內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療早期胃癌及癌前病變的臨床療效

柴小兵，段旭紅，李婭，吳慧麗

（1.鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 鄭州 450000；2.解放軍總醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100853；3.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

早期胃癌（early gastric carcinoma，EGC）是指癌變組織局限于黏膜或黏膜下層而無論是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者。目前，隨著內(nèi)鏡檢查技術(shù)的不斷發(fā)展及人們健康意識(shí)的逐漸提高，EGC的檢出率逐年提高。傳統(tǒng)的早期胃癌治療手段為外科根治性手術(shù)切除，術(shù)后5年生存率達(dá)90.0%以上[1-2]。但根治性手術(shù)切除會(huì)破壞胃的正常解剖結(jié)構(gòu)，影響胃的正常生理功能，又存在創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多、恢復(fù)慢和費(fèi)用高等劣勢(shì)。隨著內(nèi)鏡檢查、治療設(shè)備的更新及操作技術(shù)的提高，使得在內(nèi)鏡下實(shí)施EGC治療成為可能，同時(shí)又有較多的研究表明早期胃癌較少合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，使其在國(guó)內(nèi)外逐漸成為治療EGC的首選方法。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）是EGC治療的標(biāo)準(zhǔn)微創(chuàng)術(shù)式，具有完整切除率高、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快和費(fèi)用低等優(yōu)勢(shì)，并與外科根治性手術(shù)切除的療效相似[3-4]。鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院消化內(nèi)科采用ESD技術(shù)治療EGC及癌前病變，取得了不錯(cuò)的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年6月-2015年6月鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院消化內(nèi)科106例EGC及癌前病變且實(shí)施ESD治療的患者資料。其中，男62例，女44例，年齡42～76歲，平均（58.3±9.7）歲；并發(fā)糖尿病者31例，并發(fā)高血壓者39例。病變位于胃底賁門部23例（21.7%），胃體部31例（29.2%），胃竇部52例（49.1%）。根據(jù)鏡下分型標(biāo)準(zhǔn)[5]：Ⅰ型（隆起型）18例（17.0%），Ⅱa型（淺表隆起型）21例（19.8%），Ⅱb型（淺表平坦型）27例（25.5%），Ⅱc型（淺表凹陷型）40例（37.7%）。所有患者均經(jīng)內(nèi)鏡下組織活檢診斷為胃早癌或高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。并在術(shù)前接受內(nèi)鏡窄帶成像術(shù)（narrow band imaging，NBI）、放大內(nèi)鏡及超聲內(nèi)鏡和（或）CT檢查，以評(píng)估病變的形態(tài)、大小和浸潤(rùn)深度等情況，明確是否存在壁外淋巴結(jié)腫大。評(píng)估患者的全身狀況，排除手術(shù)禁忌，詳細(xì)向患者講解ESD操作的益處及可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書。

1.2 ESD治療方法

采用Olympus GIF Q260J胃鏡、Olympus PSD-2E高頻電治療儀，胃鏡前端安裝軟式透明帽（Olympus）。常規(guī)丙泊酚靜脈麻醉后，取側(cè)臥位行ESD治療。0.4%靛胭脂噴灑于病變表面進(jìn)行染色確定病變范圍，并于病灶周圍約0.5 cm處使用APC進(jìn)行電凝標(biāo)記，間隔約0.2 cm，見圖1A～C。使用生理鹽水、甘油果糖、鹽酸腎上腺素混合注射液于病灶周圍標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)進(jìn)行多點(diǎn)注射，每次注射約2 ml，使整個(gè)病變抬起。使用IT刀或Hook刀沿標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)環(huán)形切至黏膜下層，并從切開的邊緣逐漸進(jìn)行黏膜下剝離，剝離過程中間斷向黏膜下注射混合液，確保病變黏膜始終處于隆起狀態(tài)，盡可能完整切除病灶，見圖1D。剝離過程中隨時(shí)止血以確保視野清晰，對(duì)于較大的血管出血及時(shí)使用止血鉗電凝止血。完整剝離后，仔細(xì)檢查創(chuàng)面確保無活動(dòng)性出血，對(duì)于裸露于創(chuàng)面的較大血管進(jìn)行電凝處理，并于創(chuàng)面噴灑糖鋁膠，以預(yù)防遲發(fā)型出血，見圖1E。五爪鉗取出切除的組織后，立即展平固定，測(cè)量大小并拍照后使用10%福爾馬林固定送檢，見圖1F。

