持續(xù)泵注鹽酸右美托咪定對腹腔鏡下結(jié)、直腸癌根治術(shù)患者圍手術(shù)期動態(tài)肺順應(yīng)性和外周血中Toll樣受體2和4表達的影響*

楊悅，馬鈴，代玉婷，楊曦侖，陳方園

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院 麻醉科，遼寧 沈陽 110001）

結(jié)、直腸癌患者圍手術(shù)期免疫功能的變化可影響預(yù)后，研究調(diào)控圍手術(shù)期患者免疫功能的方法有重要的臨床價值。術(shù)前焦慮、手術(shù)創(chuàng)傷、輸入異體血、低溫、疼痛以及麻醉藥物等因素均能引起明顯的免疫抑制。腹腔鏡手術(shù)具有微創(chuàng)、術(shù)后恢復快和出血少等優(yōu)勢，可減少圍手術(shù)期創(chuàng)傷和并發(fā)癥[1]。但任何一種手術(shù)，對于機體均是一種創(chuàng)傷應(yīng)激，術(shù)中各項操作所造成的創(chuàng)傷除了會引起血流動力學波動外，還會引起不同程度的機體和腹腔的炎癥反應(yīng)以及免疫抑制，從而影響患者的預(yù)后[2]。圍手術(shù)期許多麻醉藥物均具有較大的免疫調(diào)節(jié)作用，鹽酸右美托咪定作為一類新型的α2腎上腺素能受體選擇性激動劑,具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抑制應(yīng)激反應(yīng)等作用，國內(nèi)研究顯示[3]，術(shù)中應(yīng)用右美托咪定能夠有效地降低手術(shù)創(chuàng)傷對其免疫功能的抑制，促進患者免疫功能的恢復。還有研究顯示[4-5]鹽酸右美托咪定可有效抑制單肺通氣患者圍手術(shù)期的炎癥反應(yīng)，減輕其肺缺血-再灌注損傷。而Toll樣受體（toll-like receptors，TLR）2和4是作為TLRs家族中重要的成員，通過啟動細胞內(nèi)信號通路，激活核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB），來誘發(fā)炎癥反應(yīng)[6]。本研究擬探討持續(xù)泵注0.4μg/（kg·h）鹽酸右美托咪定對腹腔鏡下行結(jié)、直腸癌根治術(shù)患者圍手術(shù)期動態(tài)肺順應(yīng)性（dynamic compliance，Cdyn）和外周血中TLR-2和TLR-4表達的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年7月-2016年6月在中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院擇期行腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)患者20例，用隨機數(shù)字表法，將其分為兩組：對照組（C組10例）和鹽酸右美托咪定組（D組10例）。C組腹腔鏡下右半結(jié)腸癌根治術(shù)3例，腹腔鏡下乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)3例，腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)（Dixon）4例；D組腹腔鏡下右半結(jié)腸癌根治術(shù)4例，腹腔鏡下乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)1例，腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)（Dixon）5例。手術(shù)時間2～5 h，年齡33～68歲，ASAⅠ、Ⅱ級，體重指數(shù)（BMI）＜30 kg/m2。排除標準：①肝腎功能異常者；②伴有高血壓、糖尿病者；③伴有嚴重心臟病者；④應(yīng)用腎上腺素受體激動劑者；⑤使用腎上腺皮質(zhì)激素者。本研究經(jīng)中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院倫理委員會審批，免知情同意。

