糖尿病合并腦梗死患者血清HMGB1水平及其意義

王守章，饒容麗，陳榮

（浙江新安國際醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，浙江 嘉興 314031）

隨著生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率不斷升高，糖尿病可引起體內(nèi)多種代謝紊亂，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。糖尿病可并發(fā)腎臟、神經(jīng)、眼、血管等多種臟器的慢性損害，其中腦梗死是糖尿病慢性并發(fā)癥之一，是糖尿病患者的死亡原因之一[1]。糖尿病為非特異性炎癥性疾病，動脈粥樣硬化和斑塊形成是腦梗死的病理基礎(chǔ)，動脈粥樣硬化也是一種炎癥反應(yīng)，高遷移率族蛋白B1（high mobility group box protein B1，HMGB1）是一種遲發(fā)型炎癥因子，參與各種急性和慢性炎癥反應(yīng)過程，HMGB1還增加胰島素抵抗，引起糖耐量異常[2-4]。本文對糖尿病合并腦梗死患者的血清HMGB1及其他血清指標(biāo)水平進(jìn)行研究，探討血清HMGB1在糖尿病合并腦梗死發(fā)病中的作用，以及與其他血清指標(biāo)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2013年1月-2015年12月浙江新安國際醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病合并腦梗死患者60例作為糖尿病合并腦梗死組，2型糖尿病患者60例作為糖尿病組，健康體檢者60例作為對照組。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批，患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病合并腦梗死和糖尿病患者排除妊娠期糖尿病、1型糖尿病及特殊類型糖尿?。凰谢颊吲懦龕盒阅[瘤、近期有病毒感染和細(xì)菌感染者、結(jié)締組織病、心腦肝腎功能嚴(yán)重異常者、哺乳期及妊娠期女性、近1個(gè)月內(nèi)服用促排尿酸藥物及他汀類等藥物、拒絕參與研究者。

1.2 方法

收集患者的性別、年齡、病程、身高、體重、收縮壓、舒張壓等臨床資料。

1.3 血清指標(biāo)測定

血清HMGB1采用酶聯(lián)免疫吸附測定法測定，血清高敏C反應(yīng)蛋白（highly sensitive C-reactive protein，hs-CRP）采用速率散射比濁法測定，空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）、三酰甘油（Triglycerides，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）等血糖、血脂指標(biāo)采用全自動生化分析儀測定。計(jì)算穩(wěn)態(tài)胰島素評價(jià)指數(shù)（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR），HOMA-IR=FBG×空腹胰島素/22.5。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)或方差分析，兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)分析用Pearson法；影響因素的分析用多元線性逐步回歸模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

3組患者性別、年齡、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），糖尿病合并腦梗死組和糖尿病組病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表 1。

2.2 3組患者血清HMGB1及其他血清指標(biāo)比較

3組患者血清HMGB1、hs-CRP、FBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TG、TC、HDL-C、LDL-C水平比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步兩兩比較經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)，糖尿病合并腦梗死組和糖尿病組患者血清HMGB1、hs-CRP、FBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C水平高于對照組（P＜0.05），血清 HDL-C水平低于對照組（P＜0.05）；糖尿病合并腦梗死組患者血清HMGB1、hs-CRP、FBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C水平高于糖尿病組（P＜0.05），血清HDL-C水平低于糖尿病組（P＜0.05）。見表 2。

表1 3組患者一般資料比較 （n =60）

表2 3組患者血清HMGB1及其他血清指標(biāo)比較 （n =60，±s）

表2 3組患者血清HMGB1及其他血清指標(biāo)比較 （n =60，±s）

糖尿病合并腦梗死組 6.68±0.31 6.12±0.38 9.31±2.14 8.74±1.25 20.32±3.27糖尿病組 3.54±0.17 4.24±0.33 7.83±1.84 7.67±1.12 14.37±2.76對照組 2.12±0.09 1.97±0.26 5.43±1.26 5.15±0.69 8.78±2.14 F值 24.354 31.254 17.684 16.326 27.316糖尿病合并腦梗死組 5.93±0.47 3.02±0.23 6.65±0.53 0.71±0.12 4.12±0.38糖尿病組 4.56±0.27 2.21±0.78 5.23±0.24 1.07±0.17 2.91±0.42對照組 2.67±0.58 1.46±0.58 4.21±0.45 2.32±0.31 2.17±0.35 F值 24.361 19.046 11.423 35.462 23.517

2.3 糖尿病合并腦梗死患者血清HMGB1與其他血清指標(biāo)的相關(guān)性分析

糖尿病合并腦梗死患者血清HMGB1與血清hs-CRP、FBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C水平呈正相關(guān)（P＜0.05），與血清HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。見表 3。

