中醫(yī)藥治療淺部真菌病循證醫(yī)學(xué)60年回顧

茹意 顧云東 鄭淇 李欣 李斌

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院皮膚科，上海 200437；2.上海市中醫(yī)藥研究院皮膚病研究所，上海 201203；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院崇明分院，上海 202150)

中醫(yī)藥治療淺部真菌病歷史悠久，20世紀(jì)20年代起，研究者開(kāi)始從中草藥中尋找具有抗真菌作用的藥物，截至目前，文獻(xiàn)報(bào)道有300多種中藥具有不同程度的抗真菌作用[1]。國(guó)內(nèi)第1篇官方發(fā)布的《中醫(yī)藥治療淺部真菌病的政府推廣建議》報(bào)道于1956年9月[2]，此后60年，臨床工作者和研究者逐步開(kāi)展診療工作，隨著21世紀(jì)中醫(yī)藥進(jìn)入循證醫(yī)學(xué)時(shí)代，淺部真菌病的中醫(yī)藥治療不再以經(jīng)驗(yàn)用藥為指導(dǎo)，各種基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)與臨床研究開(kāi)始大量涌現(xiàn)，涉及淺部真菌病治療的方方面面，現(xiàn)綜述如下。

1 臨床研究

由于EBM發(fā)展的歷史原因，既往對(duì)中醫(yī)藥治療皮膚病研究方法的重視程度不夠，缺乏高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)。國(guó)內(nèi)首篇對(duì)照臨床試驗(yàn) (controlled clinical trial，CCT)《雄黃膏治療105例頭癬療效觀察》于1959年報(bào)道于江西中醫(yī)藥雜志[3]， 1959年至今，國(guó)內(nèi)可查閱的中醫(yī)藥治療淺部真菌病臨床研究中，CCT研究166篇，其中RCT (randomized controlled trial，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn))研究39篇 (占23.5%)，而高質(zhì)量的RCT研究較為匱乏，首篇RCT《中藥香蓮復(fù)方外用治療股癬及外陰念珠菌病的實(shí)驗(yàn)和臨床研究》1991年報(bào)道[4]。整個(gè)20世紀(jì)有關(guān)中醫(yī)藥治療淺部真菌病的CCT研究有64篇，其中RCT研究?jī)H6篇 (占9.3%)。2000年至今17年間，中文期刊發(fā)表的CCT研究激增至102篇 (國(guó)際期刊未見(jiàn)報(bào)道)，其中RCT研究33篇 (占32.4%)，與20世紀(jì)相比遵循循證醫(yī)學(xué)的臨床研究證據(jù)明顯增多，其中唯一一篇多中心雙盲雙模擬RCT《香蓮治療復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌病的前瞻雙盲多中心隨機(jī)對(duì)照研究》[5]于2016年報(bào)道。

中西醫(yī)結(jié)合治療淺部真菌病，自上世紀(jì)中期逐漸被研究者提及，但相關(guān)研究?jī)H17篇。首篇中西醫(yī)結(jié)合聯(lián)合用藥 (外用制劑)治療淺部真菌病的病例報(bào)告于1965年報(bào)道[6]，而中西結(jié)合內(nèi)服聯(lián)合外用藥物研究《中藥增效劑配合30%冰醋酸治療甲真菌病82例療效觀察》首載于2004年[7]。20世紀(jì)的臨床研究，普遍缺乏循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)，隨機(jī)化進(jìn)程和隨機(jī)隱藏方法不科學(xué)，陰性實(shí)驗(yàn)結(jié)果極少，中藥外治結(jié)果往往優(yōu)于西藥外治，中西醫(yī)結(jié)合治療理念薄弱。近年來(lái)，基于EBM理念和方法的臨床研究逐漸成為熱點(diǎn)，中草藥治療淺部真菌病已步入循證醫(yī)學(xué)時(shí)代。