1.3 術(shù)后治療

術(shù)后常規(guī)給予抗生素、抑酸、胃黏膜保護(hù)劑、止血和補(bǔ)液等治療，第1天禁食，第2天開始酌情進(jìn)流食，嚴(yán)密檢測(cè)患者的生命體征變化。必要時(shí)行血常規(guī)、血生化和（或）立位腹平片檢查。對(duì)存在遲發(fā)性出血者急診行內(nèi)鏡下止血治療；對(duì)存在穿孔者給予內(nèi)鏡下鈦夾夾閉及胃腸減壓治療。根據(jù)病理報(bào)告了解病變的大小、組織學(xué)類型、分化程度、浸潤(rùn)程度、切緣情況和脈管浸潤(rùn)情況等。對(duì)于切緣或基底部存在癌細(xì)胞侵犯嚴(yán)重者建議外科手術(shù)治療。

1.4 療效評(píng)價(jià)

①整塊切除：指病變被一次性地完整大塊切除；②R0切除：即組織學(xué)治愈性切除，術(shù)后病理提示標(biāo)本邊緣、基底無癌變組織殘留，無血管、淋巴管浸潤(rùn)，癌變侵及深度未超過黏膜肌以下500μm；③R1切除：即未達(dá)到組織學(xué)治愈性切除，術(shù)后病理提示標(biāo)本邊緣、基底面殘留癌細(xì)胞，浸潤(rùn)深度超過黏膜肌以下500μm；④癌變復(fù)發(fā)：術(shù)后復(fù)查內(nèi)鏡提示ESD切除部位及周邊1.0 cm范圍內(nèi)存在腫瘤生長(zhǎng)，組織病理檢查提示與原手術(shù)病理類型一致。

圖1 ESD治療過程Fig.1 ESD treatment process

1.5 隨訪

通過門診復(fù)查的方式進(jìn)行隨訪，患者于術(shù)后1、3、6和12個(gè)月復(fù)查內(nèi)鏡，之后每年復(fù)查一次，了解ESD術(shù)后創(chuàng)面愈合情況及是否存在復(fù)發(fā)。如果術(shù)后1年內(nèi)，內(nèi)鏡及組織病理學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)病灶殘留及復(fù)發(fā)則認(rèn)定為治愈[6]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）的形式表示，兩組間計(jì)數(shù)資料比較采用雙向無序χ2檢驗(yàn)，率的多重比較采用Scheffe法，以乘積限估計(jì)法計(jì)算生存率，Kaplan-Meier法計(jì)算生存曲線，P＜0.05時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ESD治療情況

106例患者均成功在內(nèi)鏡下整塊切除病變組織，整塊切除率為100.0%，根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果，治愈性切除率為91.5%。平均手術(shù)時(shí)間為（61.8±17.3）min（自開始在病灶周邊標(biāo)記至創(chuàng)面處理完畢）；病灶最大徑為1.4～5.2 cm，平均為（2.7±1.3）cm。根據(jù)術(shù)后病例結(jié)果描述，7例標(biāo)本存在基底部腫瘤殘余，無切緣陽性病例，故99例達(dá)到R0切除，R0切除率為93.4%，R1切除率為6.6%。7例R1切除患者經(jīng)內(nèi)鏡下二次切除后達(dá)到R0切除。