2.4 糖尿病合并腦梗死患者危險(xiǎn)因素的多因素分析

以糖尿病合并腦梗死為因變量，血清hs-CRP、FBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TG、TC、HDL-C、LDL-C為自變量，采用Logistic逐步回歸分析，結(jié)果顯 示，F(xiàn)INS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C是 血 清HMGB1的影響因素（P＜0.05）。見表4。

表3 糖尿病合并腦梗死患者血清HMGB1與其他血清指標(biāo)的相關(guān)性分析

表4 糖尿病合并腦梗死患者危險(xiǎn)因素的多因素分析

3 討論

腦梗死指各種原因引起的腦組織缺血、 缺氧，從而出現(xiàn)腦組織壞死或軟化的慢性腦血管疾病。糖尿病是腦梗死的重要病因之一，糖尿病是以高血糖為主要臨床特征的慢性內(nèi)分泌代謝性疾病，胰島素抵抗及胰島素相對不足是糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制，糖尿病患者存在血脂代謝異常，脂質(zhì)在血管內(nèi)皮上沉積，引起炎癥和免疫反應(yīng)，使血管內(nèi)形成粥樣斑塊，從而引起腦梗死的發(fā)生[5]。糖尿病的胰島素抵抗導(dǎo)致的高胰島素血癥，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，使脂質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)沉積，造成血液高凝狀態(tài)，促進(jìn)血管內(nèi)粥樣斑塊的形成，引起腦梗死的發(fā)生[6]。由此可見，腦梗死和糖尿病的關(guān)系密切，腦梗死是糖尿病的常見并發(fā)癥之一。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并腦梗死組和糖尿病組患者血清FBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C水平高于對照組，血清HDL-C水平低于對照組，糖尿病合并腦梗死組患者血清FBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C水平高于糖尿病組，血清HDL-C水平低于糖尿病組。由此可見，糖尿病患者存在胰島素抵抗和糖脂代謝異常，糖尿病合并腦梗死患者胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂情況更加嚴(yán)重。

2型糖尿病為一種由多種炎癥因子共同參與的非特異性炎癥反應(yīng)性疾病[7]。動脈粥樣硬化斑塊形成也是由多種炎癥因子共同參與的復(fù)雜的炎癥反應(yīng)過程[8]。CRP作為重要的炎癥因子，在機(jī)體多種炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。2型糖尿病和動脈粥樣硬化及斑塊形成均為炎癥反應(yīng)性疾病，CRP在其發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮重要作用[9-10]。HMGB1為HMG家族成員，在哺乳動脈組織細(xì)胞內(nèi)廣泛分布，為一種炎癥因子，糖尿病患者受損的胰島β細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，刺激HMGB1的分泌和釋放，糖尿病高血糖狀態(tài)也促進(jìn)HMGB1的生成，HMGB1介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，加重胰島β細(xì)胞的損害，因此，HMGB1在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[11-14]。近幾年來，HMGB1在腦梗死中的作用也受到大家重視。祁玲等[15]對急性腦梗死患者外周血HMGB1表達(dá)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者外周血單個(gè)核細(xì)胞HMGB1表達(dá)增加，HMGB1可能通過下游配體增加炎癥因子的分泌，介導(dǎo)腦梗死免疫炎癥損傷。WANG等[16]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腦缺血性卒中小鼠血清HMGB1水平及炎癥因子水平升高，通過向小鼠腹膜內(nèi)注射HMGB1抗體阻斷HMGB1的功能，可以逆轉(zhuǎn)炎癥反應(yīng)和腦損傷程度。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并腦梗死組和糖尿病組患者血清HMGB1、hs-CRP水平高于對照組，糖尿病合并腦梗死組患者血清HMGB1、hs-CRP水平高于糖尿病組。由此可見，2型型糖尿病患者血清HMGB1、hs-CRP水平升高，2型糖尿病患者存在炎癥反應(yīng)，2型糖尿病合并腦梗死患者血清HMGB1、hs-CRP更高，2型糖尿病合并腦梗死炎癥反應(yīng)更嚴(yán)重。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并腦梗死患者血清HMGB1與血清hs-CRP、FBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C水平呈正相關(guān)，與血清HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)。多因素分析結(jié)果顯示，F(xiàn)INS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C是血清HMGB1的影響因素。因此可以推測，HMGB1參與腦梗死的發(fā)生、發(fā)展可能與其影響糖尿病患者的血糖血脂代謝有關(guān)，HMGB1可能通過NF-κB信號通路造成腦缺血損傷，通過激活TLR4和TLR2受體通路參與動脈粥樣硬化，通過刺激CRP等炎癥因子的釋放，參與動脈粥樣硬化，從而參與腦梗死的發(fā)生、發(fā)展，阻斷HMGB1有利于逆轉(zhuǎn)炎癥反應(yīng)和保護(hù)腦梗死后腦損傷程度[17-18]。

[1]KUMAR D, AGARWAL S, KAROLI R, et al. Relationship between carotid intima thickness and silent cerebral infarction in patients with type 2diabetic nephropathy[J]. J Assoc Physicians India, 2014, 62(4): 316-322.

