黃愷悅 綜述 許勇 審校

(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610072)

1 肥厚型心肌病概述

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一種以室間隔非對(duì)稱(chēng)性肥厚為主要特征的常染色體顯性遺傳病，人群中發(fā)病率約為1/500[1]，目前已確定至少14個(gè)致病基因1 400個(gè)基因突變位點(diǎn)。雖一個(gè)基因位點(diǎn)突變即可致病，然而約5%的HCM患者有≥2個(gè)位點(diǎn)突變。60%的青少年與成人患者是心臟肌球蛋白基因突變引起的[2]，其他可能的發(fā)病機(jī)制包括：(1)心肌細(xì)胞鈣通道數(shù)量增加導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增高，鈣負(fù)荷過(guò)重；(2)機(jī)體分泌兒茶酚胺增多致交感異常興奮；(3)原癌基因表達(dá)增強(qiáng)等。HCM常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有心絞痛、呼吸困難、頭暈、乏力、暈厥、心悸、猝死等；體格檢查可見(jiàn)心尖搏動(dòng)向左下移位，心濁音界向左擴(kuò)大，胸骨左緣下段或心尖內(nèi)側(cè)可聞及因左室流出道(LVOT)梗阻引起的收縮中期或晚期粗糙的吹風(fēng)樣雜音，可伴有震顫，洋地黃類(lèi)藥物和Valsalva動(dòng)作可使雜音增強(qiáng)。HCM根據(jù)有無(wú)LVOT梗阻分為梗阻性肥厚型心肌病(HOCM)和非HOCM，約70%的患者在休息或運(yùn)動(dòng)中出現(xiàn)LVOT梗阻[3]。至今，在外科手術(shù)、介入治療、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、猝死預(yù)防、新藥研究及基因領(lǐng)域取得的研究進(jìn)展，為HOCM的治療提供了更多選擇和希望。

2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及猝死預(yù)防

HCM是心源性猝死(SCD)的常見(jiàn)原因，青年人群年猝死率為1%～2%。HOCM患者應(yīng)避免競(jìng)技類(lèi)體育活動(dòng)和高強(qiáng)度體力勞動(dòng)，因其會(huì)加重LVOT梗阻、低血壓導(dǎo)致SCD[4]?？剐穆墒СＫ幬镌诮档外缆史矫娴寞熜Р⑽幢蛔C實(shí)。準(zhǔn)確識(shí)別SCD高風(fēng)險(xiǎn)的患者，早期予植入型心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)是預(yù)防猝死的關(guān)鍵。2014年ESC指南提出HCM患者5年內(nèi)SCD事件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型——HCM Risk-SCD，根據(jù)公式計(jì)算若5年SCD風(fēng)險(xiǎn)≥6%的患者應(yīng)植入ICD。國(guó)際上對(duì)該公式的準(zhǔn)確性和普適性尚存爭(zhēng)議，Vriesendorp等[5]的研究顯示該公式預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性高，而Maron等[6]的研究結(jié)果則相反。最近的研究[7]顯示對(duì)于中國(guó)人群，應(yīng)用HCM Risk-SCD預(yù)測(cè)的事件率比2011年ACCF/AHA指南的危險(xiǎn)分層模型更接近真實(shí)，盡管預(yù)測(cè)率仍低于實(shí)際發(fā)生率。

3 治療進(jìn)展

3.1 藥物治療

藥物治療的主要目的是緩解臨床癥狀，現(xiàn)主要包括β受體阻滯劑、非二氫吡啶類(lèi)鈣離子通道阻滯劑、丙吡胺等，但總體療效有限。

3.2 外科室間隔切除術(shù)

