1例甲基丙二酸血癥救治體會(huì)

甲基丙二酸血（尿）癥是兒童常見(jiàn)的代謝性疾病，為常染色體隱性遺傳病，該病主要是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶自身缺陷，或輔酶鈷胺素（維生素B12）代謝異常所致[1]。臨床常見(jiàn)以神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)損害為主，以溶血尿毒綜合征起病的報(bào)道較少，很容易漏診、誤診，以致于失去早期治療時(shí)機(jī)，影響患兒預(yù)后[2]?，F(xiàn)將1例以溶血尿毒綜合征為主要表現(xiàn)的甲基丙二酸血（尿）癥的診斷及治療過(guò)程報(bào)道如下，希望能提高對(duì)該疾病的診斷治療水平。

1 臨床資料

患兒男，3月24天，體重5 kg，因“嘔吐2天，發(fā)現(xiàn)血象異常半天”入院。院外查血常規(guī)：血紅蛋白33 g/L，血小板69×109/L?；純荷?0天因“腦脊膜膨出”行手術(shù)治療，入院前10余天前曾查血常規(guī)示血紅蛋白84 g/L。個(gè)人史、家族史無(wú)明顯異常。入院查體：T 38.0℃，P 160次/分，R 55次/分，WT 5 kg，BP 124/68 mmHg。發(fā)育落后，神志清楚，精神反應(yīng)差，呼吸促，貧血貌，全身皮膚未見(jiàn)皮疹。前囟平軟。瞼結(jié)膜蒼白，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏。口唇蒼白。輕度三凹征，雙肺呼吸音粗糙，未聞及干濕性羅音。心率160次/分，律齊，心音有力。腹軟，肝臟右肋下約1 cm，劍突下約3 cm，質(zhì)軟，邊緣銳，脾臟未觸及，腸鳴音正常，甲床蒼白。門(mén)診查血常規(guī)：白細(xì)胞11.05×109/L，紅細(xì)胞0.88×1012/L，血紅蛋白28 g/L，血小板54×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)0.1243×1012/L。生化：鉀7.6 mmol/L，尿素19.4 mmol/L，肌酐66 μmol/L，乳酸脫氫酶1 770 U/L。血?dú)夥治觯簆H 7.03，PO2100 mmHg，PCO210 mmHg，HCO33.0 mmol/L，鉀6.9 mmol/L，乳酸15 mmol/L。凝血功能：凝血酶原時(shí)間48.3 s，部分凝血酶原時(shí)間62.7 s，纖維蛋白原0.63 s。腎臟彩超：雙腎彌漫性病變。入院診斷：（1）溶血尿毒綜合征 （2）溶血性貧血。入院后給予CPAP輔助通氣減少呼吸做功、改善氧合；給予利尿、補(bǔ)鈣促進(jìn)鉀排泄、減輕心臟毒性作用；給予碳酸氫鈉糾正酸中毒；給予頭孢他啶抗感染；洗滌紅細(xì)胞輸注糾正貧血；多巴胺、前列地爾持續(xù)泵入改善腎功能；大劑量免疫球蛋白免疫封閉治療（1 g/kg，共2天）。經(jīng)治療，入院第二天，復(fù)查血鉀恢復(fù)正常，代謝性酸中毒較前好轉(zhuǎn)，但血紅蛋白呈下降趨勢(shì)，提示溶血在繼續(xù)，且復(fù)查肝功：谷丙轉(zhuǎn)氨酶1 137 U/L。征得家長(zhǎng)同意行血液凈化治療。血液凈化模式選擇：血漿置換（共4次）及連續(xù)血液濾過(guò)，共計(jì)100個(gè)小時(shí)。血液凈化結(jié)束后復(fù)查指標(biāo)：血常規(guī)：血紅蛋白107 g/L，血小板177×109/L。細(xì)胞形態(tài)：大致正常。生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶59 U/L，乳酸脫氫酶559 U/L，羥丁酸脫氫酶487 U/L，腎功、血鉀正常，膽紅素正常。尿色由開(kāi)始的茶色變?yōu)樯铧S色。停止血液凈化治療后，患兒尿量偏少，尿色加深，血壓偏高，最高達(dá)160/90 mmHg。查腎功：尿素氮、肌酐呈進(jìn)行性升高，尿素氮最高達(dá)23.2 mmol/L，肌酐最高達(dá)168 μmol/L，血常規(guī)出現(xiàn)三系下降：白細(xì)胞2.25×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.93×109/L，血紅蛋白62 g/L，血小板21×109/L。回顧患兒病史，溶血尿毒綜合征診斷正確，治療積極，方法得當(dāng)，但在血液凈化期間患兒病情明顯好轉(zhuǎn)，但停止血液凈化后病情再次反復(fù)，是否存在沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)性疾病？結(jié)合患兒年齡小，生長(zhǎng)發(fā)育落后，存在嘔吐癥狀，入院后血?dú)夥治鏊嶂卸久黠@，血常規(guī)存在三系減少，考慮先天性代謝性疾病不能排除，行血篩、尿篩均提示甲基丙二酸明顯升高。證實(shí)患兒存在原發(fā)性疾?。杭谆嵫颍┌Y。治療上，補(bǔ)充維生素B12、L-肉堿，再次行血液凈化治療（40小時(shí)），后復(fù)查血常規(guī)示血紅蛋白、血小板均較前升高，腎功能較前好轉(zhuǎn)，患兒好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