[2]WANG C, JIANG J, ZHANG X, et al. Inhibiting HMGB1 reduces cerebral ischemia reperfusion injury in diabetic mice[J].In fl ammation, 2016, 39(6): 1862-1870.

[3]臧貴明, 曹毅, 王杰, 等. 糖尿病合并冠心病患者血清HMGB1、ET-1、MIF含量變化及其與炎癥因子的相關(guān)性[J]. 心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志, 2016, 25(2): 129-132.

[4]MONTANINI L, CIRILLO F, SMERIERI A, et al. HMGB1 is increased by CFTR loss of function, is lowered by insulin, and increases in vivo at onset of CFRD[J]. J Clin Endocrinol Metab,2016, 101(3): 1274-1281.

[5]JIANG D, WANG Y, ZANG Y, et al. Neuroprotective effects of rhGLP-1 in diabetic rats with cerebral ischemia/reperfusion injury[J]. Drug Dev Res, 2016, 77(3): 124-133.

[6]WANG J, WEN C Y, CUI C C, et al. Effect of activation of the Ca (2+) -permeable acid-sensing ion channel 1a on focal cerebral ischemia in diabetic rats[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8(10):13255-13260.

[7]ZHENG J, WU Y, LI Z, et al. Low serum total bilirubin concentration was associated with increased high sensitive C reactive protein level in patients with impaired glucose tolerance and type 2 diabetes mellitus subjects[J]. Clin Lab, 2016, 62(5): 901-907.

[8]STANCEL N, CHEN C C, KE L Y, et al. Interplay between CRP, atherogenic LDL, and LOX-1 and its potential role in the pathogenesis of atherosclerosis[J]. Clin Chem, 2016, 62(2): 320-327.

[9]LACHINE N A, ELNEKIEDY A A, MEGALLAA M H, et al.Serum chemerin and high-sensitivity C reactive protein as markers of subclinical atherosclerosis in egyptian patients with type 2 diabetes[J]. Ther Adv Endocrinol Metab, 2016, 7(2): 47-56.

[10]LIN G M, LIU K, COLANGELO L A, et al. Study of atherosclerosis[J]. Am J Epidemiol,2016,183(1):46-52.

[11]侯園花, 任建功, 羅暉, 等. 糖尿病周圍神經(jīng)病變患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與高遷移率族蛋白B1水平相關(guān)性的研究[J]. 中國糖尿病雜志, 2014, 22(12): 1064-1067.

[12]CHEN Y, QIAO F, ZHAO Y, et al. HMGB1 is activated in type 2 diabetes mellitus patients and in mesangial cells in response to high glucose[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8(6): 6683-6691.

[13]ZHAO D, WANG Y, TANG K, et al. Increased serum HMGB1 related with HbA1c in coronary artery disease with type 2 diabetes mellitus[J]. Int J Cardiol, 2013, 168(2): 1559-1560.

[14]孫愷, 張秀萍, 宋林杰, 等. 拮抗高遷移率族蛋白B1對糖尿病合并腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用研究[J]. 中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志, 2016, 15(9): 901-907.

[15]祁玲, 劉強(qiáng). HMGB1在急性腦梗死患者外周血中的表達(dá)及其免疫學(xué)作用[J]. 中國免疫學(xué)雜志, 2013, 29(11): 1186-1189.

[16]WANG C, JIANG J, ZHANG X, et al. Inhibiting HMGB1 reduces cerebral ischemia reperfusion injury in diabetic mice[J].In fl ammation, 2016, 39(6): 1862-1870.

[17]XIAO H, LIU H, HOU C, et al. Effects of ethyl pyruvate in preventing the development of diet-induced atherosclerosis by blocking the HMGB1 expression in ApoE-deficient mice[J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2016, 67(4): 299-304.

[18]SU Z, LU H, JIANG H, et al. IFN-γ-producing Th17 cells bias by HMGB1-T-bet/RUNX3 axis might contribute to progression of coronary artery atherosclerosis[J]. Atherosclerosis, 2015, 243(2):421-428.