肌肉因子鳶尾素與心腦血管疾病

潘如昕 張美鳳 綜述 韓輝 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院老年病科，黑龍江 哈爾濱 150001)

最初，人們對骨骼肌的認識僅停留在骨骼肌是人體最大的運動器官，但肌肉因子的發(fā)現(xiàn)顛覆了這一傳統(tǒng)認知。骨骼肌收縮期間合成分泌多種肌肉因子，能通過自分泌、旁分泌及內(nèi)分泌的方式介導自身及其他器官如肝臟和脂肪組織中的代謝變化，參與調(diào)控多種生理過程。其中鳶尾素作為一種與運動相關(guān)并且具有調(diào)節(jié)糖脂代謝作用的肌肉因子而受到關(guān)注。鳶尾素與肥胖、糖尿病、脂代謝異常等代謝疾病關(guān)系密切,而代謝紊亂與心腦血管疾病之間存在交互作用,現(xiàn)對鳶尾素與心腦血管疾病的聯(lián)系進行綜述。

1 鳶尾素概述

鳶尾素，命名來源于希臘女神“Iris”，是2012年發(fā)現(xiàn)的一種肌肉因子。運動可以上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子1α(PPARγ coactivator-1α，PGC1α)，促進其下游Ⅲ型纖維蛋白結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白5(fibronectin type Ⅲ-domain containing protein 5， FNDC5)在骨骼肌細胞中的表達，該結(jié)合蛋白FNDC5蛋白質(zhì)序列包含一個信號肽、Ⅲ型纖維蛋白結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白、疏水性跨膜結(jié)構(gòu)域和一個位于細胞質(zhì)的羧基末端結(jié)構(gòu)域。它經(jīng)過剪切、修飾后形成分泌型蛋白即鳶尾素，并釋放到血液循環(huán)，到達靶器官，發(fā)揮生理作用。

1.1 鳶尾素的來源

在成年人中，鳶尾素的前體FNDC5 最多表達于骨骼肌及富含肌肉的心包和直腸;中度表達于心臟；低度表達于腦、腎臟、肝臟、肺臟及脂肪組織中。人鳶尾素由112個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量1.2×104。人類和小鼠中鳶尾素氨基酸序列同源性達100%，說明其功能非常保守[1]。此外，鳶尾素不僅由肌肉分泌，也可以在脂肪組織中合成。鳶尾素從白色脂肪組織中成熟脂肪細胞釋放，主要是皮下脂肪組織，內(nèi)臟脂肪組織較少。然而，褐色脂肪組織表示幾乎沒有鳶尾素。在小鼠中，肌源性鳶尾素占循環(huán)中總含量的72%，剩下的28%可能來自脂肪組織[1]。在人類中，脂肪組織中FNDC5的表達比在骨骼肌肉低100～200倍[2]，提示骨骼肌仍是循環(huán)鳶尾素的主要來源。

1.2 鳶尾素的生理功能

目前的研究認為，鳶尾素可以促進白色脂肪向棕色脂肪轉(zhuǎn)變，加快新陳代謝，從而減輕體重、增加能量釋放以及調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)，改善糖耐量異常及胰島素抵抗[3]。鳶尾素激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)促進骨骼肌葡萄糖攝取，從而改善骨骼肌的胰島素敏感性。鳶尾素誘導解偶聯(lián)蛋白-1基因表達，通過p38蛋白激酶(p38 MAPK)和細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)1/2信號轉(zhuǎn)導通路使白色脂肪細胞棕色化。棕色脂肪組織由于氧耗增加，線粒體增多，能量消耗增加，積累的脂質(zhì)比白色脂肪細胞少。鳶尾素激活A(yù)MPK-固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子2途徑抑制肝臟膽固醇的合成[4]。鳶尾素能直接影響脂肪細胞，抑制炎性細胞因子如腫瘤壞死因子-α和白介素-6的表達[5]。對原代巨噬細胞的研究顯示，鳶尾素通過減少活性氧過剩調(diào)節(jié)巨噬細胞的活性，這可能表明其具有潛在的抗炎特性[6]。

