新型口服抗凝藥物在靜脈血栓栓塞癥治療中的真實世界研究

陳璐 綜述 秦明照 侯銀靜 審校

(首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院老年醫(yī)學科/干部醫(yī)療科，北京 100730)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)，狹義的肺栓塞(pulmonary embolism,PE)即為PTE。VTE的主要治療方式為抗凝治療，此方法在有效改善血栓形成、減少栓塞并發(fā)癥發(fā)生的同時，也增加了出血及出血并發(fā)癥的風險。雖然多組隨機對照試驗已證實新型口服抗凝藥物(novel oral anticoagulants,NOACs)在治療VTE的安全性和治療效果方面不劣于華法林，但仍然有很多實際問題需要通過真實世界的研究來回答，現(xiàn)就NOACs的真實世界研究進行綜述。

1 VTE流行病學及治療概述

PE是VTE最嚴重的表現(xiàn)，是常見的致死性心血管疾病之一，年發(fā)生率100～200/10萬人[1]。中國肺栓塞防治項目于1997-2008年對全國60余家三級甲等醫(yī)院共16 972 182例住院患者進行調查，其中18 206例住院患者確診為PE，其發(fā)生率為0.1%[2]。

北京積水潭醫(yī)院對1996-2015年確診PTE的267例住院患者進行了回顧性分析[3]，其中1996-2005年PTE患者的年平均發(fā)生率為33.2/10萬人，2006-2015年PTE患者的年平均發(fā)生率為62.8/10萬人，死亡共計53例，病死率19.9%，其中15例患者猝死占5.6%。杭州市第一人民醫(yī)院對2004-2013年因VTE住院的1 048例患者進行了回顧性分析[4]，結果顯示VTE發(fā)生率逐年上升，其中單純PE占21.85%，單純DVT占52.67%，二者均有的患者占18.51%；這些患者中，年齡≥50歲者占73.0%。

在西方國家，VTE年發(fā)生率為0.1%～0.2%，2004年歐洲六國共317 000例因VTE死亡，病死率為0.07%[5]。VTE是一種具有潛在復發(fā)風險的高危疾病，其90 d復發(fā)率為0.6%～15%，5年復發(fā)率為13%～25%，10年復發(fā)率超過30%[6]。通過抗凝治療能夠有效的降低VTE的復發(fā)率?？鼓委煱ǘ唐?初始治療、長期治療及延長期治療[7]。短期/初始治療是指從確診至持續(xù)5～7 d的治療，傳統(tǒng)方案即為靜脈/皮下注射肝素、低分子肝素、磺達肝葵鈉，以及早期重疊維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists,VKAs)，如華法林。長期治療是指初始抗凝治療后維持抗凝治療3～12個月，傳統(tǒng)方案即為長期口服VKAs。延長期治療適用于VTE復發(fā)及具有出血風險的中、低?；颊?，即終身口服抗凝藥物治療。

2 NOACs在VTE治療中的注冊研究

NOACs又稱為“非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物”或“直接口服抗凝藥物”，目前已逐步取代VKAs，成為主要治療VTE的口服抗凝藥物。作為直接凝血因子抑制劑，主要包括Ⅱa因子抑制劑(如達比加群)和Ⅹa因子抑制劑(如利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班)，通過抑制共同途徑的凝血過程，起到有效抑制內源性及外源性凝血過程而達到抗凝作用。

NOACs在VTE治療中的臨床Ⅲ期試驗研究[8]，如達比加群的RE-COVER研究、利伐沙班的EINSTEIN-DVT及EINSTEIN-PE研究、阿哌沙班的AMPLIFY研究及艾多沙班的Hokusai-VTE研究均已證實NOACs的抗凝效果以及不良事件如VTE復發(fā)、主要出血事件及非主要出血事件均不劣于華法林。2016年美國胸科醫(yī)師學院提出[9]：對于不伴發(fā)腫瘤的VTE長期抗凝治療，建議使用達比加群、利伐沙班、阿哌沙班或艾多沙班(2B)，優(yōu)于華法林。