1.2 麻醉方法

患者術(shù)前禁食8 h、禁飲4 h，不給任何術(shù)前藥物，患者入室后開放靜脈通路，輸注乳酸鈉林格氏液10～15 ml/（kg·h）。在患者前額正中、眉弓上方及眼角外側(cè)粘貼專用BIS傳感電極,常規(guī)監(jiān)測平均動脈壓（MAP）、心率（HR）、血氧飽合度（SpO2）、呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）和七氟醚呼氣末濃度（ETsevo）。兩組患者均采用常規(guī)靜吸復合麻醉。麻醉誘導：枸櫞酸舒芬太尼注射液0.3～0.5 mg/（kg·h）；依托咪酯0.2 mg/kg；順式阿曲庫銨0.2 mg/kg；麻醉維持：連接Primus麻醉機（Draeger公司，德國） 控制呼吸，每組呼吸參數(shù)設(shè)置為VT 6～8 ml/kg，維持PetCO2在30～45 mmHg，R12次/分。七氟醚（sev，1.5%）+瑞捷（注射用鹽酸瑞芬太尼remif，用生理鹽水溶成 20 ml∶ 1 mg）0.5 ～ 1.0 mg/（kg·min），術(shù)中控制BIS值在40～60之間，呼氣末吸入麻醉藥濃度穩(wěn)定在1.0～1.3MAC。根據(jù)手術(shù)需要間斷追加順式阿曲庫銨和舒芬太尼，D組于手術(shù)開始時泵注鹽酸右美托咪定0.4μg/（kg·h）；C組于同一時段泵注等量的生理鹽水，于手術(shù)結(jié)束前30 m in停止泵注鹽酸右美托咪定或生理鹽水，并靜脈給予鹽酸雷莫司瓊0.3 mg和 酮咯酸氨丁三醇30 mg。若術(shù)中血壓高于基礎(chǔ)值30%或高于180/110 mmHg，即給予鹽酸尼卡地平注射液0.5～1.0 mg靜注，BP降低超過基礎(chǔ)值的20%或SBP＜80 mmHg給予麻黃堿5～10 mg靜注，HR＜50次/分給予阿托品0.3～0.5 mg靜注。術(shù)中補液按照421法則進行補液，給予晶體為乳酸鈉林格氏液，膠體為羥乙基淀粉（萬汶），尿量維持1～2 ml/（kg·h）。手術(shù)結(jié)束時兩組均停止吸入七氟醚，并將氧濃度調(diào)至100%，流量為8 L/min。術(shù)畢患者清醒后拔出氣管導管，送麻醉恢復室（PACU）。

1.3 觀察指標

①患者年齡、性別、身高、體重、ASA分級等一般情況；計算BMI，BMI=體重（kg）/身高2（m2）。②記錄時間點：T0，入室后麻醉誘導前；T1，插管后5 min；T2，手術(shù)開始后30 min；T3，手術(shù)開始后60 min；T4，手術(shù)開始 后90 min；T5，手術(shù)結(jié)束前30 min；T6，拔管時 ；T7，拔管后 3 min；T8，術(shù)后1 d。③ 記錄手術(shù)時間、麻醉時間、二氧化碳CO2氣腹時間，記錄睜眼、拔管距離手術(shù)結(jié)束的時間及不良事件的發(fā)生情況（如拔管后需再次插管）。④記錄T0、T2、T4、T6、T7時點的MAP、HR。⑤記錄 T1～ T6時點的氣道壓（Paw）,肺順應(yīng)性（Cdyn）。⑥記錄舒芬太尼、瑞芬太尼、順式阿曲庫銨以及鹽酸右美托咪啶的用量。⑦T0、T4、T7、T8時點抽取靜脈血，應(yīng)用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測患者外周血中TLR-2、TLR-4及TNF-α濃度。見附圖。

附圖 圍術(shù)期觀察指標及測量指標時點示意圖

1.4 檢測方法

1.4.1 標本收集20 例患者在 T0、T4、T7、T8時點采集外周靜脈血3 ml，經(jīng)3 000 r/min，離心20 min后留取上清液，收集上清液于EP管內(nèi)，-20℃冰箱保存，待集中測定，且避免反復凍融。

1.4.2 炎癥因子的檢測TNF-α檢測采用雙抗體夾心ELISA法，試劑盒由eBioscience公司提供，TLR-2、TLR-4采用RayBiotech公司生產(chǎn)的試劑盒進行ELISA法檢測。用MULTISKANMK3型自動酶標儀比色分析獲取樣本的吸光率OD值,根據(jù)標準曲線,將測試樣本的OD值轉(zhuǎn)化為濃度值（TLR-2、TLR-4：ng/ml;TNF-α：pg/ml） 操作過程嚴格按照試劑說明書進行。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組不同時間點的比較采用重復測量設(shè)計的方差分析，兩兩比較采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

