偽嗜鉻細(xì)胞瘤的診治現(xiàn)狀

王倩倩 綜述 朱清 潘其興 審校

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院心內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250012)

偽嗜鉻細(xì)胞瘤又稱發(fā)作性高血壓，是一種罕見高風(fēng)險(xiǎn)致殘的陣發(fā)性高血壓，臨床表現(xiàn)與嗜鉻細(xì)胞瘤相似，但無明確的解剖學(xué)及影像學(xué)異常。近年對(duì)該病有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，尤其對(duì)該病的診斷與治療有著諸多的進(jìn)展。

1 概述

陣發(fā)性高血壓是反復(fù)發(fā)作的一過性高血壓，病因首先考慮嗜鉻細(xì)胞瘤，但后者在陣發(fā)性高血壓的患者中不足2%[1-2]。許多陣發(fā)性高血壓患者可出現(xiàn)類似嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)作的癥狀，如血壓嚴(yán)重紊亂，且有超過70%的患者伴有經(jīng)典嗜鉻細(xì)胞瘤三聯(lián)癥：心悸、頭痛及出汗，但無明確的解剖學(xué)或生化異常，這些患者常被診斷為偽嗜鉻細(xì)胞瘤，即發(fā)作性高血壓[3-4]，但目前尚無明確、嚴(yán)格的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)。

20世紀(jì)80年代，Otto Kuchel 與Jacques Genest的一項(xiàng)7 480例高血壓患者的回顧性研究顯示，688例表現(xiàn)為陣發(fā)性高血壓的患者伴有心動(dòng)過速、出汗、神經(jīng)緊張及震顫等兒茶酚胺釋放過量的表現(xiàn)，但僅8例診斷為嗜鉻細(xì)胞瘤。74%的患者伴有面頸部潮紅，47%的患者伴驚恐發(fā)作，少數(shù)患者可出現(xiàn)惡心及多尿等不符合嗜鉻細(xì)胞瘤的特征性癥狀， Kuchel[3]將這些患者定義為偽嗜鉻細(xì)胞瘤；但實(shí)際上，Kuchel描述的偽嗜鉻細(xì)胞瘤和1980年首次引入發(fā)現(xiàn)的驚恐障礙之間有很多重疊。1999年Mann[5]修改了偽嗜鉻細(xì)胞瘤的概念，指出高血壓陣發(fā)性發(fā)作不是由壓力或恐慌觸發(fā)的。大多數(shù)嚴(yán)重陣發(fā)性高血壓患者發(fā)作時(shí)需住院治療，其中少數(shù)可有一定程度的行為功能障礙[6]。毫無預(yù)兆的嚴(yán)重發(fā)作常使患者恐懼再次發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的生活和工作。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

2.1 自主神經(jīng)系統(tǒng)功能改變

2.1.1 硫酸多巴胺增加

Kuchel[3]發(fā)現(xiàn)偽嗜鉻細(xì)胞瘤與血漿中的硫酸多巴胺增加有關(guān)，升高的硫酸多巴胺可作為游離多巴胺的儲(chǔ)存庫，產(chǎn)生急劇增加時(shí)可引起陣發(fā)性高血壓、心悸、頭痛及出汗等癥狀。隨后的病例報(bào)告中，多例偽嗜鉻細(xì)胞瘤患者伴血漿中的硫酸多巴胺增加，進(jìn)一步支持了Kuchel提出的假說[7-8]。

2.1.2 腎上腺素釋放增加

NIH研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比偽嗜鉻細(xì)胞瘤患者血漿腎上腺素濃度增加120%，血漿變腎上腺素濃度增加80%，血漿腎上腺素濃度在靜脈推注胰高血糖素后增加6倍，但血漿去甲腎上腺素濃度正常[9]。該研究與Lenders等研究一致，均發(fā)現(xiàn)血漿腎上腺素升高，提示偽嗜鉻細(xì)胞瘤患者腎上腺髓質(zhì)功能亢進(jìn)及腎上腺素釋放增加[6,10]。

2.1.3 腎上腺素受體高敏感性

NIH研究發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)激活和抑制引起血漿去甲腎上腺素的反應(yīng)變化較對(duì)照組小，而血壓變化幅度較對(duì)照組大。提示可能與偽嗜鉻細(xì)胞瘤腎上腺素能受體敏感性增高有關(guān)[9]。Hamada等研究認(rèn)為偽嗜鉻細(xì)胞瘤患者可能存在β和α1腎上腺素受體超敏反應(yīng)，而且β受體阻滯劑和α1受體阻滯劑可緩解部分偽嗜鉻細(xì)胞瘤患者的癥狀[11]。

