shù)已經(jīng)成為肺部腫瘤多學(xué)科綜合治療領(lǐng)域的重要手段，特別是對于早期不能耐受外科手術(shù)切除的周圍型肺癌患者有可能成為首選，但是尚缺乏前瞻性的、多中心的、隨機的臨床研究；②缺乏與其他傳統(tǒng)治療手段（如外科手術(shù)治療）的前瞻性的、多中心的臨床比較研究；③熱消融與其他治療手段（如放療、化療、分子靶向藥物治療及免疫治療等）聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究相對較少；④提高局部完全消融率，降低局部復(fù)發(fā)，也是今后工作的方向之一；⑤作為我國的“限制性醫(yī)療技術(shù)”，由于治療設(shè)備的生產(chǎn)廠家不同，設(shè)備性能之間的差異，再加上該專業(yè)剛剛興起，治療人員的專業(yè)化水平參差不齊，規(guī)范治療勢在必行；⑥應(yīng)用熱消融技術(shù)治療后的療效判斷有時較難與現(xiàn)行的國際標(biāo)準接軌，使用現(xiàn)有的影像學(xué)手段有時較難真實反映出熱消融技術(shù)治療后的療效，因此，制定公認的、符合熱消融技術(shù)自身規(guī)律的療效判斷標(biāo)準還需要進行艱苦的工作［38-39］；⑦基礎(chǔ)研究相對滯后，如復(fù)雜熱場分布、對機體免疫的影響等。