兩組患者性別構(gòu)成比、年齡、BMI、術(shù)中入液量、出血量、尿量、手術(shù)時間、麻醉時間、睜眼時間及拔管時間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（見表1）；與C組比較，D組瑞芬太尼用量減少（P＜0.05）（見表2）。

2.2 血流動力學比較

C組與D組之 間MAP的比較差異無統(tǒng)計學意義（F=1.659，P=0.214）；每組內(nèi)不同時間點的比較差異無統(tǒng)計學意義（F=1.235，P=0.299）；組間與時間變化趨勢的比較差異無統(tǒng)計學意義（F=2.020，P=0.172）。C組與D組之間HR的比較差異有統(tǒng)計學意義（F=5.958，P=0.025）；每組內(nèi)不同時間點的比較差異有統(tǒng)計學意義（F=3.830，P=0.017）；組間與時間變化趨勢的比較差異無統(tǒng)計學意義（F=1.212，P=0.285）。見表 3。

2.3 動態(tài)肺順應(yīng)性和氣道壓比較

C組與D組動態(tài)肺順應(yīng)性（Cdyn）之間的比較差異有統(tǒng)計學意義（F=6.913，P=0.017）；每組內(nèi)不同時間點的比較差異無統(tǒng)計學意義（F=1.489，P=0.230）；組間與時間變化趨勢的比較差異無統(tǒng)計學意義（F=0.908，P=0.353）。C組與D組之間氣道壓（Paw）的比較差異無統(tǒng)計學意義（F=0.047，P=0.832）；每組內(nèi)不同時間點的比較差異無統(tǒng)計學意義（F=0.329，P=0.768）；組間與時間變化趨勢的比較差異無統(tǒng)計學意義（F=0.657，P=0.428）。見表4。

表1 兩組患者一般情況和術(shù)中情況各指標的比較 （n =10）

表2 兩組患者舒芬太尼、瑞芬太尼、順式阿曲庫銨用藥的比較 （±s）

表2 兩組患者舒芬太尼、瑞芬太尼、順式阿曲庫銨用藥的比較 （±s）

注：?與C組比較，P ＜0.05

組別 舒芬太尼用量/mg 瑞芬太尼用量/mg 右美托咪啶用量/μg 順式阿曲庫銨用量/mg C 組 27±5.87 0.72±0.255 - 23.2±5.3 D組 23.5±3.6 0.433±0.16? 68.2±21.6 20.7±5.9 F值 1.64 2.012 - 0.734 P值 0.119 0.007 - 0.33

表3 兩組患者術(shù)中MAP及HR的比較 （n =10，±s）

表3 兩組患者術(shù)中MAP及HR的比較 （n =10，±s）

注：與本組T0比較，1）P ＜0.05；與C組同時點比較，2）P ＜0.05

MAP T0 T2 T3 T4 T6 T7 C組 108±9.9 97.9±9.2 95.2±10.91） 96.4±10.21） 107.9±12 112.4±16.1 D 組 106.2±6.0 96.1±5.81） 93±11.61） 92.7±8.51） 104.8±9.1 100.6±6.12）組別HR T0 T2 T3 T4 T6 T7 C 組 72.3±12.5 65±8.8 65.9±9.3 67.6±10.7 72.2±13 90.7±111）D 組 76.3±9.5 62.3±7.71） 58.4±6.21）2） 58.6±6.71）2） 70.9±14.3 70±132）組別

表4 兩組患者術(shù)中Cdyn及Paw的比較 （n =10，±s）

表4 兩組患者術(shù)中Cdyn及Paw的比較 （n =10，±s）

注：1）與本組T0比較，P ＜0.05；2）與C組同時點比較，P ＜0.05

組別Cdyn/（ml·cmH2O）T1 T2 T3 T4 T5 T6 C 組 47.0±10.0 26.3±7.1a 24.9±5.5a 26.4±9.3a 30.9±5.5a 33.3±11.7a D 組 46.3±9.1 27.7±4.1a 30.3±5.9ab 35.6±9.3ab 38.8±13.2 43.4±11.2 Paw/cmH2O T1 T2 T3 T4 T5 T6 C 組 11±2 20±3a 21±4a 21±4a 19±4a 17±3 D 組 12±3 19±5a 21±3a 21±3a 19±4a 15±3組別

