藥用真菌抗腫瘤活性及機(jī)制的研究進(jìn)展

錢宇 喬輝 鄭天軍 唐晨豪 孫佳愉 劉文洪

(浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，杭州 310053)

近年來，隨著人口老齡化的增長，腫瘤作為最難治愈的疾病之一，已嚴(yán)重影響人類的健康和平均壽命。其發(fā)病率呈多年持續(xù)上升趨勢，因此開發(fā)研制能預(yù)防、治療腫瘤的藥物迫在眉睫。藥用真菌作為中藥的主要類別，我國早在一千多年前就對(duì)其進(jìn)行了應(yīng)用?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中記載了多種藥用真菌，而真菌中起關(guān)鍵作用的是其產(chǎn)生藥理活性的物質(zhì)，其活性物質(zhì)主要包含有黃酮、多糖、萜類、生物堿、氨基酸等。藥用真菌在抗腫瘤方面有顯著療效，且副作用小，已成為當(dāng)今開發(fā)新型預(yù)防和治療腫瘤藥物的重點(diǎn)研究對(duì)象。該文對(duì)藥用真菌抗腫瘤作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為藥用真菌的合理開發(fā)利用及深入研究提供參考依據(jù)。

1 抗腫瘤藥用真菌的研究現(xiàn)狀

1.1 桑黃

桑黃屬于真菌界，擔(dān)子菌門，刺革菌目，刺革菌科，是硬質(zhì)多孔菌。桑黃多糖是桑黃類真菌的主要活性成分，可增強(qiáng)免疫力，具有抗腫瘤活性。而在已知藥用真菌中，僅有桑黃及其類似菌中含有黃酮?，F(xiàn)代研究表明桑黃對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞SW480[1]、乳腺癌細(xì)胞MCF-7[2]、腦膠質(zhì)瘤U251[3]、肝癌細(xì)胞HepG2[4]等均有非常好的抗腫瘤作用，同時(shí)有研究統(tǒng)計(jì)，桑黃的藥理學(xué)功能除了抗腫瘤外還有20多種，包括抑菌、消炎、抗氧化、加強(qiáng)機(jī)體免疫、保肝護(hù)肝、降血糖、降血脂、抗肺炎等[5]。Lee等[6]研究了來源于柬埔寨的桑黃的水提取物對(duì)黑色素瘤轉(zhuǎn)移的抑制作用，發(fā)現(xiàn)當(dāng)該桑黃水提物給藥劑量為50 mg/kg時(shí)，對(duì)癌細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移的抑制率高達(dá)55.5%，并呈現(xiàn)劑量依賴性，且其可下調(diào)尿激酶型纖溶酶原激活物 (uPA)的表達(dá)，uPA是一種與腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)的主要蛋白。Zhan等[7]從桑黃菌絲體中分離得到3個(gè)多糖PNMP 1、PNMP 2和PNMP 3，體外抗氧化實(shí)驗(yàn)表明三者均具有較好的抗氧化活性，并且能明顯增加淋巴細(xì)胞數(shù)量，特別是PNMP 2和PNMP 3。

1.2 香菇

香菇屬于擔(dān)子菌，綱傘形科的食用兼藥用真菌。1969年Chihara等首次用熱水浸提法從香菇子實(shí)體中提取得到一種由葡萄糖組成的多糖，并證明其具有明顯的抗腫瘤作用。楊云華等研究表明[8]從香菇子實(shí)體和菌絲體中分離得到的香菇多糖，其主鏈結(jié)構(gòu)為β-(1→3)葡聚糖，生物活性檢測發(fā)現(xiàn)其具有顯著的抗腫瘤作用及提高細(xì)胞免疫及體液免疫的功能。Su等[9]通過香菇多糖和聯(lián)合使用吉西他濱對(duì)晚期膀胱上皮癌細(xì)胞系T24增殖的抑制作用進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)香菇多糖能顯著增強(qiáng)吉西他濱的抗腫瘤作用。

1.3 灰樹花

灰樹花屬擔(dān)子菌亞門，層菌綱，無隔擔(dān)子菌亞綱，非褶菌目，多孔菌屬中的一種大型真菌。研究證明從灰樹花中提取的活性多糖具有抗腫瘤、抗病毒、抗HIV等作用。張桂春等[10]通過對(duì)灰樹花發(fā)酵液進(jìn)行提取獲得多糖，研究證實(shí)其具有明顯的抗腫瘤活性，對(duì)小鼠S180肉瘤的抑制率為26.62%～63.01%，并可顯著提高小鼠的胸腺指數(shù)和脾指數(shù)。Wang等[11]的實(shí)驗(yàn)證明，硫酸化灰樹花多糖通過在S期阻滯，notch1、NF-κB、p65介導(dǎo)的半胱天冬酶途徑誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡。