2 基礎(chǔ)研究

2.1 單方中藥

大量研究證實(shí)單方中藥具有良好的抗真菌作用，其中以清熱藥和殺蟲(chóng)止癢藥最多。作用機(jī)理包括：①破壞真菌的細(xì)胞壁、細(xì)胞膜；②吞噬真菌細(xì)胞的核酸、蛋白質(zhì)；③干擾真菌細(xì)胞的能量代謝；④干擾真菌對(duì)物質(zhì)的吸收及攝取。但由于早期技術(shù)水平受限，不能精確測(cè)定中藥MIC (最小抑菌濃度)值，導(dǎo)致中草藥抗真菌的基礎(chǔ)研究相對(duì)滯后。近年來(lái)隨著技術(shù)水平提升，抗真菌中藥逐漸成為中藥研究的新熱點(diǎn)。

國(guó)內(nèi)首篇基礎(chǔ)研究《鳳仙花在試管內(nèi)對(duì)數(shù)種皮膚真菌的影響》1957年[8]報(bào)道于人民軍醫(yī)，1976年刊載于重慶醫(yī)藥《中草藥治療霉菌病的實(shí)驗(yàn)室篩選》[9]的基礎(chǔ)研究開(kāi)啟了體外實(shí)驗(yàn)篩選中藥抑菌作用的新紀(jì)元。土槿皮、鳳仙花、大風(fēng)子、皂角、地骨皮、菟絲子、厚樸、射干、黃芩、黃連、黃柏、莪術(shù)、山蒼子、丹參、苦參、白頭翁、夏枯草、知母、牡丹皮、丁香、高良姜、藿香、蛇床子、大蒜、明礬等一大批臨床經(jīng)驗(yàn)用藥的抑菌功效獲得證實(shí)。

解表藥 解表藥中，最早被證實(shí)具有抗真菌功效的中藥為細(xì)辛[10]，研究刊載于1981年。細(xì)辛揮發(fā)油對(duì)黑曲霉、木霉、鏈格孢霉、聚多曲霉、黃青霉等多種真菌[11]具有抑制作用，有效成分為黃樟醚[10]，細(xì)辛揮發(fā)油的MIC值<1.56 g/L[12]。生姜對(duì)紅色毛癬菌、犬小孢子菌、須癬毛癬菌、絮狀表皮癬菌有顯著的抑菌和殺菌作用，生姜揮發(fā)油[13]對(duì)鐮刀菌亦有良好的抑制作用，MIC值在0.062 5～0.125 g/L[14]之間。此外，薄荷[15]對(duì)紅色毛癬菌、石膏樣毛癬菌、絮狀表皮癬菌等均有顯著抑制作用。

清熱藥 大多數(shù)清熱藥具有一定的廣譜抗菌功效，清熱藥抗真菌實(shí)驗(yàn)研究最早見(jiàn)于1982年，研究證實(shí)清熱藥黃連對(duì)石膏樣毛癬菌有一定抑制作用，主要有效成分為黃連素[16](小柏堿)，MIC均值約1.25 mg/mL[17]。黃芩對(duì)紅色毛癬菌、絮狀表皮癬菌、石膏樣毛癬菌均有抗菌作用，MIC值在6.25～12.5 g/L之間[18]。黃芩對(duì)石膏樣小孢子菌和紅色毛癬菌也具有很強(qiáng)的抗菌作用[19]，其MIC均值在1.25 mg/mL左右[17]，青黛[20]對(duì)羊毛狀小孢子菌、斷發(fā)癬菌、石膏樣小孢子菌等七種皮膚致病真菌具有較好的抑制作用，其有效成分為色胺酮，MIC值5 g/L。此外，苦參[21]、牡丹皮[22]、金銀花等清熱解毒藥對(duì)白念珠菌也有很好的抑制作用。

理氣藥 理氣藥中，最早報(bào)道具有抗真菌功效的中藥為山蒼子，研究刊載于1986年[23]，其有效成分檸檬醛可通過(guò)抑制白念珠菌DNA和RNA的合成，抑制細(xì)胞壁中多糖合成達(dá)到抗真菌作用[24]。山蒼子揮發(fā)油對(duì)白念珠菌、曲霉菌、表皮癬菌、新生隱球菌、申克孢子絲菌等[25]均具有一定的抑制作用，其揮發(fā)油對(duì)皮膚病真菌的MIC值為0.03～0.4 μL/mL[26]。