2.4 TLR比較

C組與D組之間的比較差異有統(tǒng)計學意義（F=21.232，P=0.002）；每組內(nèi)不同時間點的比較差異無統(tǒng)計學意義（F=3.592，P=0.084）；組間與時間變化趨勢的比較差異無統(tǒng)計學意義（F=1.489，P=0.082）。見表 5。

2.5 TNF-ɑ比較

C組與D組之間TNF-ɑ的比較差異有統(tǒng)計學意義（F=26.272，P=0.001 ）；每組內(nèi)不同時間點的比較差異無統(tǒng)計學意義（F=0.937，P=0.438）；組間與時間變化趨勢的比較差異無統(tǒng)計學意義（F=1.295，P=0.288）。見表 6。

表5 不同時點血清中TLR-2和TLR-4濃度的比較 （n =10，ng/ml，±s）

表5 不同時點血清中TLR-2和TLR-4濃度的比較 （n =10，ng/ml，±s）

注：1）與本組T0比較，P ＜0.05；2）與C組同時點比較，P ＜0.05

TLR-2組別TLR-4 T0 T4 T7 T8 T0 T4 T7 T8 C 組 0.239±0.498 1.119±0.0851） 1.661±0.1261） 2.180±0.2131） 1.088±0.113 2.105±0.1581） 2.542±0.2001） 3.116±0.3301）D 組 0.232±0.448 0.869±0.1011）2）1.186±0.1301）2）1.637±0.4121）2） 1.062±0.092 1.777±0.2741）2）2.028±0.3591）2）2.525±0.4281）2）

表6 兩組患者圍手術(shù)期血清TNF-α濃度的比較 （n =10，pg/ml，±s）

表6 兩組患者圍手術(shù)期血清TNF-α濃度的比較 （n =10，pg/ml，±s）

注：與本組T0比較，1）P ＜0.05；與C組同時點比較，2）P ＜0.05

組別TNF-α T0 T4 T7 T8 C 組 16.562±2.522 21.331±1.390a 25.192±3.141a 28.286.±1.399a D 組 15.869±2.343 17.823±1.896ab 20.715±2.312ab 22.854±1.446ab

3 討論

右美托咪定是一種新型α2腎上腺素能受體激動劑，能夠緩解手術(shù)創(chuàng)傷所造成的氧化應(yīng)激，同時穩(wěn)定術(shù)中生命體征、減少靜脈麻醉藥物和吸入麻醉藥物的用量[7-8]。本研究中D組鹽酸瑞芬太尼的用量低于C組。而兩組睜眼時間、拔管時間差異無統(tǒng)計學意義。

腹腔鏡手術(shù)中，CO2氣腹的建立會激活交感神經(jīng)，通過神經(jīng)體液因素的改變造成生命體征以及血流動力學的改變。在本研究中，觀察兩組患者的血流動力學指標可知：C組拔管后3 min（T7）HR升高。而D組拔管后3 min（T7）MAP、HR均低于C組，提示腹腔鏡手術(shù)中持續(xù)泵注0.4μg/（kg·h）右美托咪定能夠減小圍拔管期血流動力學的波動。國內(nèi)外學者也有類似的文獻報道[8-9]。

人工氣腹的建立除了會引起血流動力學波動外，還會使肺的通氣/血流比例失調(diào)。其機制可能是由于腹內(nèi)高壓引起的膈肌上移、使功能殘氣量減少、氣道壓力上升。動態(tài)肺順應(yīng)性（Cdyn）可較敏感地反映肺實質(zhì)的病理改變。Cdyn愈小肺功能愈差。本研究結(jié)果表明，在CO2氣腹后，氣道壓增加，Cdyn降低。而D組給予右美托咪定60和90 min后Cdyn顯著升高，提示鹽酸右美托咪定 可改善腹腔鏡手術(shù)患者的肺順應(yīng)性。

