3種亞型IPD患者的T2*值定量研究*

王波，任麗香，龔霞蓉，龔志梅，吳昆華，張宏江，王紹波

（云南省第一人民醫(yī)院 1.磁共振科，2.PET/CT中心，云南 昆明 650032）

原發(fā)性帕金森病（idiopathic parkinson’s disease，IPD）是中老年人較為常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，依據(jù)運(yùn)動障礙分為震顫主型IPD、混合型IPD和姿勢異常、步態(tài)障礙型（postural instability and gait disorder，PIGD）IPD[1-2]。本課題應(yīng)用增強(qiáng)梯度回波T2加權(quán)血管成像（enhanced gradient echo T2 starweighted angiography，ESWAN）的T2*值測量來探討不同運(yùn)動障礙亞型IPD腦鐵沉積的部位，以及腦內(nèi)鐵沉積與IPD發(fā)病和進(jìn)展之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月-2015年12月于云南省第一人民醫(yī)院收治的IPD患者122例作為IPD組。其中，男性67例，女性55例；平均年齡60.49歲（30～83歲），平均病程3.02年（0.5～20年）。按照2006年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會運(yùn)動障礙及帕金森病學(xué)組在《中華神經(jīng)科雜志》刊發(fā)的中國帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[3]。并且排除了帕金森綜合征及帕金森疊加綜合征患者。所有患者均為右利手，對多巴胺藥物有效。選取與IPD組年齡、性別相匹配的健康志愿者122例作為對照組。所有入選者均為右利手，無神經(jīng)系統(tǒng)、精神疾病病史，無代謝性疾病及可能影響神經(jīng)系統(tǒng)的系統(tǒng)性疾患。實(shí)驗(yàn)前受檢者均被告知相關(guān)事宜并取得同意。

1.2 分組標(biāo)準(zhǔn)

IPD組患者均在停藥12 h后進(jìn)行Hoehn-Yahr分級及帕金森病評分量表評分，根據(jù)主要運(yùn)動障礙癥狀類型把IPD分為3組：震顫主型IPD組（平均震顫得分／PIGD得分≥1.5）、PIGD主型IPD組（平均震顫得分／PIGD得分≤1.0）及混合型IPD（1.0＜平均震顫得分／PIGD得分＜1.5）[4]。其中，震顫主型IPD組患者61例（男性29例，女性32例），混合型IPD組患者33例（男性18例，女性15例），PIGD主型IPD組患者28例（男性20例，女性8例）。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄IPD組的性別、發(fā)病年齡、病程、首發(fā)癥狀、起病部位、起病側(cè)、簡易智能狀態(tài)（mini-mental state examination，MMSE）評分及改良Hoehn-Yahr病情分級等。

1.4 掃描技術(shù)

1.4.1 MRI的檢查方法掃描使用機(jī)型：GE Signa HDXt 3.0T超導(dǎo)型磁共振儀（美國GE醫(yī)療集團(tuán)）。線圈：8通道顱腦線圈。主要檢查參數(shù)：橫軸位自旋回波序列T2加權(quán)圖像（T2 weighted imaging，T2WI）、T1加權(quán)圖像（T1 weighted imaging，T1WI）、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)成像（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）及ESWAN掃描。其中T2WI：重復(fù)時(shí)間（repeating time，TR）/回波時(shí)間（echo time，TE）=2 820/111 ms；T1WI：TR/TE=1 777-1 823/26.8 ms，反轉(zhuǎn)恢復(fù)時(shí)間（inversion recovery time，TI）：860 ms；FLAIR T2WI：TR/TE=8 002/146～153 ms，TI：2 000 ～ 2 250 ms。ESWAN：快速擾相梯度回波，Oblic 3D Mode，TR/TE=68.2/6.06 ms、13.44、20.81、28.18、35.55、42.92、50.30、57.67 ms，層厚/層間距：2/0 mm，翻轉(zhuǎn)角20°，信號平均次數(shù)：1，掃描視野：240 mm，Bandwith 31.25，距陣 512×512。

1.4.2 T22**圖像后處理及TT22**值的測量使用aw 4.4工作站的Functool軟件對EWSAN圖像進(jìn)行圖像后處理后得到T2*圖、相位圖及幅值圖。在后處理的相位圖、幅值圖上剔除并發(fā)基底節(jié)區(qū)鈣化的患者，由2位高年資MRI醫(yī)師使用多邊形測量工具對所有數(shù)據(jù)的雙側(cè)額葉白質(zhì)區(qū)、紅核、黑質(zhì)網(wǎng)狀帶、黑質(zhì)致密帶、尾狀核頭、殼核、蒼白球及丘腦進(jìn)行測量后得出T2*值，為減少人為誤差取其均值，且對不同的意見共同協(xié)商處理。見附圖。