2.2 情緒障礙因素

康奈爾大學(xué)的一項(xiàng)偽嗜鉻細(xì)胞瘤伴嚴(yán)重的癥狀性陣發(fā)性高血壓研究顯示，21例患者中有14例有嚴(yán)重的精神創(chuàng)傷史，另外7例有潛在長(zhǎng)期無意識(shí)的壓抑情緒[5]。NIH研究中也發(fā)現(xiàn)11例患者中3例有明顯的童年虐待[9]。以上研究均提示偽嗜鉻細(xì)胞瘤與心理創(chuàng)傷史或長(zhǎng)期壓抑情緒相關(guān)，但心理因素與疾病發(fā)作時(shí)血壓水平之間的相關(guān)性尚待進(jìn)一步探討。

2.3 阻塞性睡眠呼吸暫停

阻塞性睡眠呼吸暫停是一種常見的睡眠相關(guān)的呼吸障礙，是偽嗜鉻細(xì)胞瘤常見的潛在可逆病因[12]。阻塞性睡眠呼吸暫?；颊哐躏柡投冉档汀⒑粑鼊?dòng)度增加以及睡眠喚醒可引起化學(xué)感受器激活，促進(jìn)過度通氣和增加氧氣輸送到血液中[13-14]。隨后交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，介導(dǎo)血管收縮及血液重新分配[15]。一旦正常呼吸恢復(fù)，靜脈回流和心排血量增加，但增加的心排血量被輸送到高度收縮的外周脈管系統(tǒng)，導(dǎo)致在呼吸暫停結(jié)束時(shí)血壓升高，甚或達(dá)250/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)[12-14]。增強(qiáng)的交感興奮作用持續(xù)數(shù)年時(shí)，這種生理反應(yīng)可變成病理性的[16]。

3 臨床診斷

3.1 根據(jù)臨床表現(xiàn)

(1)大多數(shù)患者的精神心理調(diào)查基本都顯示有嚴(yán)重的虐待或精神創(chuàng)傷史，或有防御性人格。平時(shí)可有植物神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)。(2)平時(shí)血壓正常，而發(fā)作時(shí)血壓突然升高，且無情緒困擾或恐慌等觸發(fā)因素。偽嗜鉻細(xì)胞瘤在女性中常見，一般發(fā)作頻率為每天數(shù)次到數(shù)月一次，發(fā)作持續(xù)時(shí)間從數(shù)分鐘到數(shù)天，發(fā)作時(shí)血壓≥180/110 mm Hg，也可血壓≥240/140 mm Hg。發(fā)作間歇期血壓正?；蜉p度升高，也可出現(xiàn)輕度低血壓。(3)血壓升高可有經(jīng)典的嗜鉻細(xì)胞瘤三聯(lián)征：心悸、頭痛及出汗。也可伴有頭暈、惡心、胸痛、皮膚潮紅、氣短及虛弱等兒茶酚胺釋放過量的軀體癥狀，且許多患者可出現(xiàn)瀕死感。

3.2 無嗜鉻細(xì)胞瘤定性及定位診斷的依據(jù)

由于嗜鉻細(xì)胞瘤和偽嗜鉻細(xì)胞瘤臨床表現(xiàn)相似，必須考慮嗜鉻細(xì)胞瘤的可能性。因此需要行血液或尿液中兒茶酚胺或兒茶酚胺代謝物生化檢測(cè)及影像學(xué)檢查，詳見后文鑒別診斷中所述。

4 鑒別診斷

4.1 嗜鉻細(xì)胞瘤

嗜鉻細(xì)胞瘤是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可分泌兒茶酚胺。與偽嗜鉻細(xì)胞瘤不同的是，大多數(shù)嗜鉻細(xì)胞瘤患者血漿和尿中兒茶酚胺可升高，血漿變腎上腺素和血漿去甲變腎上腺素水平明顯升高，這在嗜鉻細(xì)胞瘤診斷中具有更高的敏感性和特異性[17-18]。而在偽嗜鉻細(xì)胞中，血漿變腎上腺素和血漿去甲變腎上腺素水平輕度升高，部分患者可不升高。另外，在影像學(xué)檢查中，包括超聲及強(qiáng)化CT檢查，可發(fā)現(xiàn)嗜鉻細(xì)胞瘤的位置所在，但偽嗜鉻細(xì)胞瘤影像學(xué)檢查無異常發(fā)現(xiàn)。