鄭勇萍[10]等發(fā)現(xiàn)全身麻醉維持期間泵注0.4μg/（kg·h）的右美托咪定可明顯降低單肺通氣引起的炎癥因子IL-6濃度升高。也有研究顯示［11］小劑量右美托咪定未能抑制單肺通氣引發(fā)的炎癥反應(yīng)。根據(jù)右美托咪定的藥代動力學顯示，持續(xù)靜脈泵注右美托咪定1 h后可達峰濃度，停止泵注后終末半衰期為2 h[12]。而注射右美托咪定的早期, 機體會出現(xiàn)短暫的兩相心血管反應(yīng)（即短暫的血壓升高和反射性的心率減慢），最初的反應(yīng)持續(xù)5～10 min，隨后由于中樞交感神經(jīng)的抑制，突觸前α2受體被激動, 去甲腎上腺素的釋放減少, 從而引起血壓下降和心率減慢［13］。有研究顯示[14]，右美托咪定對循環(huán)系統(tǒng)的影響多發(fā)生于泵入負荷劑量之后,而緩慢給予或不給予負荷劑量能夠避免起初的高血壓和反射性的心動過緩［15］。所以本研究采用手術(shù)開始時，持續(xù)泵注0.4μg/（kg·h）的右美托咪定而不給于負荷劑量。

TLRs是天然免疫受體，與內(nèi)源性和（或）外源性配體結(jié)合后，通過一系列信號轉(zhuǎn)導途徑激活NF-kB，誘導炎癥因子的分泌[16]，從而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，最終導致TNF-α、IL-6等炎癥因子合成與釋放[17]。動物實驗表明[18-19]，TLR-4是啟動炎癥反應(yīng)的“門戶”,肺炎球菌感染后TLR-2和TLR-4的mRNA表達水平增高[20]。有動物離體研究認為，右美托咪定的鎮(zhèn)痛作用能減輕圍手術(shù)期的應(yīng)激反應(yīng)，其機制可能是作用于TLR-4/NF-kB,通過抑制NF-kB的活性，下調(diào)TLR-4 mRNA的表達，從而抑制炎癥介質(zhì)釋放減輕炎癥反應(yīng)[21-22]。本臨床研究中，持續(xù)泵注0.4μg/（kg·h）的鹽酸右美托咪定能降低腹腔鏡下結(jié)、直腸癌根治術(shù)患者外周血中TLR-2和TLR-4的表達，從而抑制了中性粒細胞NF-kB的激活，最終使血清中TNF-α濃度降低，有助于減輕炎癥反應(yīng)。

在腹腔鏡全身麻醉手術(shù)中輔助應(yīng)用右美托咪定可抑制交感神經(jīng)的活性和腎上腺素、去甲腎上腺素等兒茶酚胺的釋放，可減輕CO2氣腹造成的應(yīng)激反應(yīng)[23]、減少機體促炎因子TNF-α以及IL-6 等的合成與釋放，促進抑炎因子IL-10等的生成［24-25］，通過抑制機體炎癥氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕肺缺血再灌注損傷，改善肺功能,從而發(fā)揮肺保護作用。本研究中，術(shù)中持續(xù)泵注0.4μg/（kg·h）的鹽酸右美托咪定，外周血中TNF-α濃度降低、TLR-2和TLR-4的表達下調(diào)，手術(shù)60和90 min后Cdyn升高，因此，鹽酸右美托咪定改善腹腔鏡手術(shù)患者肺順應(yīng)性的機制可能為通過發(fā)揮鹽酸右美托咪定的抗炎作用，改善動態(tài)肺順應(yīng)性，保護肺功能。

綜上所述，腹腔鏡結(jié)、直腸癌根治術(shù)中持續(xù)泵注0.4μg/（kg·h）鹽酸右美托咪定有助于穩(wěn)定圍拔管期血流動力學，改善術(shù)中動態(tài)肺順應(yīng)性，緩解炎癥性應(yīng)激反應(yīng)，且不影響蘇醒和拔管時間。

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