附圖 T2*圖像各感興趣區(qū)的測量示意圖

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和方差分析，方差分析有差異進(jìn)行兩兩比較；等級資料比較用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示，用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3種亞型IPD組患者性別構(gòu)成分布比較

在本組122例IPD患者中，震顫主型IPD患者占50%，混合型IPD組患者數(shù)占27%，PIGD主型IPD組患者占23%，組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。即以震顫主型IPD為主，混合型IPD次之，PIGD主型IPD最少；其中震顫主型IPD組患者女性多于男性，而混合型IPD、PIGD主型IPD組患者男性多于女性。見表1。

2.2 震顫主型IPD與PIGD主型IPD患者臨床異質(zhì)性比較

震顫主型IPD組患者與PIGD主型IPD組患者的震顫和強(qiáng)直、步態(tài)障礙比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），震顫主型IPD患者的首發(fā)癥狀多為震顫，而PIGD主型IPD患者的首發(fā)癥狀多為強(qiáng)直、步態(tài)障礙；震顫主型IPD組患者與PIGD主型IPD組患者的MMSE評分、改良Hoehn-Yahr病情分級比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即震顫主型IPD患者的MMSE評分比PIGD主型PD患者高，而震顫主型IPD患者改良Hoehn-Yahr病情分級比PIGD主型PD患者輕。兩組IPD患者在發(fā)病年齡、平均病程、起病側(cè)及混合癥狀比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表1 3種亞型IPD患者性別構(gòu)成比較

2.3 3種亞型IPD組患者分別與對照組各感興趣區(qū)的T2*值比較

對照組蒼白球的T2*值最低，其次為黑質(zhì)網(wǎng)狀帶、紅核，額葉白質(zhì)區(qū)的T2*值最高，說明對照組蒼白球腦鐵含量最高，其次為黑質(zhì)網(wǎng)狀帶、紅核，額葉白質(zhì)區(qū)的腦鐵含量最少。PIGD主型IPD組患者與對照組患者在紅核、黑質(zhì)致密帶的T2*值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），余組各感興趣區(qū)與對照組T2*值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明PIGD為主型IPD組較對照組在紅核、黑質(zhì)致密帶有較為異常腦鐵沉積。見表3～5。

2.4 3種亞型IPD組患者各感興趣區(qū)的T2*值比較分析

3種亞型IPD組患者紅核、黑質(zhì)網(wǎng)狀部、殼核、蒼白球及丘腦的T2*值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），3種亞型IPD組患者余感興趣區(qū)的T2*值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩兩比較顯示，PIGD主型IPD組患者與混合型IPD組患者在紅核、黑質(zhì)網(wǎng)狀部、殼核、蒼白球及丘腦的T2*值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003、0.002、0.004、0.020和0.025），即PIGD主型IPD患者較混合型IPD患者相比在紅核、黑質(zhì)網(wǎng)狀部、殼核及蒼白球異常腦鐵沉積較多，在丘腦沉積較少；PIGD主型IPD組患者與震顫主型IPD組患者在丘腦的T2*值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.023），即PIGD主型IPD患者比震顫主型IPD患者在丘腦鐵沉積多；震顫主型IPD組患者與混合型IPD組患者在黑質(zhì)網(wǎng)狀部、殼核的T2*值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001和0.000），即震顫主型IPD患者比混合型IPD患者在黑質(zhì)網(wǎng)狀部、殼核腦鐵沉積多。見表6。

表2 震顫主型IPD組與PIGD主型IPD組患者臨床異質(zhì)性比較

表3 震顫為主型IPD組與對照組患者各感興趣區(qū)的T2*值比較 （±s）

表3 震顫為主型IPD組與對照組患者各感興趣區(qū)的T2*值比較 （±s）

震顫主型IPD 組 27.297±4.375 25.533±3.856 38.796±6.561 30.482±4.659 25.944±3.795 49.008±4.740 35.836±6.273 50.539±5.197對照組 27.201±3.932 25.762±3.637 39.283±5.020 29.387±4.802 25.149±3.266 48.167±4.733 35.086±5.989 50.629±4.400 t值 -0.181 0.475 0.651 -1.808 -1.754 -1.387 -0.955 0.146