3 NOACs治療VTE相關的真實世界研究

雖然上述研究已提供NOACs治療VTE的效果和安全性方面的重要數(shù)據(jù)，但仍然有很多實際的問題如醫(yī)療花費及疾病長期轉歸等，需要通過真實世界研究來回答。

3.1 真實世界研究

現(xiàn)列舉4項已發(fā)表的NOACs治療VTE的真實世界研究，結果表明NOACs較VKAs在住院天數(shù)、VTE復發(fā)率、出血事件發(fā)生率三方面均相當或減少，其研究特征總結如表1。

表1 NOACs在VTE治療的相關臨床實踐中的流行病學研究及其特征

部分前瞻性隊列研究，如XALIA LEA(NCT02210819)、ETNA-VTE(NCT02943993)及ETNA-VTE-KOR-TWN(NCT02952599)尚未公開發(fā)表[14]。

3.2 注冊研究

現(xiàn)列舉3項已發(fā)表的NOACs在VTE治療中的注冊研究，結果表明NOACs較VKAs在VTE復發(fā)率、出血事件發(fā)生率兩方面均相當或減少，具體特征見表2。

表2 NOACs在VTE治療的相關臨床實踐中注冊研究及其特征

尚有下述注冊研究GARFIELD-VTE[18]、RE-COVERY DVT/PE[19]、Objective 1及Objective 2正在進行中。

3.3 衛(wèi)生保健數(shù)據(jù)庫研究

衛(wèi)生保健數(shù)據(jù)庫中已發(fā)表的一項NOACs在VTE的治療研究(Danish National研究[20])納入了2013-2015年共12 318例VTE患者，其利伐沙班/華法林為44/56，隨訪6個月，結果顯示利伐沙班較華法林，VTE復發(fā)率及出血事件無差異。

4 NOACs在VTE治療中的真實世界研究結論概述

4.1 住院天數(shù)

NOACs較華法林治療VTE患者的住院天數(shù)相對更短。一項回顧性隊列研究[11]，對105例口服抗凝藥物的住院患者進行調查，結果顯示NOACs組與華法林組相比住院天數(shù)更短，前者的中位天數(shù)為3 d(2～4 d)，后者的中位天數(shù)為8 d(6～10 d)。

在另一項連續(xù)性隊列研究中[12]，有215例患者被診斷為PE，兩組患者sPESI評分1分及高?；颊叩谋壤窍嗨频摹＠ド嘲嘟M的中位天數(shù)為6 d(4～7 d)，華法林組為8 d(6～10 d)，利伐沙班組住院天數(shù)較華法林組更短。

4.2 VTE復發(fā)率

NOACs較華法林在治療VTE患者方面，復發(fā)率相當或更低。XALIA研究[13]納入了2012年6月-2014年3月共5 142例應用利伐沙班或傳統(tǒng)方案(即初始治療應用低分子肝素、普通肝素或磺達肝葵鈉，同時重疊華法林，長期治療應用華法林，下同)治療DVT的患者。與傳統(tǒng)方案組相比，兩組VTE復發(fā)率分別為1.4%和2.3%(HR=0.91，95%CI0.54～1.54，P=0.72)，利伐沙班組VTE復發(fā)率低。

一項meta分析研究[21]共納入9項研究，16 372例患者，結果表明，使用NOACs后，VTE復發(fā)率在性別方面無顯著差異，均為2.5%(HR=1.03，95%CI0.85～1.25，P=0.79)，且各類NOACs組間同種性別的VTE復發(fā)率亦無顯著差異。

SWIVTER研究[16]納入了2012年11月-2015年2月共2 062例VTE患者分別使用利伐沙班或華法林治療。結果顯示，利伐沙班組VTE復發(fā)率為1.2%，華法林組為2.1%(HR=0.55，95%CI0.18～1.65，P=0.29)，兩組VTE復發(fā)率相似。