4.2 驚恐障礙

驚恐障礙患者的恐慌情緒主導(dǎo)著癥狀發(fā)作[19]。在驚恐發(fā)作中，血壓升高通常比較平緩(平均升高不超過20 mm Hg)，極少數(shù)患者可出現(xiàn)大幅度的血壓升高，且驚恐障礙時(shí)血漿腎上腺素水平基本正常[20]。相反，偽嗜鉻細(xì)胞瘤的陣發(fā)性高血壓不是由恐懼或恐慌觸發(fā)的，一些患者可能經(jīng)歷過恐懼，但只是對(duì)陣發(fā)性高血壓引起軀體癥狀的反應(yīng)，并沒有發(fā)作前恐慌。陣發(fā)性高血壓發(fā)作時(shí)血壓可升高40～100 mm Hg或更高，且偽嗜鉻細(xì)胞瘤患者可有血漿腎上腺素水平升高。

4.3 不穩(wěn)定性高血壓

不穩(wěn)定性高血壓血壓升高可以是無癥狀的，也可有頭痛、心悸及潮紅等癥狀。不穩(wěn)定性高血壓與發(fā)作性高血壓的區(qū)別在于血壓升高與壓力及情緒之間的關(guān)系，大多數(shù)不穩(wěn)定性高血壓患者的血壓波動(dòng)由壓力或情緒困擾引起，通常未行干預(yù)可自發(fā)降低[15]。而偽嗜鉻細(xì)胞瘤患者血壓升高非壓力或情緒困擾引起，大多數(shù)患者血壓升高后需進(jìn)行干預(yù)。

4.4 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙是嚴(yán)重創(chuàng)傷或?yàn)?zāi)難性事件后發(fā)生的焦慮反應(yīng)，當(dāng)遇到與先前創(chuàng)傷有關(guān)的事件時(shí)，可引發(fā)強(qiáng)烈的心理生理反應(yīng)(心率及呼吸增快、血壓升高及出汗)，也可引起血漿去甲腎上腺素水平升高[21]，但與偽嗜鉻細(xì)胞瘤相比，患者有明確的創(chuàng)傷發(fā)生。

4.5 藥物影響

某些藥物的應(yīng)用可引起尿和血漿兒茶酚胺增加及嗜鉻細(xì)胞瘤樣的癥狀體征。這類藥物包括擬交感神經(jīng)藥、抗精神病藥物及抗帕金森病等藥物。苯氧芐胺和三環(huán)類抗抑郁藥是最常見的引起去甲腎上腺素和血漿去甲變腎上腺素假陽性結(jié)果的藥物。

4.6 其他

多種疾病包括過度通氣綜合征、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、糖尿病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變及冠狀動(dòng)脈缺血等均可表現(xiàn)為陣發(fā)性高血壓[22]。這些疾病具有與自身相關(guān)的特征，以便與偽嗜鉻細(xì)胞瘤區(qū)別。

5 治療方法

偽嗜鉻細(xì)胞瘤的治療包括降壓藥物治療、精神藥物治療及心理治療，可單獨(dú)或聯(lián)合使用。

5.1 降壓藥物治療

5.1.1 急性發(fā)作管理

偽嗜鉻細(xì)胞瘤患者嚴(yán)重發(fā)作時(shí)血壓可達(dá)240/140 mm Hg，有急性心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。嚴(yán)重血壓升高時(shí)，建議使用快速靜脈降壓藥物如拉貝洛爾或硝普鈉。中、高度血壓升高患者可以口服交感神經(jīng)阻斷劑，如可樂定、拉貝洛爾等。輕度發(fā)作時(shí)可單獨(dú)使用抗焦慮藥。

部分患者發(fā)作時(shí)無需任何干預(yù)措施，血壓可自行穩(wěn)定或降至正常，頻繁發(fā)生的患者，通常指導(dǎo)他們?cè)诩抑械膽?yīng)對(duì)措施：嚴(yán)重高血壓發(fā)作者建議靜坐，并使用“解壓”方式(冥想/深呼吸)，30 min后重復(fù)測(cè)量血壓。如果仍然收縮壓>180 mm Hg和/或舒張壓>110 mm Hg， 建議服用0.1 mg可樂定及2.5 mg氨氯地平/低劑量抗焦慮藥。

5.1.2 長(zhǎng)期預(yù)防管理

偽嗜鉻細(xì)胞瘤患者陣發(fā)性高血壓發(fā)作通常由交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活介導(dǎo)，因此利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素受體阻滯藥在高血壓發(fā)作間歇不能預(yù)防交感神經(jīng)興奮引起的高血壓激增。此外，常規(guī)使用降壓藥可能導(dǎo)致發(fā)作間歇低血壓。臨床經(jīng)驗(yàn)表明長(zhǎng)期β受體阻滯劑與α受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用可減少發(fā)作次數(shù)。