表4 PIGD為主型IPD組與對照組患者各感興趣區(qū)的T2*值比較 （±s）

表4 PIGD為主型IPD組與對照組患者各感興趣區(qū)的T2*值比較 （±s）

表5 混合型IPD組與對照組患者各感興趣區(qū)的T2*值比較 （±s）

表5 混合型IPD組與對照組患者各感興趣區(qū)的T2*值比較 （±s）

混合型IPD 組 28.626±4.571 27.868±5.056 39.717±5.709 33.095±5.082 27.513±4.935 37.009±5.374 49.258±6.357 49.756±3.738對照組 28.566±3.627 28.096±4.275 40.838±5.126 32.901±5.240 27.428±3.791 49.046±4.047 38.078±6.144 50.715±3.569 t值 -0.083 0.280 1.187 -0.216 -0.111 -0.229 1.064 1.507

表6 3種亞型IPD組患者各感興趣區(qū)的T2*值比較 （±s）

表6 3種亞型IPD組患者各感興趣區(qū)的T2*值比較 （±s）

PIGD主型IPD 組 26.101±5.291 25.439±4.432 37.602±6.446 30.566±4.511 25.962±4.913 46.759±8.099 35.640±5.805 50.685±5.082震顫主型IPD 組 27.297±4.375 25.533±3.856 38.796±6.561 30.482±4.659 25.944±3.795 49.008±4.740 35.836±6.273 50.539±5.197混合型IPD 組 28.626±4.571 27.868±5.056 39.717±5.709 33.095±5.082 27.513±4.935 37.009±5.374 49.258±6.357 49.756±3.738 F值 4.504 7.149 1.701 7.159 3.050 3.228 1.063 0.730

3 討論

3.1 ESWAN的T2*值在檢測腦鐵含量的可靠性及可行性分析

ESWAN是利用了局部磁場的不均勻來顯示腦鐵分布的區(qū)域[5-6]。其采用薄層三維容積成像，與常規(guī)磁共振檢查相比更能清晰的顯示腦內(nèi)深部核團(tuán)的細(xì)微解剖及形態(tài)結(jié)構(gòu)，為本課題提供了較好的圖像質(zhì)量進(jìn)行更為準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)測量。鐵的順磁效應(yīng)縮短T2弛豫時(shí)間，導(dǎo)致T2*的縮短、信號降低，從而腦鐵沉積與T2*值密切相關(guān)[7]。本課題通過直接測量腦內(nèi)結(jié)構(gòu)的T2*值來推測腦鐵沉積的分布變化，為反映不同運(yùn)動障礙亞型IPD腦鐵沉積的部位，以及腦內(nèi)鐵沉積與IPD發(fā)病和進(jìn)展之間的關(guān)系提供了可靠的活體檢測方法。

3.2 腦鐵的分布及含量

在腦組織新陳代謝所必需的微量元素中，鐵是必需的。鐵參與著體內(nèi)多項(xiàng)重要的生理功能（細(xì)胞的有氧代謝活動、氧氣運(yùn)輸?shù)龋?，以及髓鞘中膽固醇、脂質(zhì)的合成，并為許多重要酶發(fā)揮正常功能提供了必要的基礎(chǔ)[8]。就攝取鐵的能力而言，不同的腦細(xì)胞亦存在差異性；且不同位置腦區(qū)鐵的密度亦存在差異性，因此腦鐵存在不均衡性的分布，即不同位置腦區(qū)對鐵的需求量差異性形成了不一樣的功能區(qū)，尤其是黑質(zhì)網(wǎng)狀部與蒼白球的鐵含量最多，反應(yīng)了鐵在錐體外系具有重要意義[9]。SPATZ[10]于1922年采用Perls染色法首先進(jìn)行腦鐵含量的系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)人體腦鐵分布不一致，深部核團(tuán)最高，皮質(zhì)次之，白質(zhì)最低。HALLGREN等[11]對死者81位腦標(biāo)本的組織化學(xué)分析亦得出相似結(jié)論，錐體外系腦鐵含量最高，其次是灰質(zhì)，白質(zhì)腦鐵含量最低。本研究亦發(fā)現(xiàn)在健康志愿者中蒼白球腦鐵含量最高，其次為黑質(zhì)網(wǎng)狀帶、紅核，額葉白質(zhì)區(qū)的鐵含量最少，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[10-12]。