2.2 術(shù)后并發(fā)癥

所有病例在ESD操作過程中均未出現(xiàn)內(nèi)鏡下難以控制的大出血情況。18例（17.0%）于術(shù)后48 h內(nèi)出現(xiàn)不同程度的腹痛及胸骨后疼痛，均未給予特殊處理而自行緩解。術(shù)后發(fā)生遲發(fā)性出血6例（5.7%），其中胃體部2例，胃竇部4例；4例發(fā)生于術(shù)后48 h內(nèi)，2例發(fā)生于術(shù)后1周內(nèi)。發(fā)生遲發(fā)性出血的病例均在內(nèi)鏡下止血成功，無外科手術(shù)情況。術(shù)中穿孔7例（6.6%），均為小穿孔（3～5 mm），胃壁漿膜層無實(shí)質(zhì)性缺損，予以術(shù)中金屬夾夾閉及術(shù)后禁食、胃腸減壓、抑酸、抗炎和補(bǔ)液等治療，均痊愈出院。

2.3 術(shù)后病理

術(shù)后病理結(jié)果提示胃早癌74例：高分化腺癌23例，中分化腺癌29例，低分化腺癌19例，印戒細(xì)胞癌3例；高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變32例。7例標(biāo)本存在基底部腫瘤殘留，無切緣陽性病例。見附表。

2.4 術(shù)后隨訪

附表 ESD手術(shù)前后病檢結(jié)果比較情況 例（%）Attached table Comparsion of pathological examination before and after ESD n（%）

全組106例患者均遵出院醫(yī)囑于術(shù)后1、3、6及12個(gè)月復(fù)查，2例于術(shù)后6個(gè)月、3例于術(shù)后12個(gè)月復(fù)查發(fā)現(xiàn)ESD創(chuàng)面瘢痕中央處組織形態(tài)異常并取活檢證實(shí)為癌復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為4.7%，5例患者均接受根治性胃大部切除術(shù)。其余患者ESD創(chuàng)面均于術(shù)后3個(gè)月基本愈合，未見復(fù)發(fā)，見圖2。隨訪截至2016年12月，3例患者死亡，中位隨訪期為34個(gè)月，3年生存率達(dá)97.9%，見圖3。

圖2 術(shù)后3個(gè)月創(chuàng)面愈合情況Fig.2 Healing situation of the wound 3 months after surgery

圖3 患者生存曲線Fig.3 Patients' survival curve

3 討論

ESD是近年來發(fā)展起來的治療EGC及癌前病變的有效微創(chuàng)治療方法，其在治療早期胃腸道腫瘤方面的療效及優(yōu)勢(shì)逐漸被國(guó)內(nèi)外專家認(rèn)可[7-9]。對(duì)于無轉(zhuǎn)移的EGC來說，ESD既能切除病灶、治愈疾病，又能保留器官的正常結(jié)構(gòu)及生理功能。提高胃黏膜病變檢出率并嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證是開展ESD技術(shù)的前提。我國(guó)于2012年制定的消化道黏膜病變ESD治療的專家共識(shí)[10]，其適應(yīng)證包括：①不論病灶大小，無潰瘍形成的分化型黏膜內(nèi)癌；②腫瘤直徑≤30 mm，合并潰瘍形成的分化型黏膜內(nèi)癌；③腫瘤直徑≤30 mm，未合并潰瘍形成的分化型sm1黏膜內(nèi)癌；④腫瘤直徑≤20 mm，無潰瘍形成的未分化型黏膜內(nèi)癌；⑤直徑＞20 mm的高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變等。術(shù)前通過NBI、放大內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡及CT等輔助檢查精確評(píng)估病變的范圍、浸潤(rùn)深度以及是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況，可有效減低超適應(yīng)證范圍的ESD手術(shù)。日本經(jīng)長(zhǎng)期研究認(rèn)為，ESD治療早期消化道腫瘤的療效與外科手術(shù)相似，且并發(fā)癥少，具有可控的優(yōu)勢(shì)。對(duì)于術(shù)后病理提示存在病變殘留的病例，可行二次ESD達(dá)到治愈性切除。評(píng)價(jià)ESD治療的效果如何關(guān)鍵在于病灶的完整切除率、治愈性切除率、術(shù)后復(fù)發(fā)率以及患者遠(yuǎn)期生存率。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道稱，ESD的完整切除率為96.7%～98.0%，治愈性切除率為75.0%～95.0%，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率為1.1%～3.0%，術(shù)后5年生存率為83.1%～88.1%，治療效果與外科手術(shù)相同[11-13]。本組研究中，所有病例均在內(nèi)鏡下一次性完整切除病灶，一次性完整切除率達(dá)100.0%；根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果，治愈性切除率為91.5%；術(shù)后原位復(fù)發(fā)率為4.7%；此外，ESD術(shù)前組織活檢結(jié)果與術(shù)后病理結(jié)果的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。截至2016年12月，患者的平均生存時(shí)間為44.3個(gè)月，3年生存率達(dá)97.9%。