1.4 黑木耳

黑木耳為擔(dān)子菌亞門，層菌綱，異擔(dān)子菌亞綱。其性平，味甘，具有益氣強(qiáng)身、抗腫瘤、抗衰老等功能。其中，黑木耳多糖是黑木耳抗腫瘤作用的有效成分之一。黃濱南等[12]研究發(fā)現(xiàn)，黑木耳多糖能顯著延長荷瘤小鼠的生存時(shí)間，并能提高小鼠SOD及CAT酶活性。此外，黑木耳多糖成分具有抑制腫瘤組織增殖細(xì)胞核抗原 (PCNA)表達(dá)的作用，在抑制大鼠腦膠質(zhì)瘤實(shí)驗(yàn)中能使抑制率達(dá)到40.7%[13]。經(jīng)過納米硒化的黑木耳多糖溶液對(duì)HepG2肝癌細(xì)胞的抑制率更是高達(dá)61.27%[14]。這進(jìn)一步確定了黑木耳在抗腫瘤藥物試驗(yàn)中的重要地位和研究價(jià)值。

1.5 云芝

為多孔菌科真菌彩絨革蓋菌的干燥子實(shí)體，是我國傳統(tǒng)的藥用真菌，廣泛應(yīng)用于癌癥和免疫缺陷等疾病的治療[15]。在中國傳統(tǒng)中醫(yī)藥中，云芝子實(shí)體是多類中藥產(chǎn)品的原料，其中云芝多糖 (CVP)是云芝子實(shí)體中的主要活性成分，具有直接抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用[16]。有研究顯示，0.5 μg/mL的CVP對(duì)小鼠黑色素瘤B16的凋亡率隨培養(yǎng)時(shí)間的延長而升高，72 h后高達(dá)75.40%[17]。此外，云芝糖肽通過體液免疫、細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫能力，拮抗癌癥患者由放療和化療導(dǎo)致的免疫抑制，間接殺傷腫瘤細(xì)胞，常用作輔助藥參與癌癥的治療。同時(shí)，云芝糖肽還能通過細(xì)胞毒性作用直接參與殺傷腫瘤細(xì)胞[18]。

1.6 金針菇

金針菇又名智力菇、構(gòu)菌、毛柄金錢菌，隸屬擔(dān)子菌門、傘菌綱、傘菌目。金針菇做為天然的藥食兩用菌，從中分離的免疫調(diào)節(jié)蛋白FIP-fve對(duì)肺癌細(xì)胞表現(xiàn)出良好的抑制作用[19]。金針菇子實(shí)體醇提物的石油醚部分和正丁醇部分對(duì)腫瘤細(xì)胞L1210、SW620、MCF-7、K562的增殖均有抑制[20]。吳希哲等[21]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，金針菇粉經(jīng)熱水提取、乙醇沉淀后的粗提物 (FVE)，其糖含量為44%,，蛋白質(zhì)含量為24%。FVE對(duì)小鼠移植性Heps腫瘤具有較好的抑制作用，能明顯延長Heps腹水型小鼠的存活天數(shù)。另外，金針菇多糖還具有增強(qiáng)T細(xì)胞功能、活化巨噬細(xì)胞、激活淋巴細(xì)胞和誘導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生等作用，通過恢復(fù)和增強(qiáng)機(jī)體免疫功能間接抑制腫瘤生長發(fā)揮抗腫瘤功效[22]。

1.7 茯苓

茯苓為多孔菌科真菌茯苓 (Poriacocos)的干燥菌核，茯苓中具有抗腫瘤作用的化學(xué)成分主要為多糖和三萜類成分。茯苓多糖具有抗腫瘤、抗病毒、抗氧化、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、保肝、催眠、抗炎、消石等作用。王青等[23]通過對(duì)口服茯苓多糖對(duì)環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的小鼠淋巴細(xì)胞亞群變化作用的研究發(fā)現(xiàn)，口服茯苓多糖可以調(diào)節(jié)派氏結(jié) (PPs)、腸系膜淋巴結(jié) (MLNs)中的CD3+、CD19+細(xì)胞比例的變化，對(duì)腸道黏膜免疫系統(tǒng)有較強(qiáng)的作用。張密霞等[24]發(fā)現(xiàn)低劑量茯苓多糖可增加白細(xì)胞CD11b、CD18mRNA表達(dá)，活化外周血白細(xì)胞。桂枝茯苓丸體外抑制腫瘤生長實(shí)驗(yàn)中，用藥濃度2 g/mL作用時(shí)間在24 h及48 h時(shí)對(duì)胃癌SGC-7901細(xì)胞的抑制率分別18.6%和25.7%，而桂枝茯苓丸體內(nèi)抑瘤率則為33.7%[25]，此研究顯示桂枝茯苓丸抗腫瘤作用除了直接的細(xì)胞毒作用可能還存在其他的一些途徑。

