慢性心力衰竭的藥物治療進(jìn)展

黃進(jìn)宇

慢性心力衰竭是一種以神經(jīng)內(nèi)分泌激素過度激活和心室重構(gòu)為基本特征的臨床綜合征[1]，已經(jīng)成為當(dāng)代最具挑戰(zhàn)的心血管流行疾病，是各種病因心臟病終末階段的主要臨床表現(xiàn)。既往的基礎(chǔ)研究已經(jīng)證實(shí)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)激活在心力衰竭發(fā)展中起重要作用：高血壓等危險(xiǎn)因素造成初始的心肌損傷；RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子激活，進(jìn)而促進(jìn)重構(gòu)，加重心肌損傷和心功能惡化，兩者間惡性循環(huán)，長期影響心肌功能，使心功能失代償，導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生。因此，阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌（主要為RAAS和交感神經(jīng)）過度激活是防治心力衰竭的關(guān)鍵。

2014中國心力衰竭診斷和治療指南指出，在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和β受體阻滯劑黃金搭檔基礎(chǔ)上加用醛固酮受體拮抗劑，3藥合用稱之為“金三角”，應(yīng)成為慢性射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）的基本治療方案,慢性心力衰竭患者無禁忌證均應(yīng)使用[2]。真實(shí)世界中，這3類藥物的應(yīng)用雖可使慢性心力衰竭患者的預(yù)后得到改善，但卻并未完全解決慢性心力衰竭的治療問題。根據(jù)2011英國國家心血管預(yù)后研究所（NICOR）心力衰竭審計(jì)報(bào)告的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者出院后1年全因病死率高達(dá)33%，即使應(yīng)用優(yōu)化的“金三角”治療后，1年全因病死率仍超過20%。而慢性心力衰竭患者5年病死率在50%左右。這提示，慢性心力衰竭的治療亟需新突破，我們有必要積極探尋新的干預(yù)靶點(diǎn)和治療藥物。

目前多種藥物在治療HFrEF方面的有效性和安全性已有一定的突破并初步得到研究證實(shí)。

1 伊伐布雷定

這是一類竇房結(jié)If電流特異性抑制劑。SHIFT研究是一項(xiàng)大型隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的國際多中心臨床試驗(yàn)，納入6 505例LVEF≤35%，且靜息心率≥70次/min的HFrEF患者。隨訪22.9個(gè)月的結(jié)果顯示，伊伐布雷定可使患者心率從80次/min的基線值平均減少15次/min。同時(shí)，NYHA心功能分級的最后一次記錄值較之前的記錄有顯著改善。伊伐布雷定組和安慰劑組分別有887例（28%）和776例（24%）患者的NYHA心功能分級改善，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）[3]。SHIFT研究直接奠定了伊伐布雷定在心力衰竭治療當(dāng)中的重要地位。目前歐洲藥品管理局已批準(zhǔn)將伊伐布雷定用于LVEF≤35%且靜息竇性心率≥75次/min的心力衰竭患者。已有的證據(jù)顯示，在此類人群中使用伊伐布雷定有確切的改善生存率作用。2016年ESC急慢性心力衰竭指南同樣建議LVEF≤35%、靜息竇性心率≥70次/min，且已接受最佳劑量β受體阻滯劑、ACEI/ARB以及醛固酮受體拮抗劑的癥狀性心力衰竭患者，或可用于符合此指征但不能耐受或?qū)Ζ率荏w阻滯劑存在禁忌的患者可以使用伊伐布雷[4]。這與2016年ACC/AHA/HFSA對于新藥物治療心力衰竭的臨床指南對伊伐布雷定的適應(yīng)證定義基本相同，推薦等級均為Ⅱa（證據(jù)等級 B）[5]。

2 沙庫巴曲纈沙坦

沙庫巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）。與以往藥物不同的是，它具有雙靶點(diǎn)調(diào)節(jié)作用。（1）阻斷AT1受體：沙庫巴曲纈沙坦200mg 2次/d所提供的纈沙坦暴露量與纈沙坦160mg 2次/d相似，而后者是治療心力衰竭和心肌梗死的推薦劑量（基于Val-HeFT研究和VALIANT研究）。（2）抑制腦啡肽酶（NEP）：生物標(biāo)志物分析顯示，沙庫巴曲纈沙坦200 mg可提供約90%程度的NEP抑制。源于其抑制NEP作用，沙庫巴曲纈沙坦400mg和200mg 1次/d均可明顯降低血壓。

