幽門螺旋桿菌的研究進(jìn)展

周雪亮 周淵 朱強(qiáng) 張榮麗

0 前言

1982年澳大利亞學(xué)者M(jìn)arshall和Warren首次報(bào)道了從慢性胃炎和胃潰瘍患者的胃黏膜中分離出幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）。Hp在世界各地廣泛存在，已有大量研究證實(shí)，Hp感染與慢性胃炎、消化性潰瘍以及胃癌等疾病有關(guān)。但是，胃癌的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，有關(guān)研究還在進(jìn)行之中。一般認(rèn)為幽門螺桿菌僅寄居于人類，人是唯一的傳染源，并且Hp感染在家庭內(nèi)有明顯的聚集現(xiàn)象，自愈率幾乎為零。2017年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的致癌物清單顯示，幽門螺桿菌屬于I類致癌物，可誘發(fā)胃癌和淋巴增生性胃淋巴瘤等腫瘤的發(fā)生。目前，經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，全世界不同地區(qū)、不同性別和不同年齡段人群均有較高的Hp感染，因此，預(yù)防Hp感染，研究Hp的致病機(jī)制和尋找有效的治療藥物和方案，對于Hp感染的病情緩解、并發(fā)癥減少以及改善預(yù)后均有積極作用。

1 Hp感染的流行病學(xué)

Hp感染在全世界各地人群中感染率均較高，全球感染率超過50%，主要集中在非洲和巴西等發(fā)展中國家，而歐洲、日本和韓國等發(fā)達(dá)國家地區(qū)感染率則相對較低。有學(xué)者指出，Hp的感染可能與社會(huì)經(jīng)濟(jì)、政府政策以及衛(wèi)生條件等社會(huì)因素有關(guān)[1]；我國Hp感染率約為50%～90%，高于發(fā)達(dá)國家平均水平（50%～70%），各年齡段的Hp感染率隨年齡增加而增加，其中41～60歲年齡段為感染高峰段，61歲以后則逐漸降低，各年齡段人群Hp感染率存在顯著差異，而男女性別差異不明顯；不同種族，不同信仰以及受教育程度的不同，Hp感染同樣存在較大差異，這可能與民族風(fēng)俗、生活習(xí)慣、道德標(biāo)準(zhǔn)以及易感人群等原因有關(guān)[2]。Hp主要通過人-人、口-口、糞-口以及醫(yī)源性檢查（如胃鏡檢查）等途徑進(jìn)行傳播，因此，防止“病從口入”，講究衛(wèi)生，培養(yǎng)良好的生活衛(wèi)生習(xí)慣等成為預(yù)防Hp感染的關(guān)鍵[3]。

2 Hp的致病

目前已基本確定Hp為一種致病菌，可誘發(fā)胃腸道疾病。隨著大量研究深入，發(fā)現(xiàn)Hp感染不僅與胃腸道疾病有關(guān)，同樣也會(huì)引起心腦血管疾病、肝膽疾病、慢性支氣管炎和缺鐵性貧血等其他系統(tǒng)疾病，甚至?xí)T發(fā)腫瘤。

2.1 胃腸道疾病

Hp感染與慢性胃炎、消化性潰瘍等胃腸道疾病密切相關(guān)。胃黏膜病變經(jīng)久不愈而發(fā)展為慢性胃炎，多由Hp感染引起，因此慢性胃炎又被稱為Hp相關(guān)性胃炎。Hp感染為消化性潰瘍的主要致病原因，Ting-Chun Huang等經(jīng)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，十二指腸潰瘍患者的Hp感染率為90%～100%，胃潰瘍?yōu)?0%～90%，同樣在Hp感染率高的人群，消化性潰瘍患病率也較高[4]。

2.2 心腦血管疾病

Hp感染與心腦血管疾病的關(guān)系近年來也逐漸得到重視。Rajesh V等通過大量研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A（Cag-A）陽性幽門螺桿菌與心腦血管疾病如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、高血壓和中風(fēng)之間呈正相關(guān)。Cag-A陽性的Hp感染常導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥、高凝血能力、糖代謝障礙和血管內(nèi)皮功能受損，繼而引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥和全身脂質(zhì)代謝紊亂，從而成為心血管疾病的重要發(fā)病機(jī)制[5]。