1.8 冬蟲夏草

冬蟲夏草屬麥角菌科，是由僵蟲頭端抽生出長棒狀的子座而成的冬蟲夏草的子實(shí)體與僵蟲菌核構(gòu)成的復(fù)合體。冬蟲夏草具有多種藥理作用，其降血糖、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)以及抗脂質(zhì)過氧化作用都較為顯著。蟲草多糖是冬蟲夏草中最主要的生理活性成分，冬蟲夏草中抗腫瘤活性成分通過抑制核酸、蛋白質(zhì)的合成或葡萄糖的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長；也可通過調(diào)節(jié)人體免疫力，降低腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等。Jayakumar等[26]分離檢測了1種相對(duì)分子質(zhì)量為27.6 kDa的蟲草多糖CME-1對(duì)小鼠黑色素瘤B16-F10的作用，發(fā)現(xiàn)CME-1能夠抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，降低基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP)-1的表達(dá)Mei等[27]從蟲草菌絲體中分離出1種相對(duì)分子質(zhì)量約117 kDa的雜多糖并命名為CSPS-1，其能夠顯著抑制小鼠腹水瘤細(xì)胞S-180的增殖，并誘導(dǎo)其凋亡。還有一些研究發(fā)現(xiàn)，冬蟲夏草能提高自然殺傷 (NK)細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合率，從而增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷活性[28]。

1.9 靈芝

靈芝是擔(dān)子菌綱，多孔菌科，屬真菌。國內(nèi)外許多研究者對(duì)靈芝的抗腫瘤作用做了大量研究，證實(shí)靈芝提取物在體外及體內(nèi)均有較強(qiáng)的抗腫瘤作用[29]。靈芝多糖是靈芝中最主要的生理活性成份，在多種靈芝多糖中，β-葡聚糖是主要的抗腫瘤成分。靈芝多糖可抑制荷瘤小鼠S180腫瘤的生長，并增加荷瘤小鼠血液中白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的數(shù)量[30]。靈芝多糖還能顯著抑制小鼠Lewis肺癌的生長，劑量為50 mg/kg時(shí)抑制率最高，達(dá)55.5%[31]。

2 抗腫瘤藥用真菌的作用機(jī)理研究

藥用真菌抗腫瘤的機(jī)理研究已取得了一定的進(jìn)展，但其抗腫瘤作用較為復(fù)雜，各種有效成分作用機(jī)理不盡相同。初步研究可知其抗腫瘤作用是多方面、多途徑共同作用的結(jié)果。

2.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡 (apoptosis，APO)又稱程序性細(xì)胞死亡，是指細(xì)胞受到生理或病理信號(hào)刺激后通過啟動(dòng)自身內(nèi)部機(jī)制，而發(fā)生的由基因控制的、主動(dòng)的細(xì)胞死亡過程。真菌富含多種具有生物活性的蛋白質(zhì)，凝集素是其中的一種，也是研究最深入的一種，有重要的醫(yī)學(xué)和生物學(xué)功能。目前，已有多種大型真菌凝集素被分離純化，大多數(shù)大型真菌凝集素具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性。Koyama等[32]報(bào)道了1種從牛肝菌 (Boletopsis)中分離的一個(gè)單體凝集素KL-15，其可誘導(dǎo)單核母細(xì)胞白血病細(xì)胞U937的凋亡，抑制DNA梯狀條帶的形成，該研究表明凝集素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能是通過激活Caspase酶完成的。真菌多糖可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生成白細(xì)胞介素2 (IL-2)、干擾素 (IFN)，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡，或通過誘生腫瘤壞死因子 (TNF)，提高TNF活性而增加TNF誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力。例如豬苓多糖對(duì)膀胱癌細(xì)胞株T24細(xì)胞具有明顯的抑制作用，表現(xiàn)為阻止細(xì)胞周期S期進(jìn)入G2/M期，抑制細(xì)胞增殖；改變T24細(xì)胞形態(tài)，減慢細(xì)胞增殖，減少貼壁細(xì)胞等[33]。