溫里藥 報(bào)道于1989年1項(xiàng)研究[27]表明肉桂具有廣譜抗菌力，能夠抑制皮膚癬菌、白念珠菌、新生隱球菌、黃曲霉菌等多種真菌生長(zhǎng)，其有效成分為肉桂醛，MIC值為0.062 5～1 g/L。此外，高良姜[28]揮發(fā)油對(duì)白念珠菌和皮膚癬菌都有抑制作用，MIC值為0.78～6.25 μL/mL；花椒油對(duì)紅色毛癬菌、石膏樣毛癬菌、猴毛癬菌有抑制作用，MIC為1.56 μL/mL；丁香[28]對(duì)10種皮膚癬菌有顯著的抑制效果，其有效成分為丁香酚，MIC值為3.125 g/L[29]。

化濕藥 芳香化濕藥廣藿香具有抗真菌療效被最早發(fā)現(xiàn)[30]，其揮發(fā)油中主要成分廣藿香酮，對(duì)白念珠菌、新型隱球菌、曲霉菌[31]等真菌有一定抑制作用，藿香揮發(fā)油對(duì)抗皮膚真菌病的MIC值高達(dá)700～1 000 μL/L[32]。厚樸主要成分厚樸酚[33]對(duì)真菌也有明顯抑制作用。

活血化瘀藥 國(guó)內(nèi)最早報(bào)道具有抗真菌功效的活血化瘀藥是自然銅[34]，研究刊載于1986年，這也是最早的礦物質(zhì)中藥抗真菌活性報(bào)道。研究發(fā)現(xiàn)，自然銅的有機(jī)膏不論是在人體試驗(yàn)還是在動(dòng)物模型中，均能表現(xiàn)出明顯的抗真菌作用，特別是對(duì)淺部真菌的作用更為明顯。此外，姜黃屬[35]的中藥郁金、莪術(shù)、姜黃均具有一定抑制真菌的作用，姜黃的抑菌作用較強(qiáng)，MIC值0.08～2 g/L，郁金MIC值0.3～2 g/L，莪術(shù)MIC值0.1～2 g/L。

平肝熄風(fēng)藥 平肝熄風(fēng)藥中的抗真菌中藥較少，蒺藜[36]提取物 (TTS-12)對(duì)白念珠菌有很好的抑制作用，MIC可達(dá)0.15 mg/mL，TTS-12通過(guò)與細(xì)胞膜上甾醇直接結(jié)合，抑制ERG基因表達(dá)，從而發(fā)揮抗真菌作用。

解毒殺蟲(chóng)燥濕止癢藥 大部分解毒殺蟲(chóng)藥具有抗真菌能力，鳳仙花[8]作為首個(gè)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)具有抗真菌作用的中藥，其研究刊于1957年。土槿皮[16]抗真菌治療的有效成分為土槿乙酸[37]，其對(duì)白念珠菌有明顯抑制作用，MIC值5.0 mg/mL[17]。明礬對(duì)白念珠菌、紅色毛癬菌、石膏樣毛癬菌有顯著的抑菌效果，MIC值1.25～2.5 g/L。蛇床子[38]對(duì)白念珠菌、新生隱球菌有較強(qiáng)的抑制作用，MIC均值>5.0 mg/mL[17]；大蒜[39]的活性成分蒜酶和蒜氨酸，具有強(qiáng)烈的廣譜抗真菌作用，其對(duì)白念珠菌的MIC值為12.5 μg/mL[40]。

2.2 復(fù)方中藥

復(fù)方中藥抗真菌的作用機(jī)制復(fù)雜，有效成分難以明確。研究表明，部分無(wú)抑菌功效的單味中藥，置于復(fù)方制劑中具有一定程度的抗真菌活性，并呈現(xiàn)較好的臨床療效。

病例報(bào)告方面，復(fù)方中藥外用治療淺部真菌病首載于1960年[41]；其內(nèi)服治療體癬的首個(gè)案例見(jiàn)于1965年[42]；外用兼內(nèi)服治療首見(jiàn)于1962年[43]。大量研究證實(shí)復(fù)方中藥具有較好的抗真菌功效，單方中藥基礎(chǔ)研究成果亦可作為臨床用藥參考，為復(fù)方中藥深入研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