1.3 改變鳶尾素水平的方式

循環(huán)鳶尾素水平與運動相關(guān)。運動導致小鼠和人類血漿中鳶尾素蛋白水平升高，經(jīng)過三周的自由跑輪訓練的小鼠鳶尾素血漿濃度升高65%，而老年人經(jīng)過10周的監(jiān)督耐力運動后，循環(huán)系統(tǒng)中的鳶尾素水平增加兩倍[1]。對老年男性進行12周阻力訓練后，與對照組相比，血清鳶尾素水平升高[7]。Meta分析顯示，短時劇烈運動使鳶尾素增加，并且與運動類型(阻力與有氧訓練)無關(guān)[8]。另外，低溫(-8～-45℃)暴露能夠增加鳶尾素水平，而室溫20～25°C暴露并不能改變鳶尾素水平。這可能是由于寒冷使人顫抖同時肌肉收縮，與運動改變循環(huán)鳶尾素水平的方式相同。

2 鳶尾素與心腦血管疾病危險因素

2.1 鳶尾素與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是心腦血管疾病共同的危險因素，也是病理基礎(chǔ)。動脈粥樣硬化的發(fā)病機制復(fù)雜,目前尚未完全闡明,其中炎癥和內(nèi)皮功能紊亂起著至關(guān)重要的作用。動物實驗和細胞實驗提示鳶尾素能夠通過減輕炎癥反應(yīng)，減少內(nèi)皮損傷從而改善動脈粥樣硬化。用鳶尾素干預(yù)載脂蛋白E基因敲除小鼠糖尿病模型，使小鼠內(nèi)皮依賴性舒張功能改善,血中炎性因子水平降低,粥樣斑塊表面積和橫切面積減小，T 淋巴細胞浸潤減少。在細胞培養(yǎng)模型中，鳶尾素通過抑制活性氧、p38 MAPK和核因子κB信號通路的激活，從而降低炎癥基因水平；通過上調(diào)抗凋亡因子B淋巴細胞瘤-2蛋白表達，下調(diào)B淋巴細胞瘤-2相關(guān)的X蛋白和天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-3的表達抑制細胞凋亡，最終恢復(fù)氧化低密度脂蛋白誘導的人臍靜脈內(nèi)皮細胞功能障礙。鳶尾素通過microRNA126-5p促進內(nèi)皮細胞增殖，顯著減輕載脂蛋白E基因敲除小鼠動脈粥樣硬化，這可能對動脈粥樣硬化性疾病有直接治療作用[9]。人體試驗中證實血清鳶尾素濃度與頸動脈內(nèi)膜中層厚度呈負相關(guān)，血清鳶尾素水平是頸動脈內(nèi)膜中層厚度增加的獨立相關(guān)因素。Logistic回歸分析顯示鳶尾素是頸動脈硬化的獨立危險因素，可能是動脈粥樣硬化嚴重程度的預(yù)測指標[10]。

2.2 鳶尾素與高血壓病

高血壓病是心腦血管疾病最常見的危險因素之一，運動是高血壓病的主要非藥物治療手段。鳶尾素在骨骼肌運動中產(chǎn)生。靜脈注射鳶尾素通過AMPK-蛋白激酶 B-內(nèi)皮型一氧化氮合酶途徑促進內(nèi)皮細胞NO的釋放，進而改善內(nèi)皮功能障礙，降低自發(fā)高血壓大鼠的血壓[11]。FDNC5過表達可顯著降低肥胖小鼠的血糖、胰島素和血壓[12]。對85例未經(jīng)治療的原發(fā)性高血壓患者分別予以纈沙坦和氨氯地平治療12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者原本降低的鳶尾素水平均顯著升高[13]。

2.3 鳶尾素與糖尿病

糖尿病是一種長病程、合并多種并發(fā)癥的慢性終身性疾病,極大地影響患者的健康和生活質(zhì)量。糖尿病大血管病變引起心腦血管疾病，糖尿病患者心腦血管疾病高發(fā),嚴重影響患者健康和生活質(zhì)量。運動是糖尿病防治的重要手段之一。由于骨骼肌運動產(chǎn)生的鳶尾素具有促進能量產(chǎn)生、減輕體重、改善胰島素抵抗的作用，它的發(fā)現(xiàn)被視為糖尿病治療的希望。鳶尾素對胰島β細胞分泌功能具有保護作用。鳶尾素通過ERK和p38 MAPK信號通路，顯著增加大鼠胰島細胞瘤細胞的增殖，防止高糖誘導的細胞凋亡和改善胰島β細胞功能[14]。糖尿病患者鳶尾素水平明顯低于糖耐量正常者，空腹胰島素和胰島素抵抗指數(shù)是血清鳶尾素的獨立負影響因素。