自1958年Cleland第一次使用室間隔切除術(shù)(SM)治療HOCM開(kāi)始，手術(shù)方式幾經(jīng)改進(jìn)，發(fā)展為現(xiàn)常用的經(jīng)主動(dòng)脈入路的擴(kuò)大心肌切除術(shù)，又稱(chēng)改良Morrow術(shù)。手術(shù)是在體外循環(huán)條件下，經(jīng)切開(kāi)左心室或主動(dòng)脈進(jìn)入左心腔，直視下切除心室間隔肥厚的心肌和/或做縱深的切開(kāi)，以消除或松解LVOT的梗阻。術(shù)后患者血流動(dòng)力學(xué)改善包括二類(lèi)瓣前葉收縮期前向運(yùn)動(dòng)(SAM)現(xiàn)象減輕或消失，二尖瓣反流減輕，臨床癥狀好轉(zhuǎn)。研究顯示患者術(shù)后1年、5年和10年生存率分別是99%、98%和95%。由于其并發(fā)癥少、療效確切，長(zhǎng)期以來(lái)，SM都是作為治療HOCM的“金標(biāo)準(zhǔn)”[8-9]。在介入診療技術(shù)高速發(fā)展的今天，相比需開(kāi)胸和體外循環(huán)的SM，介入手術(shù)具有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快、醫(yī)療費(fèi)用低等優(yōu)勢(shì)，外科治療的地位正在逐漸下降。

3.3 室間隔化學(xué)消融術(shù)

3.3.1 乙醇室間隔消融術(shù)

1995年Sigwart[10]率先于冠狀動(dòng)脈內(nèi)注入乙醇栓塞間隔支，緩解LVOT梗阻并改善癥狀，開(kāi)啟了經(jīng)皮穿刺腔內(nèi)間隔心肌消融術(shù)又名乙醇室間隔消融術(shù)(alcohol septal ablation，ASA)治療HOCM的先河。ASA是利用介入導(dǎo)管選擇性注入無(wú)水乙醇栓塞靶血管(常為第一間隔支)，造成梗阻部位心肌缺血、壞死、變薄、收縮力下降，從而減輕LVOT梗阻，降低左心室流出道壓力階差(left ventricular outflow tract gradients，LVOTG)，改善臨床癥狀。手術(shù)死亡率1%～4%，約25%發(fā)生心臟傳導(dǎo)阻滯，其他并發(fā)癥包括冠狀動(dòng)脈夾層、室間隔穿孔、心力衰竭、由于側(cè)支循環(huán)或無(wú)水乙醇向非靶血管滲漏導(dǎo)致的大面積心肌壞死等。選擇合適的靶血管并控制乙醇用量在1～2 mL時(shí)安全性和有效性最佳[11-13]。隨訪6周～6個(gè)月的心臟重構(gòu)，壞死處心肌變薄，梗阻進(jìn)一步緩解。近年來(lái)，國(guó)際上規(guī)模較大、隨訪時(shí)間較長(zhǎng)的如Sorajja等[14]、Veselka等[15]的研究顯示其長(zhǎng)期病死率與常人沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，最近國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究獲得類(lèi)似結(jié)果[16]。而過(guò)去擔(dān)心因ASA造成心肌梗死后瘢痕形成繼發(fā)惡性心律失常的情況，在實(shí)際的臨床觀察中并未被證實(shí)[17]。由于側(cè)支循環(huán)血管的形成，已經(jīng)消融的室間隔可能繼續(xù)增生肥厚致癥狀復(fù)發(fā)，此時(shí)可行二次ASA治療[18]。

3.3.2 室間隔心肌隧道化學(xué)消融

因間隔支變異，并不總與梗阻部位匹配，限制了患者的選擇和治療效果，有學(xué)者提出“室間隔心肌隧道化學(xué)消融”[19]。以大于血管直徑型號(hào)的球囊擴(kuò)張間隔支，造出一個(gè)合適注入無(wú)水乙醇的“心肌隧道”后再予消融。有報(bào)道稱(chēng)其安全性高且療效肯定，因病例數(shù)少，尚待更大樣本的研究。