2.3 肝膽疾病

Hp感染引起的胃腸道疾病可間接引起慢性肝炎、慢性膽管炎和肝硬化等肝膽疾病，甚至?xí)乖l(fā)肝膽疾病病情惡化[6]。Joanna P等通過對147名肝硬化患者進(jìn)行Hp檢測，發(fā)現(xiàn)46.9%的患者存在Hp感染。

2.4 腫瘤發(fā)生

Hp感染導(dǎo)致全世界癌癥相關(guān)死亡的最高比例，因此被歸類為I組致癌物。慢性Hp感染通過對細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的調(diào)控，引起胃上皮細(xì)胞的遺傳不穩(wěn)定，并影響DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)，促進(jìn)了胃上皮細(xì)胞的腫瘤轉(zhuǎn)化[7]。因此，Hp感染始終被認(rèn)為是胃腸道重要的致癌因素。Magdalena Chmiela等通過實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中CagA的轉(zhuǎn)基因表達(dá)證實(shí)了細(xì)菌蛋白的致癌潛力。近年來研究表明，Hp感染不僅可以引發(fā)胃腸道腫瘤的發(fā)生，還與其他部位的腫瘤密切相關(guān)，如肝癌、膽管癌等最為常見[8]。我國是腫瘤多發(fā)的大國，因此，明確Hp感染導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的致病機(jī)制，明確其流行病學(xué)特點(diǎn)，預(yù)防和控制幽門螺旋桿菌等螺桿菌的感染等，對我國腫瘤的防治和居民衛(wèi)生健康水平提升均有較大的積極作用。

3 Hp的治療

3.1 常用藥物治療

3.1.1 質(zhì)子泵抑制劑（PPI）：抑制胃酸分泌、抗生素增敏、糜爛潰瘍愈合 如艾司奧美拉唑、雷貝拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、潘托拉唑等。

3.1.2 鉍劑：抗生素增敏、根除率增高 如枸櫞酸鉍鉀、膠體果膠鉍等。

3.1.3 益生菌：需與抗生素間隔2小左右使用 如衛(wèi)樂舒益生菌、舒克幽益生菌等。

3.1.4 抗生素：使用普遍，耐藥性較強(qiáng) 如阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、呋喃醛酮、四環(huán)素等。以上為常用的Hp感染治療藥物，往往需要根除Hp感染才能達(dá)到治療目的，但由于抗生素等藥物的普遍使用，使Hp耐藥性漸強(qiáng)。因此，僅僅使用藥物治療并不能完全根除Hp，有效地治療Hp感染。

3.2 治療方案

單純使用藥物治療并不能完全根除Hp感染，目前多采用聯(lián)合用藥治療Hp感染，尤以三聯(lián)療法最為常見。近年來，Hp耐藥性逐漸增強(qiáng)，特別是克拉霉素，三聯(lián)療法的根除率也逐漸下降，四聯(lián)療法逐漸取代三聯(lián)療法，因此尋找耐藥性較低、根除率更高、療效更好的治療方案具有較強(qiáng)的現(xiàn)實(shí)意義和價(jià)值。

3.2.1 三聯(lián)療法（triple therapy） 標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法為質(zhì)子泵抑制劑（PPI）+克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑，服用1～2周。治療結(jié)束3～5周后可檢測Hp根除情況[9]。但目前幽門螺旋桿菌的耐藥性逐漸增強(qiáng)，根除率逐漸下降[10]。不少一線臨床科室和研究者嘗試改進(jìn)Hp感染的三聯(lián)療法，如用阿莫西林克拉維酸鉀替代阿莫西林或用替硝唑和慶大霉素替換克拉霉素和阿莫西林，經(jīng)濟(jì)費(fèi)用較低且副作用較少，順應(yīng)性高。

3.2.2 四聯(lián)療法（quadruple chemotherapy） 四聯(lián)療法即使用鉍劑、質(zhì)子泵抑制劑和2種抗生素聯(lián)合根除Hp感染，常見配藥方案為質(zhì)子泵抑制劑（PPI）+鉍劑+四環(huán)素+甲硝唑，服用2周左右。停藥4周后，檢測Hp根除情況[11]。根據(jù)一線臨床試驗(yàn)研究顯示，四聯(lián)療法治療效果明顯比三聯(lián)療法更為顯著，并且可適用于對克拉霉素耐藥性較強(qiáng)的患者。四聯(lián)療法可在患者潰瘍傷口表明形成一層膜樣結(jié)構(gòu)，改善胃黏膜血液循環(huán)，刺激激素分泌，促進(jìn)上皮細(xì)胞再生，還可以裂解清除Hp，降低Hp的耐藥性，增強(qiáng)抗生素的治療作用，有效治療Hp感染[12]。