PARADIGM-HF研究是迄今為止HFrEF患者中規(guī)模最大且地域范圍最廣的病死率-發(fā)病率試驗(yàn)，也是國際上首項(xiàng)評估沙庫巴曲纈沙坦改善HFrEF患者發(fā)病率及病死率的研究[6]。本項(xiàng)研究共隨機(jī)納入47個(gè)國家985個(gè)中心8 442例患者，其中包括中國16家中心351例患者。沙庫巴曲纈沙坦是第一個(gè)取得明顯臨床抗心力衰竭療效的ARNI，該藥不僅是一種血管緊張素抑制劑，且能加強(qiáng)內(nèi)源性利鈉肽的血管舒張作用。PARADIGM-HF研究擁有充足的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、長達(dá)27個(gè)月的平均隨訪時(shí)間及深遠(yuǎn)的臨床實(shí)踐意義。研究表明，沙庫巴曲纈沙坦可在RAAS及NEP雙靶點(diǎn)發(fā)揮作用，相比傳統(tǒng)藥物依那普利，慢性心力衰竭患者使用該藥后因心力衰竭住院率降低、心源性病死率降低。

沙庫巴曲纈沙坦無疑是過去20年心力衰竭治療領(lǐng)域的一個(gè)突破，研究證實(shí)了NEP/RAS雙通道調(diào)節(jié)是HFrEF治療的新途徑，且沙庫巴曲纈沙坦在降低病死率及發(fā)病率方面均優(yōu)于ACEI，患者生活質(zhì)量也得到改善。PARADIGM-HF研究結(jié)果已對臨床實(shí)踐產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。基于PARADIGM-HF研究證據(jù)，2016年5月，歐洲和美國分別更新心力衰竭指南，均將ARNI作為HFrEF的Ⅰ類推薦。2016年ESC指南指出，對于經(jīng)ACEI、β受體阻滯劑或醛固酮受體拮抗劑治療后仍有癥狀的HFrEF患者，可使用ARNI替代ACEI治療，以進(jìn)一步降低心力衰竭住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)。2017年ACC/AHA/HFSA指南推薦，對于慢性HFrEF患者，推薦給予RAAS抑制劑或ARNI聯(lián)合基于證據(jù)的β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑治療，以降低發(fā)病率和病死率[7]。對于NYHA分級Ⅱ級或Ⅲ級且能夠耐受ACEI或ARB的有癥狀的慢性HFrEF患者，推薦以ARNI替代ACEI或ARB，以進(jìn)一步降低發(fā)病率和病死率。

3 Omecamtiv mecarbil

既往常用的正性肌力藥物確實(shí)能短時(shí)間內(nèi)提高心肌收縮力，但與此同時(shí)因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高而增加了心肌細(xì)胞氧耗，從而抵消了有益的藥理作用。新型選擇性心肌肌球蛋白激活劑Omecamtiv mecarbil可在不增加鈣濃度和心肌氧耗的情況下增加心肌收縮力。COSMIC-HF研究顯示，持續(xù)給藥20周，其可改善HFrEF患者的收縮期射血時(shí)間、心臟搏出量及LVEF，同時(shí)可降低心率及NT-proBNP，具有良好的安全性和耐受性，有望為HF患者提供新的治療選擇。預(yù)計(jì)大樣本的臨床研究將在近期開展[8]。

4 維利西呱

因心力衰竭患者的內(nèi)皮功能障礙，一氧化氮（NO）生物利用度下降，繼而減少可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激活而使cGMP水平下降，引起鈣通道功能障礙而導(dǎo)致心肌收縮能力下降。因此，增強(qiáng)NO-sGC通路有望成為心力衰竭的潛在治療靶點(diǎn)。針對sGC的激活劑維利西呱在美國已被FDA批準(zhǔn)用于治療肺動(dòng)脈高壓。針對HFrEF患者的SOCRATES-REDUCED研究顯示，其對設(shè)定的一級終點(diǎn)無顯著影響，但其中的10mg劑量組與安慰劑組相比能明顯提升患者的LVEF同時(shí)降低N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平，且對血壓、心率、腎功能和肌鈣蛋白水平無不良影響，同時(shí)有降低臨床事件的趨勢[9]。目前三期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