3.3 3種亞型IPD的臨床異質(zhì)性

許多臨床研究發(fā)現(xiàn)，IPD患者在發(fā)病后可能僅出現(xiàn)肢體強(qiáng)直的癥狀，而不出現(xiàn)震顫的臨床表現(xiàn)，他們從而推測IPD患者的肢體震顫與強(qiáng)直可能是兩種互不依賴的臨床表現(xiàn)[13]。隨著人們對于IPD臨床異質(zhì)性的關(guān)注，對于靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩及姿勢反射障礙四主征之間的相關(guān)性研究也在進(jìn)一步加大。SCHRAG等[14]學(xué)者指出：IPD患者的震顫嚴(yán)重性與肢體強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩、MMSE評分及改良Hochn-Yahr病情分級之間沒有任何聯(lián)系，而患者肢體強(qiáng)直的進(jìn)展程度與其運(yùn)動遲緩的進(jìn)展程度具有密切的正相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)震顫進(jìn)展的規(guī)律性。從而推斷出震顫是獨(dú)立于IPD其他癥狀的1種比較特殊的生理、病理過程。有的學(xué)者認(rèn)為以震顫為首發(fā)癥狀患者的步態(tài)障礙是1種良性病程，預(yù)后效果較好[15]。本組研究得出：震顫多為震顫為主型IPD的首發(fā)癥狀，而強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩及步態(tài)障礙多為PIGD主型IPD患者的首發(fā)癥狀；震顫主型與PIGD主型IPD患者在發(fā)病年齡、病程、性別構(gòu)成及起病側(cè)等方面相比無差異。PIGD主型IPD患者與廣泛的認(rèn)知障礙有關(guān)，而震顫主型IPD患者與認(rèn)知障礙無關(guān)。震顫主型IPD患者較PIGD主型IPD患者病情進(jìn)展慢、預(yù)后好，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[16-17]。

不同運(yùn)動障礙亞型IPD的診斷與腦鐵沉積的異常增加、病理性沉積的部位IPD的診斷主要依據(jù)臨床癥狀、體征及對多巴胺制劑的治療敏感確診，容易誤診。據(jù)SNYDER等[18]對近期兩組臨床-病理系列研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)神經(jīng)?？漆t(yī)師根據(jù)臨床癥狀、體征及對左旋多巴治療敏感確診的IPD患者，尸解的診斷正確率最終卻僅有85%。現(xiàn)在國內(nèi)外要對IPD的亞型做出準(zhǔn)確的診斷、治療更是難以達(dá)到，尚需尋找更敏感的特異性指標(biāo)。

目前大量尸檢、動物實(shí)驗(yàn)和病理生理研究均證實(shí)腦鐵在深部灰質(zhì)核團(tuán)的異常沉積、增加與IPD具有密切的相關(guān)性，尤以黑質(zhì)致密帶的腦鐵含量更為明顯。推斷與黑質(zhì)鐵增加誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生、介導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元凋亡有關(guān)[19]。其中PIGD主型IPD患者在中腦黑質(zhì)神經(jīng)元的丟失比震顫主型IPD患者更明顯，而震顫主型IPD患者在丘腦、下丘腦、腦橋及前運(yùn)動皮質(zhì)代謝更明顯，黑質(zhì)致密帶神經(jīng)元丟失的數(shù)量與癡呆發(fā)生率、程度相關(guān)性密切。另外迷走神經(jīng)背核、Meynert核、藍(lán)斑、下丘腦后外側(cè)及邊緣葉等黑質(zhì)外結(jié)構(gòu)損傷，多巴胺、腎上腺及膽堿能等系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)受累，導(dǎo)致IPD臨床的異質(zhì)性[20-21]。本研究顯示：PIGD主型IPD患者較對照組患者在紅核、黑質(zhì)致密帶腦鐵異常沉積明顯；PIGD主型IPD患者與混合型IPD患者相比在紅核、黑質(zhì)網(wǎng)狀部、殼核、蒼白球異常鐵沉積較多，在丘腦鐵沉積較少；PIGD主型IPD患者與震顫主型IPD患者相比在丘腦鐵沉積較多；震顫主型IPD患者較混合型IPD患者相比在黑質(zhì)網(wǎng)狀部、殼核鐵沉積較多。

目前采用ESWAN的T2*值檢測PD腦鐵含量的有關(guān)報(bào)道較少，而且未對不同運(yùn)動障礙亞型IPD進(jìn)一步研究。本組患者未對不同運(yùn)動障礙亞型IPD的左右兩側(cè)、病情輕重及病程長短進(jìn)一步細(xì)化分析，因此尚需擴(kuò)大樣本進(jìn)行進(jìn)一步細(xì)化研究。

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