3.3.3 線圈與微球栓塞

為避免乙醇的心肌毒性和一旦向非間隔支動(dòng)脈滲漏產(chǎn)生廣泛心肌壞死，近幾年提出用線圈或微球栓塞替代乙醇。線圈因并發(fā)癥較多已不再使用。微球栓塞是內(nèi)核為穩(wěn)定材料、外覆親水涂層的一種特殊制劑，與乙醇相比具備更好的操控性、更少的排異及炎性反應(yīng)。Vriesendorp等[20]、林國(guó)欽等[21]先后報(bào)道了微球栓塞室間隔的成功案例，但此替代材料的推廣使用尚需大規(guī)模、長(zhǎng)期的臨床對(duì)照研究證實(shí)。

3.4 室間隔射頻導(dǎo)管消融術(shù)

射頻導(dǎo)管消融術(shù)(RFCA)通過(guò)導(dǎo)管釋放射頻電流，使組織內(nèi)溫度升高，細(xì)胞內(nèi)外水分蒸發(fā)，局部產(chǎn)生凝固性壞死，以降低LVOT梗阻，改善臨床癥狀。其作為SM或ASA失敗后的替代療法尚處于起步階段，短期療效確切[22-24]，但具體作用機(jī)制未明。已報(bào)道的并發(fā)癥包括：惡性心律失常、永久起搏器植入和少見(jiàn)的消融后組織水腫致LVOT梗阻而死亡、心臟壓塞等。目前認(rèn)為惡性心律失常與導(dǎo)管在心腔內(nèi)操作相關(guān)，術(shù)中處理及時(shí)不留后遺癥[25]。已證實(shí)能避免損傷傳導(dǎo)束、減少起搏器植入率的方式有使用三維電生理標(biāo)測(cè)系統(tǒng)或者超聲聯(lián)合X射線透視。有研究在圍手術(shù)期予地塞米松預(yù)防組織水腫，但因納入病例數(shù)少，療效未被證實(shí)。

與ASA相比，RFCA因直接在靶目標(biāo)位置消融，不依賴(lài)血管解剖條件，而且很少破壞消融靶點(diǎn)周?chē)Ｐ募〖?xì)胞，不導(dǎo)致心功能惡化，普適性和安全性更高。查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，開(kāi)展此類(lèi)手術(shù)的病例較少，國(guó)內(nèi)外心臟中心多采用三維建模下射頻消融術(shù)式，療效肯定(見(jiàn)表1)；西京醫(yī)院曾行單獨(dú)使用超聲引導(dǎo)下經(jīng)心尖射頻消融治療HOCM，但病例數(shù)少，且無(wú)隨訪研究。成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心臟中心率先使用經(jīng)胸超聲聯(lián)合X射線透視的方法成功消融3例，皆于術(shù)中實(shí)時(shí)觀察消融電極與室間隔的貼靠位點(diǎn)，精確消融室間隔最厚部位和二尖瓣SAM時(shí)與室間隔的接觸部位，同時(shí)避免誤傷希氏束、束支。術(shù)后導(dǎo)管測(cè)定壓力階差下降>50 %，超聲提示室間隔厚度稍變薄，SAM征明顯改善。無(wú)心臟壓塞、惡性心律失常、束支傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯等并發(fā)癥。隨訪6個(gè)月，胸痛、氣緊等癥狀明顯緩解，多次復(fù)查超聲無(wú)復(fù)發(fā)跡象。

與三維電生理標(biāo)測(cè)系統(tǒng)相比，超聲聯(lián)合X射線透視下RFCA優(yōu)勢(shì)明顯。超聲引導(dǎo)下消融可連續(xù)監(jiān)測(cè)患者LVOTG及心功能改變，清晰顯示消融電極與肥厚的室間隔、瓣膜、腱索、乳頭肌等重要組織的空間關(guān)系，避免重復(fù)消融、過(guò)度消融，有助于減少瓣膜損傷、導(dǎo)管張力過(guò)大致使心臟穿孔等機(jī)械并發(fā)癥。另外，因?yàn)椴恍枰㈦娚砟Ｐ停瑴p少了手術(shù)時(shí)間、降低了技術(shù)難度、節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用，更符合中國(guó)國(guó)情，利于臨床推廣。不論是三維電生理標(biāo)測(cè)系統(tǒng)還是超聲聯(lián)合X射線透視，隨著病例數(shù)的進(jìn)一步累積，RFCA有望取代ASA成為治療HOCM的最佳方法。