3 澳大利亞抗真菌的天然藥物——茶樹(shù)油

澳大利亞天然茶樹(shù)油 (Tea Tree Oil, TTO)是抗真菌的天然藥物明星，它被廣泛用于醫(yī)療用途的歷史逾80載。茶樹(shù)原為遍生于澳大利亞的野生植物，其品種繁多，但用于制作天然茶樹(shù)油的品種只有Melaleuca alternifolia。截至目前，標(biāo)題中包含檢索詞“Tea Tree Oil”的研究共計(jì)237篇，大部分為高質(zhì)量臨床研究與基礎(chǔ)研究 (包括在體、離體試驗(yàn))。20世紀(jì)80年代初，研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)水蒸餾法提取出的TTO具有很強(qiáng)的廣譜抗菌力[44-45]。首篇TTO治療淺部真菌病的RCT發(fā)表于1992年[46]，研究發(fā)現(xiàn)10%TTO乳膏能有效改善足癬的臨床癥狀，但治愈率低于1%托萘酯 (tolnaftate)對(duì)照組。2年后，一項(xiàng)多中心雙盲RCT研究將1%克霉唑 (clotrimazole)作為對(duì)照，結(jié)果顯示100%TTO與對(duì)照組療效相當(dāng)[47]。TTO抗真菌體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TTO能抑制幾乎所有臨床常見(jiàn)真菌，其MIC值1 112.5～4 450.0 mg/mL，其中TTO對(duì)白念珠菌的MIC值為4 080 mg/mL，對(duì)馬拉色菌MIC值為1 261.5 mg/mL，提示TTO超強(qiáng)的抗菌能力可能與其濃度和提純工藝有關(guān)[48]。除TTO外，國(guó)外研究者證實(shí)天然藥物大蒜中的有效成分阿焦烯 (ajoene)，可以用于足癬的短期治療，且療效頗佳[49]。Ajoene也因此被認(rèn)為是高效、低成本的替代品而引發(fā)關(guān)注[50]。

國(guó)外抗真菌天然藥物研究多采用RCT研究方法，研究方法成熟，證據(jù)質(zhì)量高。新藥研發(fā)過(guò)程中，臨床研究與基礎(chǔ)研究并重。比較而言，中醫(yī)藥獨(dú)特理論體系更注重辨證論治和個(gè)體化用藥，臨床研究缺乏高質(zhì)量證據(jù)，基礎(chǔ)科研缺乏創(chuàng)新和重復(fù)驗(yàn)證，在一定程度上掣肘了循證醫(yī)學(xué)理念的深入。

4 結(jié) 語(yǔ)

循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)可使科學(xué)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施更加嚴(yán)謹(jǐn)、完善和規(guī)范。淺部真菌病是皮膚科常見(jiàn)疾病，中醫(yī)藥治療淺部真菌病臨床經(jīng)驗(yàn)豐富，若能將循證醫(yī)學(xué)理念結(jié)合，嚴(yán)格設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方法，整理和總結(jié)有效方劑，將臨床行之有效的藥物上升至理論反復(fù)論證，既能夠避免寶貴經(jīng)驗(yàn)流失，也為中醫(yī)藥治療淺部真菌病的規(guī)范化診療提供依據(jù)。

澳大利亞天然藥物TTO的研發(fā)之路值得借鑒。如今TTO不僅用于抗真菌功能藥物研發(fā)，還廣泛用于化妝品添加，治療面部痤瘡和細(xì)菌感染的皮膚疾患。期望中醫(yī)藥治療淺部真菌病的臨床證據(jù)質(zhì)量提升，不僅數(shù)量充足，還有深入的藥物成份和作用機(jī)制研究，真正做到臨床與基礎(chǔ)結(jié)合，深度與廣度并重，形成規(guī)范、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床與基礎(chǔ)研究報(bào)告，實(shí)現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化，并推進(jìn)中醫(yī)藥治療淺部真菌病國(guó)際化進(jìn)程。

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