2.2 增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)作用

免疫調(diào)節(jié)作用涉及改善細(xì)胞呼吸、抗氧化、腸道菌群調(diào)節(jié)、抑制細(xì)胞凋亡、刺激細(xì)胞因子分泌等多方面[34]。而真菌內(nèi)的某些活性物質(zhì)主要通過以下幾個(gè)途徑作用于人體的免疫系統(tǒng)：激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)T11細(xì)胞轉(zhuǎn)化，活化Tc細(xì)胞，提高B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的數(shù)量與活性；激活網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和補(bǔ)體系統(tǒng)；誘生多種免疫因子，如IFN、L1-2和TNF等；影響神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)；促進(jìn)細(xì)胞中的核糖核酸 (RNA)、脫氧核糖核酸 (DNA)、蛋白合成和細(xì)胞內(nèi)環(huán)核普酸 (cGMP、cAMP)的含量等[35]。真菌多糖的主鏈構(gòu)成、分支度、相對(duì)分子質(zhì)量和三螺旋結(jié)構(gòu)是影響抗腫瘤免疫活性的重要因素，如冬蟲夏草多糖可激活巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞、活化APCs和T、B淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的抗腫瘤作用，分泌相關(guān)細(xì)胞因子，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)從而產(chǎn)生抑瘤作用[36]。研究表明灰樹花多糖是灰樹花中主要的活性成分，其多糖的分餾物即D-分餾物是帶有1,6-葡糖基分枝的1,3-β-D -葡聚糖，分子量為100萬。許多研究都闡明了D-分餾物和MD-分餾物的抗腫瘤活性，這些化合物能促進(jìn)巨噬細(xì)胞和DCs分泌IL-12，并且刺激T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞分泌INF-γ和溶細(xì)胞作用的發(fā)生。小鼠試驗(yàn)表明灰樹花的D2分餾物可增強(qiáng)脾細(xì)胞分泌TNF-α、INF-γ，并促使NK細(xì)胞表達(dá)TNF-α，從而抑制腫瘤生長[37]。

2.3 抑制基因突變

P53基因定位于人類17號(hào)染色體短臂上 (17p13.1)，全長20 kb，是腫瘤抑制基因家族中最廣譜、最重要的一員，分為野生型和突變型。野生型p53參與DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞周期的調(diào)控，對(duì)細(xì)胞分化和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡具有重要功能。突變后的p53基因失去腫瘤抑制功能，有一半以上肝癌的發(fā)生都與p53基因突變有關(guān)。張勝等[38]通過靈芝肽 (Ganodermalucidumpeptides，GLP)對(duì)HepG2細(xì)胞共同培養(yǎng)用western blotting檢測得，隨GLP濃度增加p53表達(dá)水平上調(diào)，而腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為核碎裂表明存在DNA損傷，證明高水平的野生型p53表達(dá)同時(shí)下調(diào)了變異型p53表達(dá)。還有研究顯示桑黃能夠有效抑制直接致突變物質(zhì)四硝基苯二胺 (NPD)、疊氮化鈉 (NAN3)[39]和間接致突變物苯并芘[40]的誘變，可能是通過誘導(dǎo)醌氧化還原酶 (QR)和谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶 (GST)的活性，提高谷胱甘肽生成水平，發(fā)揮腫瘤的預(yù)防作用。

3 總結(jié)展望

綜上所述，藥用真菌對(duì)腫瘤的防治主要通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞相關(guān)凋亡細(xì)胞因子、影響腫瘤細(xì)胞代謝、改變細(xì)胞功能結(jié)構(gòu)啟動(dòng)凋亡程序誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等途徑實(shí)現(xiàn)，同時(shí)其也能增強(qiáng)機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)作用，提高機(jī)體自身對(duì)腫瘤細(xì)胞的抵抗效果輔助治療腫瘤。相比現(xiàn)代的一些防治手段，藥用真菌對(duì)預(yù)防腫瘤效果更安全，結(jié)合中藥治療手段，其實(shí)際的藥用價(jià)值更值得發(fā)掘。然而現(xiàn)階段對(duì)于藥用真菌抗腫瘤的研究尚存在不足，如給藥途徑、臨床應(yīng)用及影響因素等尚需研究；藥用真菌的培養(yǎng)，活性物質(zhì)的提取、分離、純化方面也存在著技術(shù)上的不足。因此，我們今后必須著眼于藥用真菌抗腫瘤活性成分的分離純化以及深入開展作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系研究，極大程度開發(fā)利用藥用真菌，為新型抗腫瘤藥物的開發(fā)奠定基礎(chǔ)。藥用真菌必將成為預(yù)防、治療腫瘤的新型研究方向，具有廣闊的前景和產(chǎn)業(yè)化趨勢。

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