ESD治療的常見并發(fā)癥為出血和穿孔。有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道稱[14-17]，ESD治療術(shù)中出血的發(fā)生率為4.5%～7.0%，術(shù)后遲發(fā)型出血的發(fā)生率為1.8%～15.6%；術(shù)中穿孔的發(fā)生率為1.2%～8.2%，穿孔多發(fā)生在胃中、上2/3，與近段胃壁較為薄弱及操作難度相關(guān)；而術(shù)后遲發(fā)型穿孔較少見，但術(shù)中反復(fù)過度的電凝易損傷黏膜下層及固有肌層，易增加術(shù)后遲發(fā)型穿孔的發(fā)生率。本組研究中，無ESD治療過程中急性大出血發(fā)生，6例于術(shù)后發(fā)生遲發(fā)型出血，發(fā)生率為5.7%；6例出血患者均在內(nèi)鏡下止血成功，無轉(zhuǎn)外科手術(shù)情況。7例發(fā)生術(shù)中穿孔，發(fā)生率為6.6%；由于患者在ESD術(shù)前嚴(yán)格禁食，且穿孔一般較小，其所致的腹膜炎體征常較輕，符合保守治療的指征，故均予以術(shù)中金屬夾夾閉及術(shù)后禁食、胃腸減壓、抑酸、抗炎、補(bǔ)液等治療后痊愈出院。若穿孔較大，且術(shù)后患者腹痛、腹膜炎體征加重及體溫持續(xù)升高的情況，應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)外科手術(shù)處理，本組研究中無此類情況發(fā)生。

總結(jié)我中心的操作經(jīng)驗(yàn)，在ESD操作過程中進(jìn)行反復(fù)黏膜下注射有助于預(yù)防出血的發(fā)生；對(duì)滲血的創(chuàng)面及時(shí)止血以確保手術(shù)視野清晰，術(shù)后仔細(xì)檢查創(chuàng)面，妥善處理裸露的血管：對(duì)于裸露的小血管可給予電凝處理，而對(duì)于裸露的大血管可行熱活檢鉗燒灼或給予金屬夾夾閉；處理完畢后在創(chuàng)面噴灑止血藥物；術(shù)后常規(guī)胃腸減壓、抑酸等治療可有效降低遲發(fā)型出血的發(fā)生率。此外，術(shù)前全面了解患者的各重要臟器及凝血功能、糖尿病患者控制血糖降至正常范圍、高血壓患者穩(wěn)定血壓≤140 mmHg等措施可有效降低術(shù)后遲發(fā)性出血的發(fā)生率。

隨著ESD操作技術(shù)的日臻完善及操作設(shè)備的不斷創(chuàng)新，其逐漸代替?zhèn)鹘y(tǒng)開腹手術(shù)成為EGC及癌前病變的首選治療方式，其作為一種微創(chuàng)內(nèi)鏡手術(shù)，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、并發(fā)癥少和療效可靠等優(yōu)點(diǎn)，最大限度保留了完整的消化道解剖結(jié)構(gòu)及生理功能，大大提高了患者的術(shù)后生活質(zhì)量。由于本次研究對(duì)入組病例的樣本量相對(duì)較少且總體隨訪時(shí)間未達(dá)到5年，存在一定的不足之處，ESD治療EGC及癌前病變的遠(yuǎn)期療效仍需多中心、大樣本、更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的前瞻性研究來進(jìn)一步明確。

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