目前，RFCA在消融技術(shù)參數(shù)上面臨的主要問(wèn)題，如消融導(dǎo)管、消融能量及溫度的選擇、操作技巧、消融靶點(diǎn)、消融范圍、選擇三維電生理標(biāo)測(cè)系統(tǒng)引導(dǎo)消融還是善于實(shí)時(shí)顯示解剖結(jié)構(gòu)的超聲尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且因病例數(shù)較少，遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察。

迄今為止，作為常規(guī)ASA實(shí)施受限或效果不佳的補(bǔ)充手段，心肌隧道化學(xué)消融、微球栓塞、射頻導(dǎo)管消融之間的有效性和安全性對(duì)比見(jiàn)表1，由于患者的基線特征、術(shù)式選擇、手術(shù)材料、術(shù)者操作技術(shù)等存在很大異質(zhì)性，且報(bào)道的樣本量少，缺乏長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)和病例對(duì)照研究，三者間的優(yōu)劣有待進(jìn)一步證實(shí)。

表1 心肌隧道消融、微球栓塞、射頻導(dǎo)管消融術(shù)前后相關(guān)參數(shù)對(duì)比

注：1 mm Hg=0.133 3 kPa

3.5 起搏器治療

起搏器治療HOCM的理論原理是通過(guò)改變心室起搏順序，造成室間隔不協(xié)調(diào)收縮達(dá)到降低LVOTG、緩解臨床癥狀的目的；但臨床觀察發(fā)現(xiàn)其療效類(lèi)似安慰劑效應(yīng)，故2011年AHA和2014年ESC指南只予Ⅱb類(lèi)推薦，限于伴有ICD適應(yīng)證者，或藥物治療無(wú)效的、合并有ASA或室間隔切除術(shù)禁忌證或術(shù)后發(fā)生傳導(dǎo)阻滯風(fēng)險(xiǎn)較高者[26]。

3.6 基因領(lǐng)域的進(jìn)展

3.6.1 基因檢測(cè)

HCM基因型和表現(xiàn)型之間關(guān)系復(fù)雜，目前尚無(wú)定論。近年來(lái)，大的隊(duì)列研究報(bào)道了HCM的主要致病基因的基因頻率和基因分布情況在不同國(guó)家和地區(qū)間差異較大[27]。早期研究認(rèn)為肌鈣蛋白T(TNNT2)、β肌球蛋白重鏈(MYH7)為“惡性突變”，MYBPC3為“良性突變”的觀點(diǎn)并不合理[28]。

3.6.2 新藥研究

3.6.3 再生醫(yī)學(xué)

心臟再生工程旨在HCM早期逆轉(zhuǎn)左心室肥厚、減少心肌纖維化、延緩病程，其技術(shù)難度大、成功率低，利用納米技術(shù)攜帶逆轉(zhuǎn)錄mRNA和轉(zhuǎn)錄因子靶向定位于成纖維細(xì)胞促其轉(zhuǎn)錄為正常細(xì)胞，是未來(lái)研究的方向之一。

4 結(jié)語(yǔ)

藥物治療、外科或介入手術(shù)可以改善HOCM患者的癥狀并提高生活質(zhì)量，準(zhǔn)確識(shí)別SCD高風(fēng)險(xiǎn)的患者并盡早植入ICD是預(yù)防SCD的關(guān)鍵，但上述治療手段均不能逆轉(zhuǎn)已病變的心肌?；驒z測(cè)、新藥研究、再生醫(yī)學(xué)等可能是未來(lái)的研究熱點(diǎn)。