2.4 鳶尾素與高脂血癥

心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過程與高血脂相關(guān)，運動是降低血脂的有效手段。鳶尾素能通過AMPK和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2信號抑制肝臟膽固醇的產(chǎn)生，減少肝臟脂質(zhì)積累[4]。鳶尾素增加激素敏感性脂肪酶的表達和磷酸化，減少脂滴包被蛋白水平和脂肪組織中的脂肪細胞直徑，通過環(huán)磷酸腺苷-cAMP激活的蛋白激酶A-激素敏感性脂肪酶/脂滴包被蛋白通路提高脂肪分解。在脂肪細胞中，鳶尾素增強基礎(chǔ)脂解作用甚至比異丙腎上腺素誘導的脂肪分解還強[12]。向大鼠側(cè)腦室注射鳶尾素，雖然大鼠飲食增加，但體重無變化，同時低密度脂蛋白、三酰甘油和膽固醇水平降低，高密度脂蛋白升高。2周鳶尾素皮下注射使高脂飲食誘導的肥胖小鼠血漿和肝臟膽固醇的降低。

3 鳶尾素與腦血管病

運動對腦卒中具有保護作用。動物實驗中證實缺血性腦梗死后血清和肌肉水平的鳶尾素減少。血清鳶尾素水平高的缺血性腦梗死小鼠中，腦梗死體積更小，神經(jīng)功能更好，血漿促炎性細胞因子更低。對小鼠大腦中動脈阻塞模型(MCAO模型)注射重組鳶尾素，可以通過減少腦梗死形成，改善神經(jīng)功能及減弱炎癥反應(yīng)起到神經(jīng)保護作用。EPK1/2和蛋白激酶B信號通路的激活參與鳶尾素的神經(jīng)保護作用[15]。使用鳶尾素抗體預(yù)處理能顯著降低體育鍛煉對腦缺血的神經(jīng)保護作用。在氧糖剝奪PC12神經(jīng)元細胞中，鳶尾素防止細胞損傷。鳶尾素是腦缺血的神經(jīng)保護激素，是體育鍛煉對抗腦缺血起神經(jīng)保護作用的基礎(chǔ)[15]。

4 鳶尾素與心血管病

冠狀動脈疾病(CAD)是一個重大的全球性健康問題。糖尿病、血脂異常、高血壓、家族史、肥胖和吸煙被認為會增加冠心病的發(fā)生率。一項包含350例經(jīng)冠狀動脈造影證實的冠心病和214例健康對照者組成的橫斷面研究證實，與對照組相比，冠心病患者血清鳶尾素濃度顯著降低。多變量Logistic回歸分析顯示，血清鳶尾素濃度是冠心病的獨立影響因素。此外，皮爾森相關(guān)分析表明，血清鳶尾素濃度與CAD患者冠狀動脈粥樣硬化指數(shù)呈負相關(guān)。降低血清鳶尾素濃度可能與CAD的存在和嚴重程度有關(guān)[16]。

鳶尾素在急性冠脈綜合征(ACS)時明顯升高,對ACS有預(yù)測和診斷意義，有望成為ACS治療的新型分子靶點[17]。鳶尾素對離體灌流心臟和心肌細胞心肌缺血及再灌注損傷的具有保護作用[18]。心肌梗死導致冠狀動脈血流供應(yīng)和心肌需求之間能量消耗的不平衡。鳶尾素由心臟通過增加產(chǎn)熱減少ATP的產(chǎn)生。能源消耗影響鳶尾素在循環(huán)和心臟組織中的濃度，提示與心肌梗死的關(guān)聯(lián)[19]。有研究者抽取11例急性心肌梗死患者入院3 d內(nèi)的唾液血液樣本，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，急性心肌梗死48 h內(nèi)唾液和血清鳶尾素逐漸下降，也許對急性心肌梗死具有診斷意義[20]。鳶尾素對心肌梗死的預(yù)測作用不遜色于肌酸激酶同工酶，心肌梗死時鳶尾素水平較低可能意味著它的產(chǎn)生與心肌供血相關(guān)[21]。

綜上所述，鳶尾素能夠降低心腦血管疾病的危險因素帶來的患病風險，多項研究證實鳶尾素對心腦血管疾病具有保護作用。低鳶尾素水平與心腦血管疾病的發(fā)生和不良預(yù)后相關(guān)，有望成為心腦血管病的預(yù)測指標和治療方法；但是值得注意的是這些動物實驗和臨床研究大多樣本量較小，仍需要樣本量更大的研究去印證這些結(jié)論，并更深入地探索鳶尾素的病理生理機制。