前述Danish National研究[20]亦發(fā)現(xiàn)利伐沙班組VTE復發(fā)率為3.03%(2.57%～3.48%)，華法林組為3.13%(2.70%～-3.56%)(HR=0.91，95%CI0.75～1.10)，利伐沙班組的復發(fā)率更低。

Schulman等[22]的研究納入2008年6月-2010年10月共2 589例VTE患者，分別給于達比加群和華法林進行初始治療。隨訪6個月，兩組VTE復發(fā)率分別為2.3%(30/1 279)、2.2%(28/1 289)(HR=1.08，95%CI0.64～1.80，P<0.001)，兩組VTE復發(fā)率相似。

Schulman等[23]的另一項研究納入了2006年7月-2010年7月共2 866例患者，主要研究達比加群、華法林和安慰劑在延長期治療時VTE的復發(fā)率。結果顯示達比加群組VTE復發(fā)率1.8%(26/1 430)，華法林組1.3%(18/1 426)(HR=1.44，95%CI0.78～2.64，P=0.01)，兩組VTE復發(fā)率相當。

4.3 出血事件

在治療VTE患者時NOACs與華法林比較，出血事件相當或更低。Dresden NOAC Registry研究[15]納入2011年10月-2013年12月共575例接受利伐沙班治療的VTE患者，平均隨訪時間為274 d(126～454 d)。研究顯示利伐沙班發(fā)生出血相關并發(fā)癥主要是輕微或非主要臨床相關出血事件，發(fā)生率為17.2%(13.5%～21.6%)，幾乎不用干預。而每年的主要出血事件發(fā)生率是4.1%(2.6%～4%)，主要發(fā)生于老年人及腎功能異常的患者，其中60%需要通過壓迫或輸注紅細胞等保守干預，剩余40%的主要出血事件需要外科手術或介入治療干預，很少需要用相應的促凝措施。

一項meta分析[21]針對NOACs治療VTE時的主要出血事件的原因是否與性別因素有關進行了研究，結果表明，女性在主要出血事件和臨床相關小出血事件較男性高(7.9% vs 5.3%)(HR=0.635，95%CI0.54～0.74，P<0.001)，特別是應用艾多沙班治療(HR=0.52，95%CI0.42～0.64，P<0.001)。

前述SWIVTER研究[16]結果顯示，利伐沙班組主要出血事件發(fā)生率為0.5%，華法林組為0.5%(HR=1.00，95%CI0.14～7.07，P=1.00)。兩組的出血事件發(fā)生率相似。

有研究表明[24]，年齡>75歲的老年人群在接受NOACs(特別是150 mg達比加群)治療時，可能具有更高的出血風險，其消化道出血風險較華法林組更高(HR=1.78，95%CI1.35～2.35)。此外，一篇系統(tǒng)回顧表明[25]體重<50 kg的患者出血風險比體重50～100 kg的患者出血風險更高，這可能與藥物的血漿濃度分布有關。四種NOACs的分布容積依次為艾多沙班107 L、達比加群60～70 L、利伐沙班50 L、阿哌沙班21 L；而蛋白結合率分別為利伐沙班95%、阿哌沙班87%、艾多沙班約55%、達比加群最低約為35%。對于肥胖患者來說，NOACs在療效及藥物安全性方面與華法林無明顯差異。

XALIA研究[13]顯示，利伐沙班組及華法林組主要出血事件發(fā)生率分別為0.8%和2.1%(HR=0.77，95%CI0.4～1.5，P=0.44)，兩組無顯著差異。主要出血事件中顱內出血發(fā)生率均為0.2%，而因心血管事件或VTE復發(fā)或主要出血事件所致死亡少。這些上市后數(shù)據(jù)表明NOACs在臨床Ⅲ期試驗所得結論依然適用。

Schulman等[22]研究顯示，所有出血事件分別為達比加群組15.6%(200/1 279)、華法林組22.1%(285/1 289)(HR=0.67，95%CI0.56～0.81)，主要出血事件分別為達比加群組1.2%(15/1279)、華法林組1.7%(22/1289)(HR=0.69，95%CI0.36～1.32)，達比加群治療VTE低風險出血事件較華法林少。