5 基因療法

目前針對心力衰竭基因治療的研究靶點(diǎn)包括：腎上腺素能受體調(diào)節(jié)，鈣離子負(fù)荷，舒張功能，細(xì)胞存活，血管緊張素水平，干細(xì)胞聚集和單基因缺陷導(dǎo)致的心肌肥厚等等。最近，基因治療已經(jīng)被用于探索治療心力衰竭，這些療法主要針對直接或通過腎上腺素能系統(tǒng)和環(huán)磷酸腺苷引起肌球蛋白收縮的功能障礙性鈣循環(huán)的改善。3個(gè)項(xiàng)目已經(jīng)完成了臨床試驗(yàn)，包括靶向肌質(zhì)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶（SERCA2a）的基因治療，它調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)和肌質(zhì)網(wǎng)之間的鈣移動(dòng)；基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1（SDF-1）內(nèi)源性心肌修復(fù)和催化環(huán)AMP形成的腺苷酰環(huán)化酶6型（AC6）。

5.1 SERCA2a這是一類調(diào)節(jié)細(xì)胞鈣攝取的關(guān)鍵酶，心力衰竭患者心肌細(xì)胞內(nèi)該酶活性下降使肌漿網(wǎng)鈣再攝取減少，不利于心肌收縮和舒張。在心力衰竭動(dòng)物模型中，研究者利用腺病毒將SERCA2a轉(zhuǎn)染至心肌細(xì)胞上，發(fā)現(xiàn)其通過調(diào)控鈣離子循環(huán)使心臟收縮功能明顯改善。在動(dòng)物模型取得陽性結(jié)果的基礎(chǔ)上，一項(xiàng)小樣本臨床研究CUPID試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：腺病毒轉(zhuǎn)染的SERCA2a經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射可以明顯減少中等至嚴(yán)重程度（穩(wěn)定的）HFrEF患者住院次數(shù)，包括全因死亡、心臟移植和左心輔助裝置植入率等在內(nèi)的二級終點(diǎn)與安慰劑組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副反應(yīng)[10]。該療法的優(yōu)勢在于能直接作用于受損的心肌細(xì)胞，修復(fù)心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)，改善其收縮及舒張功能，繼而改善患者心臟功能、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，并可顯著降低目標(biāo)患者全因病死率及再入院率，提高生活質(zhì)量。SERCA2a有望成為治療中重度慢性心力衰竭的一類新型藥物，但距離踏入真實(shí)世界仍然前路漫漫、充滿變數(shù)，未來需要進(jìn)一步探索給藥的途徑、劑量以及排除可能的不良反應(yīng)。

5.2 AC6研究表明腺苷酸環(huán)化酶的高表達(dá)能提高β-腎上腺素能受體的響應(yīng)能力。在二期臨床試驗(yàn)中，通過對HFrEF患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射腺病毒5編碼的AC6，和標(biāo)準(zhǔn)治療組對照，盡管未能提高運(yùn)動(dòng)耐量，但在四周隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)治療組LVEF高于標(biāo)準(zhǔn)治療組，同時(shí)提升左心室dP/dt達(dá)峰速率。在1年的隨訪中治療組有減少住院的趨勢[11]。

5.3 SDF-1研究證實(shí)，基因療法可提高缺血性心肌病患者的基質(zhì)細(xì)胞衍化因子-1（SDF-1）表達(dá)水平，而SDF-1是缺血壞死心肌修復(fù)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可誘導(dǎo)骨髓和心肌來源的干細(xì)胞歸巢于缺血心肌部位，抑制心肌死亡，對重構(gòu)起到有益的作用。在入選的93例缺血性心肌病所致HFrEF患者心肌內(nèi)注射SDF-1質(zhì)粒的二期臨床試驗(yàn)中[12]，雖然未能達(dá)到預(yù)期的一級終點(diǎn)，但發(fā)現(xiàn)治療組LVEF值有上升的趨勢，且左心室容積和NT-proBNP水平都有所下降。

盡管對慢性心力衰竭的預(yù)防和治療已經(jīng)取得了長足的進(jìn)步，但迄今為止其發(fā)病率、病死率和疾病相關(guān)的經(jīng)濟(jì)耗費(fèi)仍沒有明顯的改觀。針對神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活的治療策略仍是目前治療的主流，今后的治療方向很可能會(huì)通過直接作用于心肌細(xì)胞來改善慢性心功能不全患者的預(yù)后。

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