5.2 精神藥物干預(yù)

5.2.1 急性發(fā)作管理

5.2.2 長(zhǎng)期預(yù)防管理

心理創(chuàng)傷史與偽嗜鉻細(xì)胞瘤具有高度相關(guān)性，使用抗抑郁藥物治療效果顯著。對(duì)于不考慮心理因素的患者，抗抑郁藥和/或抗焦慮藥對(duì)降低陣發(fā)性高血壓發(fā)作頻率或終止發(fā)作也有一定作用。Vaclavik等[23]研究的56例使用舍曲林的偽嗜鉻細(xì)胞瘤患者，42例臨床癥狀改善，其中28例陣發(fā)性高血壓完全控制；但突然撤藥可能會(huì)引起嚴(yán)重的交感神經(jīng)興奮，導(dǎo)致危及生命的陣發(fā)性惡性高血壓或繼發(fā)性腦病。

5.3 心理治療

降壓藥和精神類藥物可以控制偽嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)作，但不能治愈。有研究發(fā)現(xiàn)心理治療可以治愈[5]，但仍需進(jìn)一步研究來確定最佳的心理治療方案。

偽嗜鉻細(xì)胞瘤嚴(yán)重發(fā)作時(shí)可有明顯的癥狀甚至瀕死感，常使患者感到恐懼，這種恐懼可進(jìn)一步加重病情。給予患者合理解釋，如明確告知患者這種疾病是可以治愈的，并且不會(huì)導(dǎo)致死亡，可以幫助患者減少恐懼，也可減少發(fā)作次數(shù)和降低發(fā)作時(shí)的嚴(yán)重程度，但大多數(shù)醫(yī)生因缺乏認(rèn)識(shí)及治療經(jīng)驗(yàn)不足而未能給予患者寬慰。

5.4 新型干預(yù)療法

5.4.1 生物反饋療法

生物反饋療法為心理/行為療法，對(duì)人體自主神經(jīng)系統(tǒng)具有良性調(diào)節(jié)作用，可降低交感神經(jīng)興奮，也可一定程度消除患者焦慮及抑郁心情，并對(duì)收縮壓與舒張壓均有降低作用，特別是輔以放松訓(xùn)練的患者。

5.4.2 腎去神經(jīng)序法

交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活是偽嗜鉻細(xì)胞瘤的發(fā)病基礎(chǔ)，切除交感神經(jīng)可能是潛在的治療選擇。腎臟去神經(jīng)可作為耐藥性高血壓和與交感神經(jīng)活性增強(qiáng)相關(guān)的陣發(fā)性高血壓危象患者的治療選擇，已經(jīng)證實(shí)腎臟去神經(jīng)療法在難治性高血壓治療方面的安全性。而腎臟去神經(jīng)在治療偽嗜鉻細(xì)胞瘤中的作用僅限于個(gè)案報(bào)道，尚需進(jìn)一步探討[24]。

5.4.3 腎酶

腎酶是一種在腎臟、心臟、骨骼肌及小腸中表達(dá)的單胺類氧化酶，被認(rèn)為是兒茶酚胺代謝中的重要酶，腎酶基因的多態(tài)性和原發(fā)性高血壓發(fā)病相關(guān)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)腎酶缺陷的大鼠其兒茶酚胺水平較高，給予腎酶可降低兒茶酚胺水平，有助于抗高血壓。因此，腎酶可能是兒茶酚胺過量疾病的潛在治療策略。

5.4.4 雷帕特降壓儀

雷帕特降壓儀通過獨(dú)特的呼吸調(diào)節(jié)鍛煉來降低呼吸頻率，增加潮氣量，激活心肺機(jī)械感受器，降低交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，舒張外周小血管平滑肌，從而起到降壓的作用。此外，有研究表明雷帕特降壓儀還能通過增加壓力反射的敏感性來發(fā)揮降壓作用。

綜上所述，偽嗜鉻細(xì)胞瘤是一種嚴(yán)重的陣發(fā)性高血壓，臨床表現(xiàn)與嗜鉻細(xì)胞瘤相似，但沒有明確的解剖學(xué)或生化異常?；颊叱Ｒ蛟\斷不明確、難以及時(shí)治療而致殘，故提高診斷水平十分重要，如對(duì)本病施以合理用藥，或結(jié)合非藥物治療，是可以治愈的。