甲基丙二酸血癥是小兒先天有機(jī)酸代謝異常中常見(jiàn)的疾病，為常染色體隱性遺傳病。正常情況下，人體內(nèi)的甲基丙二酸在甲基丙二酰輔酶A變位酶或維生素B12的作用下生成琥珀酸，參與三羧酸循環(huán)，而甲基丙二酸血癥患者由于甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷或其輔酶鈷胺素（維生素B12）的代謝障礙導(dǎo)致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸櫞酸等物質(zhì)蓄積，琥珀酸脫氫酶活性下降，線(xiàn)粒體能量合成障礙，從而引起神經(jīng)、肝臟、腎臟、血液等多器官損壞。

由于線(xiàn)粒體內(nèi)能量代謝異常，無(wú)法形成正常的琥珀酰輔酶A進(jìn)入三羧酸循環(huán)，因此引起腎功能損害[3-4]。另外，甲基丙二酸血癥根據(jù)酶缺陷的不同分為7種亞型，甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷包括完全缺陷mut0型及有殘存活性的mut-型，維生素B12代謝缺陷包括cblA、cblB、cblC、cblD、cblF五種亞型[5]，其中cblC、cblD、cblF為腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素代謝障礙所致，其生化表型為甲基丙二酸合并同型半胱氨酸血癥。在我國(guó)，甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥為主要臨床表型，病因以cblC缺陷為主。同型半胱氨酸可自身氧化產(chǎn)生羥自由基、過(guò)氧化氫等自由基，損傷血管內(nèi)皮[6]，并且可以引起血小板黏附性、聚集性增加，釋放生長(zhǎng)因子，激活凝血因子，抑制細(xì)胞表面血栓調(diào)節(jié)素的表達(dá)。而溶血尿毒綜合征正是因?yàn)楦鞣N致病因素引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷、膠原暴露，激活了血小板在腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷處黏附及聚集，形成纖維素血栓沉積、微血管血栓形成，引起廣泛腎內(nèi)微血管血栓、腎臟循環(huán)障礙，出現(xiàn)腎功能受損，而紅細(xì)胞通過(guò)病變部位時(shí)因受機(jī)械變形作用發(fā)生溶血性貧血，從而出現(xiàn)血小板減少、腎功能損壞、溶血性貧血。

治療上，給予糾正酸中毒，補(bǔ)液促進(jìn)酸性物質(zhì)排出，限制蛋白質(zhì)攝入，同時(shí)補(bǔ)充維生素B12、L-肉堿。近年來(lái)，血液凈化已廣泛應(yīng)用于甲基丙二酸血癥、溶血尿毒綜合征的治療，大大提高了其生存率。血漿置換及血液濾過(guò)能清除體內(nèi)的炎性介質(zhì)及毒素，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、糾正電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、重建機(jī)體的免疫系統(tǒng)，利于疾病恢復(fù)[7]。美國(guó)血漿置換學(xué)會(huì)推薦溶血尿毒綜合征為一類(lèi)血漿置換指征，因溶血尿毒綜合征同時(shí)存在腎功能損害、液體負(fù)荷等情況，且甲基丙二酸血癥多伴隨酸堿平衡紊亂，因此血漿置換聯(lián)合血液濾過(guò)不僅能清除致病因子、補(bǔ)充血漿因子，又能夠清除炎性介質(zhì)、改善酸堿平衡紊亂、濾出多余水分，保護(hù)臟器功能及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[8]，本例患兒行血漿置換及血液濾過(guò)后病情明顯好轉(zhuǎn)，支持血液凈化治療有效。

對(duì)本患兒的診斷治療體會(huì)如下：（1）先天性遺傳代謝性疾病可以以溶血尿毒綜合征起病，應(yīng)對(duì)年齡小、起病早、存在生長(zhǎng)發(fā)育異常、病史遷延難治的溶血尿毒綜合征提高警惕，行遺傳代謝病篩查排除代謝性疾病，甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥是可治性遺傳代謝性疾病的一種，早期診斷并給予及時(shí)治療能夠提高患兒生活質(zhì)量。（2）甲基丙二酸血癥除常規(guī)給予糾正酸中毒及電解質(zhì)紊亂、補(bǔ)充維生素B12、L-肉堿、限制蛋白等外，早期給予血液凈化治療能有效控制病情、改善預(yù)后。

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