4.4 死亡率

NOACs與華法林比較治療VTE患者死亡率相當或更低。XALIA研究[13]顯示，利伐沙班組和華法林組死亡率分別為0.4%和3.4%(HR=0.51，95%CI0.24～1.07，P=0.07)，利伐沙班組較華法林組死亡率更低，但無顯著的差異。

一項利用FAERS的數(shù)據(jù)庫[26]進行的研究顯示NOACs較華法林死亡率低，分別為11.63%(14 917/128 267)和12.67%(19 493/153 977)，各NOACs分別為利伐沙班9.79%(6 318/6 512)、阿哌沙班9.52%(1 693/17 789)、艾多沙班7.02%(53/755)、達比加群15.11%(6 989/46 250)。前三者較華法林均更低，達比加群較高(P<0.001)。

5 NOACs特異性拮抗劑

依達賽珠單抗(idarucizumab)為達比加群的特異性拮抗劑，商品名為Praxbind(德國)已于2015年由美國FDA批準上市。依達賽珠單抗是一種非競爭性特異性人源化單克隆抗體，主要作用機制是通過高出Ⅱa因子300倍的親和力與達比加群結合，應用于急診手術、介入性操作或出現(xiàn)危及生命及無法控制的出血，需要逆轉達比加群的抗凝效果。靜脈注射該藥5.0 g數(shù)分鐘后平均凝血功能恢復至正常水平，并且無促凝血效應[27]。

Andexanet alfa為直接及間接Ⅹa因子抑制劑的拮抗劑，為阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班、依諾肝素的特異性逆轉劑，商品名AndexⅩa(美國)，主要用于發(fā)生嚴重出血或需要緊急手術的患者。Andexanet alfa是一種重組Ⅹa因子，可與天然Ⅹa因子競爭性結合Ⅹa因子抑制劑，從而拮抗Ⅹa因子抑制劑的抗凝作用。有研究發(fā)現(xiàn)應用阿哌沙班和利伐沙班的健康老年人群中，應用Andexanet alfa可逆轉二者的抗凝作用，不伴副作用及血栓形成等不良事件[28]。另一項研究表明，應用Ⅹa因子抑制劑后的18 h內發(fā)生急性主要出血事件的患者，接受Andexanet alfa靜脈滴注持續(xù)2 h治療，結果顯示與安慰劑組相比，Andexanet alfa使阿哌沙班組Ⅹa因子活性提高了94%(安慰劑組21%)，利伐沙班組提高了92%(安慰劑組18%)[29]。Andexanet alfa尚未獲FDA批準。

Aripazine是一種合成的水溶性陽離子小分子(D-精氨酸化合物)，又稱為Ciraparantag(PER977)，可逆轉肝素、低分子肝素、達比加群、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班的抗凝效果，作用廣泛。在80例健康志愿者研究中，服用艾多沙班后靜脈注射了不同劑量的Aripazine，結果顯示其可在10 min內將患者凝血功能恢復至正常基線的90%[30]。Aripazine研究剛剛開始，期待更多的研究結果發(fā)表。

6 小結

NOACs相對華法林有許多優(yōu)勢，其劑量固定、無需定期監(jiān)測、真實世界研究證實其效果不劣于甚至優(yōu)于華法林，出血及血栓復發(fā)事件較華法林少，且應用NOACs患者平均住院天數(shù)降低，患者依從性較好；但是，NOACs相較華法林的費用較貴，不適用于腎小球濾過率15～30 mL/min、機械瓣植入術后及中-重度二尖瓣狹窄的患者，無特異性監(jiān)測指標，一旦漏服會增加VTE復發(fā)風險。此外，在孕婦及青少年人群應用尚無依據(jù)。隨著研究的深入，NOACs治療VTE將有更多的證據(jù)。