3.2.3 10日序貫療法（sequential therapy） 歐洲部分國家采用10日序貫療法治療Hp感染，主要方案為質(zhì)子泵抑制劑（PPI）+阿莫西林，服用5天；繼而使用PPI+克拉霉素+甲硝唑，服用5天。停藥1月后，可檢測Hp根除情況[13]。

3.3 中草藥治療

中醫(yī)與西醫(yī)相近，同樣認(rèn)為幽門螺旋桿菌為外來致病原，中醫(yī)主張“清熱解毒”“芳香化濕”來祛除病因，通過修復(fù)機(jī)體整體功能來根除疾病[14]。中醫(yī)通過中草藥治療Hp感染，利用“清熱解毒”“芳香化濕”等方法實(shí)現(xiàn)“治標(biāo)”，抑制和殺滅Hp；利用理氣和中、補(bǔ)脾益氣等方法實(shí)現(xiàn)“治本”，促進(jìn)胃黏膜愈合、止血，修復(fù)受損消化道功能，協(xié)調(diào)機(jī)體整體活動(dòng)[15]。因此，目前常用的中草藥以清熱解毒藥、芳香化濕藥、健脾和中藥物為主，如大黃、蒲公英、黃連、金銀花、甘草等。

3.4 行為干預(yù)治療

采取心理干預(yù)與飲食護(hù)理等行為干預(yù)治療措施可矯正患者自我行為，改善認(rèn)知，提高患者自我效能感，使其更加積極地接受抗Hp感染治療；飲食護(hù)理能有效增強(qiáng)患者體質(zhì)，增強(qiáng)對Hp感染的抵抗力，對預(yù)后及避免再次感染有重要意義。主要的行為干預(yù)措施包括健康教育、心理干預(yù)、飲食和生活習(xí)慣干預(yù)等[16]。

3.4.1 健康教育 健康教育以Hp感染患者為主體，從主觀認(rèn)知水平上對患者進(jìn)行治療，通過提高患者對Hp的認(rèn)知度，掌握Hp相關(guān)習(xí)性和特點(diǎn)，正確并按時(shí)服藥，積極進(jìn)行體育鍛煉，增強(qiáng)體質(zhì)，有利于促進(jìn)感染的治療以及預(yù)防交叉感染和再次感染[17]。

3.4.2 心理干預(yù) 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和心理學(xué)研究表明，心理因素對健康以及疾病的發(fā)生發(fā)展具有一定的影響[18]。Hp感染患者往往會(huì)表現(xiàn)出自我消沉、焦慮、抑郁，對治療喪失信心，從而影響感染治療的進(jìn)程。在進(jìn)行對癥治療的同時(shí)，心理干預(yù)治療能夠使Hp感染患者改善心理狀態(tài)，使癥狀快速緩解，并縮短住院時(shí)間，促進(jìn)康復(fù)[19]。

3.4.3 飲食和生活習(xí)慣干預(yù) Hp感染的途徑是口-口途徑、糞-口途徑，因此在生活中預(yù)防Hp感染很有必要[20]。主要體現(xiàn)在飲食與生活習(xí)慣方面：（1）加強(qiáng)個(gè)人衛(wèi)生，如消毒餐具，餐后漱口，勤洗手，實(shí)行分餐制等；（2）培養(yǎng)良好的生活習(xí)慣，早睡早起，加強(qiáng)體育鍛煉、不吸煙、不嗜酒等；（3）多食用新鮮的蔬菜和水果，少食脂肪過多等油膩的食物。大量調(diào)查研究結(jié)果顯示，通過對Hp感染患者進(jìn)行飲食和生活習(xí)慣干預(yù)可有效矯正與控制患者的自我行為，提升自我效能感，進(jìn)而積極進(jìn)行抗感染治療，提高治療效果，促進(jìn)預(yù)后[21]。

4 小結(jié)

Hp感染治療主要通過質(zhì)子泵抑制劑（PPI）和抗生素等藥物進(jìn)行治療，中草藥也具有一定的療效，臨床一線經(jīng)驗(yàn)治療方案主要為三聯(lián)療法、四聯(lián)療法和序貫療法等，并加以健康教育、心理干預(yù)及飲食和生活習(xí)慣干預(yù)等行為干預(yù)治療，可縮短治療進(jìn)程，提高治療效果。